H PER E PLASIA ADR D EN E AL CO C NGÊ G N Ê ITA

Transcrição

1 8 E 9 DE NOVEMBRO HIPERPLASIA ADRENAL CONGÊNITA A Importância do Diagnóstico Precoce Dra. Gabriela de Carvalho Kraemer

2 POR QUE FAZER TRIAGEM DA HIPERPLASIA ADRENAL CONGÊNITA??

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4 HIPERPLASIA ADRENAL CONGÊNITA Doença autossômica recessiva Erro Inato do Metabolismo dos Esteroides Adrenais White, 2009 Speiser et al., 2010

5 O Eixo Hipotálamo-Hipófise Adrenal CRH HIPÓFISE + - ADRENAIS RIM

6 Síntese dos Hormônios no Córtex Adrenal ACTH + COLESTEROL PREGNENOLONA 17α OH 17 α-pregnenolona DHEA DHEA-S - 3β HSD PROGESTERONA DOC 21α OH 17α OH 3β HSD 17 -OH PROGESTERONA (17-OHP) 21α OH DEOXICORTISOL 3β HSD ANDROSTENEDIONA 17β HSD TESTOSTERONA 11β OH CORTICOESTERONA CORTISOL ANDROGÊNIOS ALDOSTERONA GLICOCORTICÓIDES MINERALOCORTICÓIDES Sp St

7 Deficiência da 21-0H - Formas clínicas FORMAS CLÁSSICAS: Forma perdedora de sal: grave diminuição da atividade enzimática; Forma virilizante simples: moderada diminuição da atividade enzimática; Forma atenuada: leve diminuição da atividade da enzima. Pediatrics 2001; 108(6):1320-4

8 CRISE DE PERDA DE SAL Hiponatremia, Hipercalemia, Hipoglicemia. Apatia, náusea, vômitos, perda do apetite, perda de peso, hipotensão, desidratação, choque, e morte.

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10 Classificação de Prader para virilização da genitália externa feminina

11 DDS Distúrbio de Diferenciação Sexual Urgência pediátrica Risco de perda de sal e óbito Definição do sexo para registro civil Transtornos sociais e emocionais Guerra-Júnior G, et al, 2007

12 HIPERPLASIA ADRENAL CONGÊNITA Diagnóstico clínico é um desafio para o pediatra Crise de perda de sal Virilização da genitália externa: erro de designação de sexo em meninas

13 Meninas Meninos predominam devido à genitália ambígua morrem sem diagnóstico

14 Critérios para Triagem de Doenças Impacto positivo na morbimortalidade da doença Prevalência: é relativamente comum Sinais clínicos iniciais inespecíficos Diagnóstico e tratamento viáveis Benefícios X Custos Wilson e Jugner, 1968 Frankenburg, 1974

15 Detectar casos da forma clássica de deficiência de 21-OH Objetivos da Triagem para Hiperplasia Adrenal Congênita Prevenir ou tratar precocemente a crise de perda de sal evitar o óbito Evitar ou corrigir erros na determinação do sexo Prevenir a virilização pós natal Garantir o crescimento saudável

16 Prevalência de HAC- Formas Clássicas 1: : Silveira et al., : Nascimento et al., : Grunieiro-Papendieck et al., : a 1: Van der Kamp e Wit, : : a 1: Pezutti et al., : Kopaceck et al., 2017 Therrell, 2001 Pearce et al., 2016

17 Procedência dos Pacientes com as Formas Clássicas de HAC no Paraná Estado do Paraná Mesorregiões Geográficas IBGE, 2010

18 Mesorregião Prevalência das Formas Clássicas de HAC no Paraná Nascidos vivos HAC (n) Prevalência de HAC Noroeste : Centro ocidental Norte Central : Norte Pioneiro Centro Oriental : Oeste : Sudoeste :5.497 Centro Sul : Sudeste Metropolitana de Curitiba : TOTAL :

19 Dúvidas Frequentes Qual o momento ideal para a coleta do teste? Valores de corte como definir? Como confirmar o diagnóstico em casos suspeitos?

20 Qual o momento ideal para a coleta do teste? Fisiologia eixo Hipotálamo-hipófise-adrenal Neonatal COLETA ANTES DE 48H DE VIDA ACTH (Stress da adaptação extrauterina) Ausência de ritmo circadiano (imaturidade do eixo) Presença de hormônios placentários na circulação do RN Van Der Kamp; Wit, 2004; Greaves et al., 2015

21 Qual o momento ideal para a coleta do teste? ALERTA! RN afetados com a doença podem ainda não ter elevação acentuada dos androgênios adrenais Resultado Falso Negativo Hayashi, 2017

22 17-OHP Qual Sangue o momento Total em ideal Papel para Filtro a coleta e Idade do teste? na Coleta 17 OHP sangue total (ng/ml) a 1 2 a 5 6 a a a a a a 70 > 70 0 a 1 2 a 5 6 a a a a a a 70 >70 Dias de vida v ALERTA!! Grupo HAC 2 pacientes com coleta no 2º dia 17-OHP = 14 e 28 ng/ml 2 pacientes com coleta no 3º dia 17-OHP = 18 e 18,8 ng/ml Falso positiv o HAC-D21OH Mediana Mín-máx Dissertação Kraemer, 2017

