Desenvolvimento Sexual e Identidade de Gênero: Papel dos Hormônios

Transcrição

1 Desenvolvimento Sexual e Identidade de Gênero: Papel dos Hormônios Profa.Dra. Elaine M. Frade Costa -Profa. Livre-docente da Disciplina de Endocrinologia da FMUSP -Supervisora-Serviço de Endocrinologia HCFMUSP -Chefe Unidade de Endocrinologia do Desenvolvimento- Ambulatório de Transexuais/Ambulatório de Distúrbios do Desenvolvimento Sexual - HCFMUSP

2 Determinação Sexual : eventos iniciais que determinam a formação gonadal testículos ( 6 a sem.de gestação) ou ovários ( 8 a sem. de gestação) Diferenciação Sexual : eventos subseqüentes que determinam o fenótipo masculino ou feminino (completa-se 12 a sem. de gestação)

3 Camada medular Gônada indiferenciada Camada cortical Testosterona Estímulação Testículo MIF - Inibição Ductos de Müller vário Vesícula seminal Ductos de Wolff Epidídimo Ductos de Müller Trompa de Falópio Canal deferente Terço superior da vagina Útero

4 Lâminas uretrais Tubérculo genital Testo/DHT Glande Eminências lábio-escrotais Clitóris Uretra peniana Pequenos lábios Escroto Grandes lábios

5

6 DDS associados à alterações dos cromossomos sexuais DDS 46,XY Disforia de Gênero 46,XY DDS 46,XX Disforia de Gênero 46,XX

7 DDS 46,XX - deficiência da 21H, 11αH, 3 β-hsd3, PR, P450 aro -46, XX votesticular DDS 46,XY -46,XY disgenético

8 H CYP11A1 (StAR) H Colesterol Pregnenolona HSD3B2 Progesterona CYP21A2 PR C C CH 2 H C CYP17 PR CYP17 PR H 17 -H-pregnenolona HSD3B2 C H 17 -H-progesterona CYP21A2 PR C H CH 2 H C H CYP17 PR + b5 CYP17 PR + b5 H Deidroepiandrosterona HSD3B2 Androstenediona CYP19 PR HSD17B3 HSD17B1 H Testosterona DHT SRD5A2 SRD5A1 H CYP19 PR H Desoxicorticosterona CYP11B2 CH 2 H C CYP11B1 11-Desoxicortisol CYP11B1 H Estrona HSD17B2 e 4 H Estradiol H H CH 2 H C H Corticosterona CYP11B2 CH 2 H C CH H Cortisol HSD11B2 HSD11B1 CH 2 H C H Aldosterona Cortisona Estrutura básica dos esteróides

9 DDS 46,XX n=24 HAC 21H HAC 11H n=314 HAC 3βHSD3 HAC PR 46,XX VTesticular Unidade de Endocrinologia do Desenvolvimento

10 DDS 46,XY - por defeito na produção, síntese, metabolização ou ação da testosterona - DDS 46,XX -46,XX ovotesticular -46,XX testicular

11 H CYP11A1 (StAR) H Colesterol Pregnenolona HSD3B2 Progesterona CYP21A2 PR C C CH 2 H C CYP17 PR CYP17 PR H 17 -H-pregnenolona HSD3B2 C H 17 -H-progesterona CYP21A2 PR C H CH 2 H C H CYP17 PR + b5 CYP17 PR + b5 H Deidroepiandrosterona HSD3B2 Androstenediona CYP19 PR HSD17B3 HSD17B1 H Testosterona DHT SRD5A2 SRD5A1 H CYP19 PR H Desoxicorticosterona CYP11B2 CH 2 H C CYP11B1 11-Desoxicortisol CYP11B1 H Estrona HSD17B2 e 4 H Estradiol H H CH 2 H C H Corticosterona CYP11B2 CH 2 H C CH H Cortisol HSD11B2 HSD11B1 CH 2 H C H Aldosterona Cortisona Estrutura básica dos esteróides

12 DDS 46,XY 3βHSD3 Hip. Cel. Leydig Disg Gonadal por alt crom 17βHSD3 P450c17 CAIS PAIS 5αRD2 Disg Gonadal Indeterminado n= Unidade de Endocrinologia do Desenvolvimento HCFMUSP

13 Fatores que influenciam Exposição pré-natal e pós-natal a andrógenos Genéticos Estrutura cerebral Socialização e dinâmica familiar. Hines, Melissa. Annu.Rev.Neurosci, 2011

14 Phoenix 1959: Testoterona em fêmeas prenhas Fêmeas com comportamento sexual masculino e o comportamento sexual feminino reduzido na fase adulta. utros estudos com diferentes animais confirmaram os resultados de Phoenix.

