Sexo, Sexualidade e Encéfalo. Profa. Dra. Eliane Comoli Depto Fisiologia - FMRP

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1 Sexo, Sexualidade e Encéfalo Profa. Dra. Eliane Comoli Depto Fisiologia - FMRP

2 ROTEIRO DE AULA TEÓRICA: Sexo, Sexualidade e Encéfalo 1. O que é sexo? 2. Comportamentos Sexualmente Dimórficos; 3. Genótipo e influências hormonais na masculinização do Cérebro; 4. Influências hormonais sobre o dimorfismo estrutural do SNC; enzima aromatase; 5. Efeitos diretos e indiretos dos esteróides na célula; efeitos sobre os circuitos neurais; 6. Dimorfismo no SNC e comportamento sexual: função erétil, acasalamento e comportamento maternal 7. Àrea Pré-Óptica Medial, Núcleo Leito da Estrial Terminal, e Núcleo Ventral Medial do Hipotálamo; 8. Dimorfismo estrutural no SNC Humano; Núcleo de Onuf, Núcleo Intersticial 3 do Hipotálamo, Núcleo Supraquiasmático e Núcleo Leito da Estrial Terminal.

3 Por que essa aula é importante para o curso de Medicina?

4 O que é Sexo? Sexo Genotípico refere-se aos 2 cromossomos sexuais (XX e XY) - genético Sexo Fenotípico refere-se ao sexo conforme determinado por sua genitália interna e externa, expressão das características sexuais secundárias e pelo comportamento (modificável) Gênero conjunto de comportamentos sociais/culturais e estados mentais (percepção subjetiva do indivíduo pelo seu sexo e da sua orientação sexual). Identidade de Gênero sentimento de pertencer à categoria do sexo masculino ou feminino (gênero pelo qual a pessoa se identifica como sendo). Cisgênero quando a sua identidade de gênero é coerente com o gênero biológico atribuído. Transgênero é quando a sua identidade de gênero difere do seu sexo biológico. Orientação Sexual por que tipo de pessoa se sente atração afetiva ou sexual (hetero, homo e bissexual). Sexualidade

5 Sexo e Cérebro quanto ao genótipo XX determina o desenvolvimento dos ovários (fenótipo feminino) XY determina o desenvolvimento dos testículos (gene SRY dá origem ao fenótipo masculino) O fenótipo masculino produz esteróides (testosterona) que determinam o fenótipo do cérebro masculino Ausêcia de esteróides no fenótipo feminino desenvolve o fenótipo cérebro feminino. Gene SYR = sex-determining region on Y

6 Síntese de Hormônios Esteróides Incluem os hormônios sexuais * * * * esteróides sexuais

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8 Desenvolvimento Fenotípico Masculino e Feminino Machos apresentam liberação de testosterona precoce. Cerca de 4-7 semanas Presença de Andrógenos Testosterona Ausência de Andrógenos Hormônios gonadais: importantes para o desenvolvimento organizacional efeitos no encéfalo e no corpo e irreversíveis na diferenciação celular e de tecidos; e desencadeiam respostas fisiológicas e comportamentais ativadoras (reversíveis), ex: ciclo menstrual Cerca de 9 semanas Cerca de 12 semanas

9 Comportamentos Sexualmente Dimórficos A testosterona (estradiol) atua em regiões específicas do cérebro, em especial no hipotálamo e propicia crescimento e tipos e conexões durante um período crítico do desenvolvimento. Muitos comportamentos que diferem entre os animais apresentam-se em duas formas (Comportamento Dimórfico). Esses comportamentos estão associadas a essas diferenças cerebrais (do cérebro masculinizado ou não nas fases iniciais do desenvolvimento). Comportamentos Dimórficos: comportamento de corte ou associados ao ato sexual, construção de ninhos, cuidado com filhotes, canto de pássaros, etc.

10 Comportamentos Sexualmente Dimórficos Em humanos podem ser mais sutis incluindo sentido de identidade sexual, a escolha de um parceiro sexual e comportamentos que estão diretamente relacionados com função sexual ou reprodutiva, e ainda pensamento espacial e o uso da linguagem.