23 Valores de corte como definir?

24 Programa Nacional de Triagem Neonatal PESO (g) 17 - OHP (ng/ml) 99ºP NORMAL 17 - OHP (ng/ml) > 99ºP a 2X 99ºP SUSPEITO 17 - OHP (ng/ml) > 2X 99ºP ALTAMENTE SUSPEITO < ,1 a , ,1 a 86 86, ,1 a 56 56,1 > ,1 a 30 30,1 Peso não informado ou coleta tardia 15 15,1 a 30 30,1 FEPE, 2013

25 Embriologia da Adrenal 28 semanas Córtex definitivo Zona glomerulosa ALDOSTERONA Zona faciculada CORTISOL Zona reticular ANDROGÊNIOS Medula Adrenal CATECOLAMINAS Skandalakis' Surgical Anatomy, 2004 Córtex adulto 20% Córtex fetal 75% Medula 5% Recém nato Córtex adulto 35% Córtex fetal 50% Medula 15% Adulto Córtex adulto 80% Z. Glomerulosa Z. Fascicular Z. Reticular Medula 20%

26 Triagem Neonatal para Hiperplasia Adrenal Congênita em Prematuros Mediana de 17-OHP de acordo com a idade gestacional Mediana de 17 OHP RNPT 8,3ng/dL (0,9 371,0) RNT 4,4 ng/dl (0,01 492,0) p < 0, OHP (ng/ml) Idade gestacional (semanas) Mediana Min - Max* Dissertação Furtado, 2017 Dhondt, 2008 Ryckman et al., 2012 Chennuri et al., 2013

27 17-OHP Sangue Total em Papel Filtro e Idade na Coleta 17 OHP sangu ue total (ng/ml) a 1 2 a 5 6 a a a a a a 70 > 70 0 a 1 2 a 5 6 a a a a a a 70 >70 Dias de vida v ida Falso positiv o HAC-D21OH Mediana Mín-máx Dissertação Kraemer, 2017

28 17-OHP Qual Sangue o momento Total em ideal Papel para Filtro a coleta e Idade do teste? na Coleta 17 OHP sangue total (ng/ml) a 1 2 a 5 6 a a a a a a 70 > 70 0 a 1 2 a 5 6 a a a a a a 70 >70 Dias Dias de de vvida Falso positiv o HAC-D21OH Mediana Mín-máx Dissertação Kraemer, 2017

29 Grupo Falso Positivo Peso de Nascimento (PN) 17-OHP no TTN X Peso de Nascimento n= O H P s a n g u e t o t a l (n g / m L ) r = - 0,61 Menos que 1500g 1500g a 2000g 2001g a 2500g Mais que 2500g Peso de nascimento (g) 95% conf iança Dissertação Kraemer, 2017 Ryckman et al., 2012 Van der Kamp et al., 2005 (r = -0,56) Huidobro-Fernandez et al., 2011

30 Grupo Falso Positivo Idade Gestacional (IG) 17-OHP no TTN X Idade Gestacional n= sem sem sem sem <28 sem 1 7-O H P s an gu e t ot al (n g/ m L) r = - 0, Idade gestacional (semanas) 95% conf iança Dissertação Kraemer, 2017 Van der Kamp et al., 2001 (70%) Van der Kamp et al., 2005 (r = -0,71) Huidobro-Fernandez et al., 2011

31 Delta de 17-OHP Entre a 1ª e 2ª Amostra em Papel Filtro Grupo Frequência de casos com aumento de 17-OHP no TTN Aumento (mediana) Frequência de casos sem alteração ou com redução de 17-OHP no TTN Redução (mediana) Falso Positivo (n = 260) HAC (n = 18) 20% (n=52) 23,5% 80% (n=208) 75,2% 95,6% (n=22) 50% 5,5% (n=1) 12,6% Dissertação Kraemer, 2017 Kopaceck et al., 2017 Risco relativo do RN ter HAC quando há aumento do valor de 17-OHP entre a 1ª e 2ª amostra: 5,4 (IC 95% = 4,1 7)

32 Genitália normal de menina prematura Ao nascimento Meses depois

33 Como confirmar o Diagnóstico nos casos suspeitos?

34 Como confirmar o Diagnóstico nos casos suspeitos? Avaliação clínica Fatores de risco para falso positivo e falso negativo Ganho de peso Genitália

35 Como confirmar o Diagnóstico nos casos suspeitos? Dosagens séricas 17-OHP Androstenediona Testosterona Sódio Potássio Tese Carvalho, 2017

36 Como confirmar o Diagnóstico nos casos suspeitos? ALERTA! Não iniciar tratamento em crianças sem confirmação diagnóstica Risco de Cushing iatrogênico! Acompanhamento cínico e laboratorial Busca ativa Testes genéticos indicados se valores de 17-OHP limítrofes após 1 ano de acompanhamento

37 Conclusões A Hiperplasia Adrenal Congênita é uma doença grave e relativamente frequente, mas com tratamento disponível O diagnóstico clínico precoce no é incerto, expondo esses pacientes a risco de vida Meninas com a doença e virilização podem sofrer com erro de diagnóstico de gênero

38 A Hiperplasia Adrenal Congênita é uma doença grave e relativamente frequente, mas com tratamento disponível O diagnóstico clínico precoce é incerto, expondo esses pacientes a risco de vida Meninas com a doença e virilização podem sofrer com erro de diagnóstico de gênero

39 Desafio em iniciar o tratamento precoce pode ser superado com a parceria de todos os que trabalham na equipe de triagem, desde a unidade coletora até a equipe que realiza o tratamento e acompanhamento.

40 MUITO OBRIGADA!