Genômica aplicada à clinica de equinos

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Glória Pinho Palma
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1 Universidade Federal de Pelotas Graduação em Biotecnologias Genômica de Equinos Genômica aplicada à clinica de equinos Priscila M. M. de Leon Dra., Médica Veterinária - PNDP Biotecnologia/UFPel

3 Genômica na clínica de Equinos - Introdução Genômica x Genética estudo da múltipla interação gênica em características complexas; potencial na investigação, diagnóstico e tratamento de doenças, e não apenas na origem genética; Compreensão sofisticada de características complexas e transfromação da forma de seleção para a reprodução; Testes de diagnóstico Boas práticas de manejo e criação; Manejo médico dos animais afetados; Estratégias para reduzir prevalência de doenças associadas a alelos, preservando a diversidade genética e condicionamento físico geral;

5 Doenças Monogenéticas Conceito: doenças causadas por uma mutação de um único gene e herdada em um padrão mendeliano; Praticamente toda a doença genética equina caracterizadas até o momento se enquadram nessa categoria: 11 mutações identificadas causando 10 síndromes clínicas Teste diagnóstico comercial é disponível para todas estas mutações, facilitando: identificação de portadores; confirmação de casos clínicos; gestão dos alelos no melhoramento da população; * A identificação foi através da abordagem de um gene candidato baseada em síndromes hereditárias em homem ou camundongos.

Paralisia Periódica Hipercalêmica - HYPP HYPP é uma condição hereditária co-dominate que afeta os canais de sódio das células musculares (humanos e

pálpebra, alterações na marcha e incordenação motora; substituição C/G no gene SCN4A no ECA 11, resulta em fenilalanina leucina; Influxo incontrolável

7 Paralisia Periódica Hipercalêmica - HYPP HYPP é uma condição hereditária co-dominate que afeta os canais de sódio das células musculares (humanos e equinos); Cavalos da raça Quarto de Milha (1,5%) e cruzamentos; Caracterizada por: crises intermitentes de fraqueza muscular e tremores, prolapso da 3ª pálpebra, alterações na marcha e incordenação motora; substituição C/G no gene SCN4A no ECA 11, resulta em fenilalanina leucina; Influxo incontrolável de sódio, que causa as contrações musculares; Afeta o potencial de membrana em repouso, causando falha na resposta ao aumento de potássio após despolarização;

8 Miopatia por Armazenamento de Polissacarídeos - PSSM Doença autossomica dominante relacionada ao armazenamento de glicogênio; Atinge Quarto de Milha (11% ), American Paint Horses, Appaloosas, Clydesdale, Shire, Belgian, Suffolk Punch e Percheron; Uma mutação no gene GYS1 (glicogenio sintase 1) em ECA 10, provocando a desregulação da função-do glicogênio: Substituição G/A, causando Arginina Histidina; Forma grave: com mutação em GYS1 e RYR1 (Tipo 1 e Tipo 2); Caracterizada por: rigidez, dor, relutância ao caminhar, rabdomiólise, fasciculações, fraqueza, alterações na marcha e decúbito;

9 Hipertermia Malígna Doença muscular de herança autossômica dominante, caracterizada por resposta hipermetabólica após exposição a anestésico inalatório (halotano, enflurano, isoflurano) ou succinilcolina (humanos e equinos); Quarto de Milha a prevalência é de 1,3%; substituição C /G no exon 46 do gene do receptor rianodina (RYR1) no ECA 10; Resultando na substituição de Arginina por Glicina; Causa uma anormalidade no canal de liberação de cálcio do retículo sarcoplasmático. Com isso: contratura muscular exacerbada, provocando aumento de temperatura e quadro de hipermetabolismo; Caracterizada por: aumento severo da temperatura corporal, acidose e morte;

11 Deficiência na Enzima Ramificadora do Glicogenio (GBED) Doença clínica hereditária de forma autossômica recessiva; Relatada inicialmente em cavalos Quarto de Milha (8,3%) e Paint Horse (7,1%); Substituição C/A na base 102 do codon 34 no exon 1 do gene GBE1 em ECA 26; enzima é incapaz de formar, armazenar e utilizar o glicogênio necessário para a função metabólica. Causando falhas no crescimento e desenvolvimento fetal, com progressiva deterioração dos sistemas cadíaco, muscular e neurológico; Apresentação clínica: aborto, natimorto ou potros fracos (convulsões, insuficiência cardíaca e respiratória);

12 Deficiência na Enzima Ramificadora do Glicogenio (GBED)

15 Imunodeficiência Severa Combinada do Árabe - SCID Doença fatal causada por gene recessivo, caracterizada pela incapacidade do potro em combater infecções, levando animal à morte; Afeta cavalos Árabes (8,4%); Deleção de 5 pb no gene da subunidade catalítica da DNA-PK (DNAPKcs) no ECA 9; O efeito desta supressão é falha na maturação dos linfócitos B e T. Tornando-os incapases de montar uma resposta imune celular ou humoral; * animais portadores tem sido associados com a maior incidência de tumores sarcoides;