11 Genótipo e Influências Hormonais na Masculinização do Cérebro Outros Genótipos XO Síndrome de Turner (dificuldade de iniciar a puberdade, infertilidade) XXY Síndrome de Klinefelter (infertilidade, ginecomastia) XYY Síndrome de Jacobs (alterações comportamentais sociais e agressividade) Que resultam em fenótipos particulares Mutações de genes que codificam os hormônios ou receptores de hormônios

12 Influências Hormonais sobre o Dimorfismo Sexual no SNC A testosterona produzida pela genitália masculina chega ao cérebro pela circulação e é convertida em estradiol por neurônios que apresentam aromatase. Conversão da Testosterona em Estradiol no SNC O estradiol pode influenciar a transcrição gênica ligando-se a receptores intracelulares (receptores α e β de estrógeno) e modificar as características desses neurônios transformando-os em Circuitos Neurais Dimórficos

13 Influências Hormonais (estradiol) sobre o Dimorfismo Sexual no SNC Período Organizacional O desenvolvimento de dimorfismo sexual no SNC é resultado do sexo genotípico (testosterona produzida durante o desenvolvimento). Receptores de estrógenos são fatores de transcrição, quando ativados pela ligação a estrógenos, podem influenciar a transcrição e o desenvolvimento de um conjunto de alvos, incluindo circuitos neurais.

14 Expressão de aromatase em sítios específicos do encéfalo de camundongo A enzima aromatase que converte a testosterona em estrogênio (estradiol) é expressa em discretas populações neuronais no cérebro. Essas área apresentam neurônios sexualmente dimórficos. Aromatase

15 Período Ativacional Período Organizacional Flutuações... Os estrógenos são os agentes de diferenciação sexual tanto em machos como em fêmeas; estimulam padrões de desenvolvimento sexualmente dimórficos através da ligação de receptores de estrógeno.

16 O que você acha? Embriões e Fetos femininos não estão em contacto com a testosterona circulante da mãe? A testosterona materna não poderia masculinizar cérebro desse embrião ou feto?

17 α-fetoproteína Os mamíferos apresentam uma proteína (alfa-fetoproteína) que se liga ao estrógeno circulante materno durante o desenvolvimento para proteger o cérebro da exposição precoce nas fêmea, evitando virilização da fêmea.

18 O Caso John/Joan Canadá Os gêmeos Bruce e Brian Reimer nasceram como meninos perfeitos, mas após sete meses, começaram a apresentar dificuldades para urinar. Sob orientação médica, os pais, Janet e Ron, levaram os dois a um hospital para serem circuncidados. Na manhã seguinte, eles receberam uma ligação telefônica devastadora Bruce tinha sido envolvido em um acidente. Os médicos usaram uma agulha cauterizadora em vez de um bisturi. O equipamento elétrico apresentou problemas, e a elevação súbita da corrente elétrica queimou completamente o pênis de Bruce. A operação de Brian foi cancelada, e o casal levou os gêmeos de volta para casa. Dr. Milton Diamond: The John/Joan Case

19 Efeitos Direto e Indireto dos Esteróides Direto: altera permeabilidade da membrana a neurotransmissores e seus precurssores, altera o funcionamento dos receptores. Latência para início da ação é de segundos a minutos Modula a eficácia da sinalização Indireto: se liga a elemento de reconhecimento específico do DNA responsivo a hormônios. Latencia para iníco é de minutos a horas. Podendo alterar a expressão gênica Diferenças sexualmente dimórficas nos encéfalos surge como resultado de ações indiretas de hormônios sobre a expressão gênica.

20 Neurônios que expressam Receptores de Estradiol

21 Efeitos dos Hormônios (Estradiol) sobre os Circuitos Neurais O estradiol estimula dimorfismos no encéfalo, durante o desenvolvimento (fase embrionária): 1. Aumenta tamanho e volume de núcleos neurais; 2. Comprimento dendrítico, ramificação dendrítica e densidade de espículas dendríticas; 3. Grau de conexão sináptica dos neurônios sensitivos (base para mudanças nos circuitos neurais e do comportamento sexual) 4. Neuroquímica 5. Fisiologia Os dimorfismos no encéfalo levam a diferenças no comportamentos reprodutivo em fêmeas e machos.

22 Efeitos do Estrógeno (Estradiol) sobre os Circuitos Neurais A B Toran-Allerand, Estrógeno causa crescimento exuberante de neuritos em tecido do hipotálamo de camundongo recém-nascido. A) Controle ilustrando crescimento de poucos processos neuríticos, impregnação por prata; B) Tecido tratado com estradiol apresenta aumento do crescimento de neuritos.