15 >> ratos machos adultos que fêmeas adultas Volume alterado pela testosterona nas fases precoces do desenvolvimento Núcleo préoptico (ratos) =NIHA-3 (humanos) Gorski RA et al. Brain Res. 1978

16 > em volume e em n o.neurônios nas fêmeas adultas Volume alterado pela testosterona nas fases precoces do desenvolvimento Sumida H et al. Neurosci.Lett. 1993

17 Conclusões dos experimentos em animais nas fases precoces do desenvolvimento: Estrógenos não promovem desenvolvimento sexual tipicamente feminino, mas a ausência de testosterona sim, Quanto maior a quantidade de testosterona a que o animal é exposto, mais típico do sexo masculino será o comportamento e as estruturas cerebrais, s efeitos hormonais diferem entre as espécies não podem ser extrapolados para humanos. Hines, Melissa. Annu.Rev.Neurosci, 2011

18 Síndromes genéticas que se caracterizam por produção anormal de esteróides sexuais nas fases precoces do desenvolvimento. Sugerem uma contribuição importante dos esteróides sexuais no comportamento e desenvolvimento sexual humano Evidências mais convincentes destes efeitos: Brincadeiras infantis. Hines, Melissa. Annu.Rev.Neurosci, 2011

19 Crianças passam a maior parte do tempo brincando. Meninos e meninas preferem brincadeiras típicas do seu próprio sexo. Hines, Melissa. Annu.Rev.Neurosci, 2011

20 Diferenças sexuais são mais evidente em fases precoces que habilidades cognitivas ou características de personalidade. Brincadeiras infantis estão relacionadas a orientação sexual e identidade de gênero. Hines, Melissa. Annu.Rev.Neurosci, 2011

21 Meninas com HAC : cerca de 3% desejam viver como homem Demonstram alguma insatisfação com o sexo feminino Reduzido interesse heterossexual Não há associação nos indivíduos com disforia de gênero. Hines, Melissa. Annu.Rev.Neurosci, 2011

22 n =55 HAC deficiência da 21-hidroxilase (n= 52) HAC deficiência da 11-hidroxilase (n=3) Idade da avaliação psicológica: Avaliação inicial : 24 ± 12 a. (8 a 51 anos) Avaliação final : 29 ± 9.6 a. (17 a 54 anos) Marlene Inácio. Dados não publicados

23 Sexo social atribuído F= 48 (46 = 21H) (2 = 11H) M=7 (6 = 21H) (1 = 11H) Mudança do sexo social atribuído F>M =5 ( 21HD) M>F =4 (3 = 21H) (1 = 11H) % de mudança do sexo social 10.4% 57% Marlene Inácio. Dados não publicados

24 Sexo Social n F 43 n Tratamento Idade início tratamento (anos) 10 <2 6 >2 11 >2 8 <2 n Controle Hormonal Adequado 16 sim 19 não F M 5 5 >2 5 não Marlene Inácio. Dados não publicados

25 No grupo 46, XX as 5 pacientes com HAC que mudaram para o sexo masculino foram tratadas inadequadamente e tiveram virilização severa. CA= 4 yrs CA= 16 yrs

26 Avaliação inicial: 25 ± 10 anos (8 a 53 anos) Avaliação Final: 32 ± 11 anos (16 a 55 anos)

27 Sexo social atribuído F= 79 M=17 Mudança do sexo social atribuído F>M n= 18 M>F n= 2 % de mudança do sexo social 20% 12 %

28 Variável dds ratio 95% CI p rigem (urbana/rural) 1.6 [ ] 0.4 Predominância de brinquedos masculinos na infância 4.4 [ ] <0.001 Predominância de tarefas masculinas na infância 2.8 [ ] Auto-percepção da aparência masculina ou ambígua 2.3 [ ] <0.001 Identificação com o pai ou com os pais 1.7 [ ] 0.12 Dominância paterna 0.4 [ ] 0.13 Marlene Inácio. Dados não publicados

29 Variáveis dds ratio CI 95% p Durante a infância Predominância de brinquedos masculinos 2.8 [ ] <0.001 Predominância de tarefas masculinas 1.8 [ ] 0.13 Auto-percepção da aparência masculina ou ambígua 1.5 [ ] 0.18 Marlene Inácio. Dados não publicados

30 Diagnóstico n Mudança de sexo social (n) (%) Defeitos na produção de testosterona 38 2 M F 4 F M 15.8 P=0.004 Deficiência de 5 -RD F M 52 P=0.005 PAIS 15 1 F M 6.7 Total (18 M; 2 F ) 25.6 Marlene Inácio. Dados não publicados

31 Mudança de sexo social ocorreu em 14% dos pacientes DDS 46, XX e em 20% dos pacientes DDS 46, XY. No grupo DDS 46, XY a única etiologia significativamente associada com a mudança do sexo social F> M foi a deficiência da 5 -RD2. Todos os pacientes 46, XY que mudaram para sexo social masculino não foram orquidectomizados (exceto um paciente com PAIS).

