Herança não Mendeliana. Determinação da Cor dos Olhos

Transcrição

1 Herança não Mendeliana Determinação da Cor dos Olhos

2 Herança não Mendeliana -Fenótipos sem padrão de segregação mendeliano -Poligênica interações alélicas e -Oligogênica gênicas -Fatores ambientais -Modificações epigenéticas -Herança Mendeliana Um gene por característica Interações - dominância e recessividade

3 Herança não Mendeliana -A combinação de diversos fatores cria uma gama de fenótipos que se distribui de forma contínua em uma população. A maioria das doenças comuns, características anatômicas, comportamentais e fisiológicas.

4 Herança da Cor dos Olhos Comumente explicada como característica de herança mendeliana: -Olhos escuros: dominante -Olhos claros: recessivo

5 Herança da Cor dos Olhos

6 Herança da Cor dos Olhos

7 Herança da Cor dos Olhos Variação na tonalidade - muito maior que apenas claro e escuro -Estas questões e descobertas mais atuais indicam que a cor dos olhos não é herdada de modo mendeliano

8 Herança da Cor dos Olhos Atualmente - pelo menos 16 genes responsáveis pela cor dos olhos. Genes envolvidos na formação, tipo, maturação e quantidade de melanina. Journal of Human Genetics (2011) 56, 5 7 & 2011 The Japan Society of Human Genetics

9 Cor do olho variação na qualidade e na quantidade de melanina produzida nos melanócitos da íris. Íris tecido que controla quantidade de luz que entra no olho. -Músculo de ~12mm diâmetro com um centro aberto: pupila Dilata: pouca luz - pupila larga Contrai: luz intensa - pupila pequena -Melanócito ocular melanina no citoplasma (no resto do corpo a melanina é secretada).

10 Produção de Melanina -Duas vias dentro de melanossomas organela dos melanócitos Início: Tirosinase (TYR) catataliza reação entre tirosina e dopa (dopacromo tautomerase) formando dopaquinona. -Cisteína = feomelanina (pigmento vermelho-amarelo) -Proteína relacionada a tirosinase 1 (TYR-related protein 1) = eumelanina (pigmento escuro-marrom) Os genes que produzem transcritos que atuam nas vias de produção de melanina ou que interagem com estas vias genes envolvidos na determinação da cor dos olhos.

11 -Genes mais importantes na determinação da cor do olho -OCA2 (oculocutaneous albinism II) - proteína de membrana no melanossoma transporte tirosina - formação melanina. -Considerado a principal região codificadora para olhos escuros.... Genes OCA2 e HERC2 -HERC2 (hect domain and RCC1-like domain-containing protein 2) -mutações: formação tecidual anômala, esterilidade, disfunções do hipotálamo aparentemente não relacionado com cor dos olhos. Cromossomo 15q... Gene HERC2 Gene OCA2

12 -Sequência consenso - íntron 86 - HERC2 (sobreposição): HLTF (helicase-like transcription factor-famila SWI/SNF) proteína remodeladora da cromotina dependente de ATP. -SNP: T>C elimina o sítio de reconhecimento para HLTF.

13 Pigment Cell Melanoma Res. 22; Ausência da proteína OCA2 nos melanócitos resulta em melanossomas imaturos - sem produção de melanina - sem entrada de tirosina - resultando em olhos azuis.

14 HERC2/OCA2 Interação Epistática Um gene mascara o efeito do outro em um locus diferente -Mendeliana indivíduos olhos azuis produzem filhos olhos azuis. -Sob epistasia: mesmo quando gene OCA2 apresenta alelos para olhos escuros, o SNP no íntron do gene HERC2 impede sua expressão. -Gene HERC2 H alelo T h alelo C* -Gene OCA2 O - escuro o - inativo hhoo x Hhoo ho ho Ho HhOo Hhoo ho hhoo hhoo 4:12

15 HERC2/OCA2 Interação Epistática -SNP- éxon 9: gene OCA2 -C>T -Arginina >glutamina -Hipótese: afeta a conformação da proteína: 419aa Hhoo olhos azuis

16 Interação Epistática -Enzima Tirosinase (TYR) gene em 11q14-q21 inicia a melanogênese. -Mutações não funcionais mascaram qualquer outro gene responsável pela pigmentação -Completa falta de pigmento olhos vermelhos albinismo ocular comum em albinos. -Pouco pigmento olhos violeta

17 Se há total falta de pigmento olhos vermelhos -O que ocorre com os olhos azuis? -Olhos azuis possuem menos melanina em comparação a olhos verdes parece haver falta de pigmento. Journal of Human Genetics (2011) 56, 5 7 -Produção residual de melanina -A sequencia consenso - pode ser reconhecida, porém menos frequentemente ou reconhecida por outro fator menos expresso. -Tirosina entraria por outra proteína não especializada nos melanossomos.

18 Efeito Pleiotrópico -Mutações na fenilalanina hidroxilase (síntese de tirosina a partir de fenilalanina) não produz tirosina usado pela TYR para formar dopaquinona. -Fenilcetonuricos: pele clara olhos azuis

19 Fator Ambiental -Via feomelanina presença de cisteína -Falta para produção de feomelanina (pigmento vermelhoamarelo) -Durante a distribuição da pigmentação na infância dietas pobres metionina (cisteina é produzida a partir dela) afetam cor dos olhos - até suplementação do aa. -Peixe, carnes vermelhas, feijão, ovos, alho, lentilhas, cebola, iogurte e sementes.

20 Variação dos Tons Escuros -Dominância incompleta entre alelos para a cor escura indivíduos heterozigotos com tons intermediários de marrom. OCA2 principal região para olhos marrons 300 SNPs -Mistura de eumelanina e feomelanina : Íris marrom com contorno dourado

21 -Gene MC1R (16q24.3) (Melanocortin 1 receptor) proteína instrui o melanócito para alterar a produção entre eumelanina e feomelaniana. Alguns alelos aumentam a probabilidade de olhos verdes -Gene dos cabeças-vermelhas - prevalência ruivos de olhos verdes -Alelos para olhos escuros são dominantes para estes efeitos. -Pais de olhos verdes filhos de olhos castanhos - efeito epistático, genes modificadores. -Olhos verdes - menos frequentes nas populações - talvez devido a falta de codificação para isso no genoma concentração de eumelanina e feomelanina.

22 Heterocromia -Indivíduo com íris de cores diferentes ou em apenas um dos olhos. -Mutações somáticas - células com genótipos diferentes -Adquirida tumores, ferimentos -Herdada expressão diferenciada

23 -Indivíduos com Síndrome de Prader-Willi e Angelman podem apresentar pele clara e olhos azuis. -Genes OCA e HERC2 15q Região síndromes 15q