23 Alteração de dendritos hipocampais após tratamento hormonais Altas doses de estrógeno e progesterona Níveis basais de estrógeno e progesterona Densidade de espinhos dendríticos em cada uma das condições indicadas. Agonista para receptor de progesterona

24 Dimorfismo no SNC relacionado com Comportamento Sexual Núcleo Espinhal Bulbocavernoso N. Bulbocavernoso N. Dorsolateral Macho (Breedlove and Arnold, 1983) Fêmea Nível Sacral O número de neurônios motores espinhais relacionados aos músculos períneos é diferente entre machos e fêmeas (núcleos bulbocarvenorso e e dorsolateral espinhais); são sexualmente dimórficos em ratos e humanos (Núcleo de Onuf). Dimorfismo ocorre pelos altos níveis de esteroides (estradiol) circulantes em machos durante o desenvolvimento.

25 Músculo Bulbocavernoso Circuito Neural Sexualmente Dimórfico controla a função erétil Breedlove and Arnold, 1984 Músculo Isquiocavernoso Em machos os músculos Bulbocavernoso e Isquiocavernoso estão ligados ao pênis e desempenham papel tanto na micção quanto na copulação. Em fêmeas são menores e ligam-se à base do clitóris e são usados para constringir a vagina. Reflexo peniano em machos e movimentos vaginais em fêmeas.

26 Forger and Breedlove, 1986 Núcleo de Onuf (humanos) homólogo ao N Espinhal Bulbocavernoso Histograma mostrando contagem de neurônios motores nos grupos dorsomedial e ventrolateral do núcleo de Onuf em mulheres e homens; são análogos ao N. Bulbocavernoso em ratos. O grupo ventromedial é sexualmente dimórfico em humanos; mulheres tem menos neurônios e reflete a diferença no número de fibras musculares que esses neurônios devem inervar.

27 Dimorfismo no Hipotálamo e Comportamento Reprodutivo Vários comportamentos reprodutivos tanto em primatas não-humanos como humanos são governados pelo hipotálamo. Atividade de neurônios hipotalâmicos em primatas (área pré-óptica medial), associado ao comportamento sexual de macaco exposto à fêmea receptiva. Desejo: Número de vezes que a barra é pressionada Acasalamento: contato, monta, intromissão e ejaculação

28 Circuito Sexualmente Dimórfico controla o Comportamento de Acasalamento Área Pré-Óptica Medial A ação de testosterona e estrógenos perinatal e na região da mpoa pode influenciar, e na vida adulta pode mediar comportamentos sexo -específicos em machos e fêmeas.

29 Dimorfismo na Área Pré-óptica e Comportamento A área pré-óptica medial (mpoa) difere entre machos e fêmeas de praticamente todas as espécies, incluindo humanos. Dimorfismo functional e comportamental: aumento da atividade na mpoa precede comportamento de monta de machos no acasalamento; e comportamento materno de cuidado com a prole (acomodação dos filhotes). Corte transversal na Área Pré-óptica Receptor de estradiol alpha 1 (Esr1) são essenciais.

30 A ação de Testosterona e estrógenos na mpoa pode mediar comportamentos sexo-específicos em machos e fêmeas. (esteróide sintético) Área Pré-Óptica Humanos

31 Pistas ambientais controlam alguns comportamentos sexualmente dimórficos - Feromônios Feromônios Posição de Monta Os comportamentos sexo-específicos são iniciados em respostas a pistas sensoriais do ambiente. Rituais de acasalamento podem ser desencadeados por por vocalização, sinais visuais, odores.

32 Circuito Sexualmente Dimórfico controla o Comportamento Maternal Área Pré-Óptica Medial e Núcleo Leito da Estria Terminal A Àrea Pré-Óptica e o Núcleo Leito da Estria Terminal são importantes para outro comportamento sexualmente dimórfico em fêmeas. Comportamento Maternal: constroem ninhos para seus filhotes, agacham-se sobre eles para mantê-los aquecidos e amamenta-los; retornam os filhotes para o ninhos quando eles saem. Maternal Behaviour Lesôes na Àrea Pré-Óptica ou no Núcleo Leito da Estria Terminal abolem o comportamento maternal.