17 /exames_precos.html

Epidermólise Bolhosa Juncional - JEB Doença autossômica recessiva dermatológica (humano e equino); Relatada em American Saddlebreds (4%), Belgian, Bretão e outras raças; Inserção de Citosina no gene

18 Epidermólise Bolhosa Juncional - JEB Doença autossômica recessiva dermatológica (humano e equino); Relatada em American Saddlebreds (4%), Belgian, Bretão e outras raças; Inserção de Citosina no gene LAMC2 em ECA 5, codificando um stop codon; deleção de 6589 pb nos exosn do gene LAMA3 no ECA 8; O defeito molecular é uma falha na produção de laminina-5, proteína da membrana basal heterotrimérica que faz a adesão entre as camadas da pele derme e epiderme; Cracterísticas clínicas: áreas de mucosa e tegumento desprovidas de epitélio e com ulcerações graves;

Astenia Cutânea Equina - HERDA Condição autossômica recessiva dermatológica Atinge cavalos Quarto de Milha e cruzamentos; 3,5% é a frequência de cavalos heterozigotos; Ocorre uma mutação no exon 1 do

20 Astenia Cutânea Equina - HERDA Condição autossômica recessiva dermatológica Atinge cavalos Quarto de Milha e cruzamentos; 3,5% é a frequência de cavalos heterozigotos; Ocorre uma mutação no exon 1 do gene da ciclofilina B (PPIB) no ECA 1, causando uma substituição de Glicina para Arginina; Caracterizada por: fibras de colágeno aglomeradas na derme, causando elasticidade excessiva e fragilidade da pele, hematomas e infecções secundárias;

23 Síndrome Letal do Potro Overo Doença congênita neonatal de cavalos da raça Paint Horse; 94% dos animais de pelagem Overo são heterozigotos; Caracterizada por: camada pêlos brancos e obstrução funcional do intestino; Ocorre uma mutação dinucleotídica TC AG no códon 118 do receptor da endotelina B (EDNRB) no ECA 17; Resultando na substituição de uma isoleucina à lisina. Ocasionando falha no desenvolvimento da submucosa e gânglios mioentéricos. Enquanto que a cor da pelagem branca ocorre devido falha em precursores de melanócito (gene é responsável pela regulação da embriogênese); Clinicamente: cólicas pela obstrução funcional do intestino;

Melanoma Acomete cavalos de pelagem tordilha; Duplicação do intron 6 do gene sintaxina-17 no ECA 25; A pelagem tordilha é herdada em um padrão autossômico dominante, com homozigotos mostrando mais

25 Melanoma Acomete cavalos de pelagem tordilha; Duplicação do intron 6 do gene sintaxina-17 no ECA 25; A pelagem tordilha é herdada em um padrão autossômico dominante, com homozigotos mostrando mais rápido e completo branqueamento e maior incidência de melanoma; Pode ocorrer metástases em: gânglios linfáticos, fígado, pulmão, baço e tecido muscular; Programa de melhoramento genético minimizando a geração de homozigotos;

27 Doenças Poligênicas e Complexas Conceito: podem ser definidas como doenças que envolvem os efeitos aditivos de muitos genes e ainda a interação genética com fatores ambientais; Homem: Diabetes tipo 2 e Artrite reumatóide; Equino: Obstrução Recorrente das Vias Aéreas (RAO); As investigações em equinos estão em andamento, devido natureza complexa das doenças-alvo;

28 Obstrução Recorrente das Vias Aéreas (RAO) Doença respiratória caracterizada clinicamente por tosse e aumento do esforço respiratório, levando a um baixo desempenho; Genes candidatos estão sendo investigados; Doenças Ortopédicas Ligadas ao desempenho atlético, são variações indesejáveis na conformação de ossos, articulações, ligamentos e tendões; Locus no ECA 18;

29 Genômica na clínica de Equinos - Conclusões Técnicas de reprodução assistida podem minimizar ou amplificar a propagação de alelos deletérios em uma população, afetam a diversidade genética de maneira positiva ou negativa; Garanhões não testados podem propagar alelos indesejáveis; Fatores decisivos relacionados á clinica de equinos (venda/compra): Qualidade de vida, grau de letalidade, diversidade genética, efeitos deletérios em heterozigotos, o uso do animal, disposição de testes, éticos e legais; Situação desafiadora: gestão de portadores heterozigotos de alelos recessivos (disseminação de um alelo indesejável); Testes Genéticos disponíveis; Necessidade de discussões éticas no diagnostico e tratamento de doenças genéticas; SNP Chip (56,402 SNP by Illumina Inc of San Diego)

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