32 Sexo Social Mantido rientação Sexual n Hetero Homo Bisexual % Mudado 9 F M 5 (9.2%) 5 M F 4 (7.6%) 3 1 Marlene Inácio. Dados não publicados

33 Sexo Social rientação Sexual Mantido 76 HETER HM BI Total n % n % n % Feminino Masculino Mudado 20 F M M F Marlene Inácio. Dados não publicados

34 rientação heterossexual foi relatada por 95% dos pacientes DDS 46, XY e 77% dos pacientes 46, XX com HAC (11,5% bissexual ou homossexual). No grupo DDS 46, XY a orientação homossexual foi encontrada exclusivamente em pacientes do sexo feminino com PAIS

35 Aparência da genitália externa tem maior influência. (Jordan-Young RM, 2010) s pais tratam as filhas de forma diferente A aparência da genitália reduz a identificação de si mesmas como meninas Influência dos pais no comportamento sexual das crianças (Pasterski VJ et al. Child Dev. 2005) Encorajamento por brincadeiras típicas do sexo.

36 Macaca vervet Macaco vervet Preferências por brinquedos típicos do sexo aparecem independentemente de influências sociais e cognitivas do desenvovlmento do gênero. Alexander GM & Hines M. Evol Hum Behav, 2002

37 DEFINIÇÕES Identidade de gênero: Noção individual de pertencer a um dos gêneros, masculino ou feminino. Essencialmente subjetiva, introspectiva e inconsciente. (Money,1996) rientação sexual ou sexualidade: De caráter íntimo, refere-se ao gênero pelo qual a pessoa sente atração física ou afetiva. Sexo designado ou genital ou biológico: Condição genética designada ao nascimento pela anatomia dos genitais ou cariótipo. Expressão de gênero: É a forma como o indivíduo se apresenta. Inclui elementos como vestimenta, corte de cabelo, fala e maneirismos).

38 Transexualismo Masculino ou Mulher Transexual Todo indivíduo 46,XY com fenótipo masculino normal que deseja viver e ser aceito como membro do sexo feminino. Transexualismo Feminino ou Homem Transexual Todo indivíduo 46,XX com fenótipo feminino normal que deseja viver e ser aceito como membro do sexo masculino. Código Internacional de Doenças, 10a. edição

39 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5): Disforia de Gênero substitui Distúrbio de Identidade de Gênero. Disforia de gênero: manifesta-se como um forte desejo de ser tratado como uma pessoa do gênero oposto e livrar-se de características sexuais desse gênero, ou uma forte convicção de ter sentimentos e reações do gênero oposto. DSM-5, American Psychiatric Association 2013

40 Transexuais masculinos núcleo da stria terminal (BSTc) em relação ao seu tamanho e número de neurônios é semelhante as mulheres. volume e a densidade do núcleo intersticial do hipotálamo anterior (INAH3) são parecidos com as mulheres. Zhou J et al. Nature 1995 Garcia-Falgueras & Swaab. Brain 2008

41 18 TM não tratados, 19 homens e 19 mulheres heterossexuais (controles) Anisotropia fracional: valores diminuidos na mulheres em relação aos homens (vermelho) Rametti G et al. J Psychiatric Res. 2011

42 A microestrutura da substância branca em TM está entre o padrão dos controles. A natureza dessas diferenças sugere que alguns fascículos não completam o processo de masculinização nos TM, durante o desenvolvimento cerebral Rametti G et al. J Psychiatric Res. 2011

43 15 TF não tratados e após 7 meses de tratamento hormonal Verde: antes da hormonioterapia Vermelho:após hormonioterapia Conclusão: tratamento com testosterona promove mudanças na microestrutura da substância branca em TF (p<0.05). Rametti G et al. Psychoneuroendocrinology 2012

44 Transexualismo pode acontecer no contexto de genitália atípica (intersexo) Nestes casos, não é claro se a ocorrência é acidental ou determinada DSM-5 requer especificação se o caso de transexualismo ocorre num contexto de intersexo Smith ES et al. Neuroscience and Biobehavioral Reviews; Sep,2015

45 História natural Risco aumentado para suicídio, automutilação, depressão. Uso indiscriminado de procedimentos cirúrgicos não ortodoxos. Efeitos benéficos de reposição hormonal supervisionada e da cirurgia, garantindo inserção social destes pacientes. Liu RT, Am J Prev Med 2012

46 Cirurgiões Francisco T. Denés Maria Helena P. Sircili Alessandro Tavares Rodrigo Itocazo Sergio C. Ribeiro Renata Tormenta Endocrinologistas Sorahia Domenice Residentes e pós-graduandos Psiquiatras Carmita Abdo Giancarlo Spirizzi Psicólogas Marlene Inácio Elisa U.Vedurguez Roberta R.A. Torres Edna T. Benatti

47 BRIGADA!