33 Circuito Sexualmente Dimórfico controla o Comportamento de Acasalamento Núcleo Ventral do Hipotálamo (VMHvl) A ação de Testosterona e Estrógenos no VMHvl pode mediar comportamentos sexo-específicos, sendo em fêmeas a receptividade lordose (estrógeno e progesterona) e em machos agressividade em contexto sexual.

34 Núcleo Ventral do Hipotálamo (VMH) Expressão de RNAm para receptor de andrógeno no VMH (A e B). 50 µm Núcleos celulares no VMH contendo imunorreatividade aos receptores de estrógeno no VMHvl.

35 Núcleos Sexualmente Dimórficos em Fêmeas Receptividade no Ato Sexual Posição de Receptividade VMHvl Feromônios Conducta sexual ratas/rats sexual behavior - Laboratorio de Psicobiología de la UNED

36 Feromônios e hormônios controlam o comportamento sexual em ratos machos e fêmeas Fêmeas possuem o circuito neural que pode ativar o comportamento de acasalamento tanto masculino como feminino. Em fêmeas feromônio ativam comportamento de acasalamento feminino e inibe o masculino; em machos inicia lutas com outros machos e acasalamento com fêmeas.

37 Circuitos Encefálicos sensíveis a hormônios em animais adultos Aumento da representação cortical e diminuição dos campos receptivos indicam que alteração no comportamentos e refletem em alterações nos circuitos corticais. Circuitos sexuais do encéfalo são maleáveias, em certo grau, ao longo de toda vida, conforme muda o meio hormonal (olfato em virgens lactantes)

38 Dimorfismo Estruturais Sutis no Sistema Nervoso Central Humano. Ex: Córtex Orbitofrontal, vários giros (ex: pré-central), corpo caloso ocupam um volume significativamente maior em mulheres adultas em comparação com homens. Ex: Córtex Medial Frontal e setores hipotalâmicos apresentam um volume maior em homens. Dimorfismo no SNC relacionado com Função Cognitiva? Feminino Elocução Verbal Fluência na fala Processamento rápido Motricidade fina Mais conexões Cérebro requer mais energia Masculino Processamento Aritmétrico; Geometria Habilidade Espacial Mais neurônios em algumas áreas

39 Dimorfismo Sexual Estrutural no Sistema Nervoso Central Humano. É provável que o cérebro humano possua muitos dimorfismos sexuais; mas não está claro como esses dimorfismos surgem e como se relacionam com o comportamento. Dimorfismos podem surgir do efeito organizacional dos hormônios ou mais tardiamente como resultado de experiências.

40 Dimorfismo Estrutural no Sistema Nervoso Central Humano. Muito claro em alguns aspectos: Circuitos neurais relacionados à ereção do pênis e lactação em roedores se aplicam em humanos. Quanto às diferenças observadas nas funções cognitivas, nas preferências pelo parceiro sexual e na identidade de gênero são pouco compreendidas.

41 Dimorfismo sexual no Hipotálamo Anterior Humano Núcleos Intersticiais no Hipotálamo Anterior (homólogo á Área Pré-Óptica de roedores) O Núcleo Intersticial 3 é maior em homens que em mulheres. Um aspecto da reprodução que esses núcleos tem sido implicados é orientação sexual e a escolha do parceiro sexual.

42 Dimorfismo entre homens Heterossexuais e Homossexuais - Núcleo Intersticial 3 do Hipotálamo Macho Heterossexual Macho Homossexual O Núcleo Intersticial 3 do hipotálamo anterior de homens heterossexuais (esquerda) é 2 vezes maior que de homens homossexuais (direita). A hipótese e que essa região esteja relacionada com orientação sexual.

43 Dimorfismo entre homens Heterossexuais e Homossexuais - Núcleo Supraquiasmático LeVay, 1991; Swaab and Hofman, 1990.

44 Dimorfismo entre homens Heterossexuais e Homossexuais - Núcleo Leito as Estria Terminal

45 Modular Genetic Control of Sexually Dimorphic Behaviors The difference between men and women's brains

46 Dimorfismo Sexual Humano Diferenças de comportamentos masculinos e femininos, desde a copulação até a cognição, estão ligadas a diferenças na estrutura neural. No entanto, apesar da base neural para esses dimorfismos sexuais ser muito mais clara em animais experimentais, há apenas evidências que sugerem diferenças relacionadas com o sexo no encéfalo humano.

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48 Por que essa aula é importante para o curso de Medicina?

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