Perda de peso no tratamento da doença hepática gordurosa não alcoólica: uma revisão sistemática da literatura

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1 I UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA Fundada em 18 de fevereiro de 1808 Monografia Perda de peso no tratamento da doença hepática gordurosa não alcoólica: uma revisão sistemática da literatura Marcelo Teixeira de Cerqueira Júnior Salvador (Bahia) 2017

2 II FICHA CATALOGRÁFICA Sistemas de Bibliotecas Biblioteca Gonçalo Moniz Memória da Saúde Brasileira Número de Cutter Teixeira de Cerqueira Junior, Marcelo Perda de peso no tratamento da doença hepática gordurosa não alcoólica: uma revisão sistemática da literatura / Marcelo Teixeira de Cerqueira Júnior Monografia, como exigência parcial e obrigatória para conclusão do Curso de Medicina da Faculdade de Medicina da Bahia (FMB), da Universidade Federal da Bahia (UFBA) Professor orientador: Argemiro D Oliveira Júnior Palavras chaves: 1. Doença hepática gordurosa não alcoólica; 2.Esteatose hepática; 3. Perda de peso. I. D Oliveira Júnior, Argemiro. II. Universidade Federal da Bahia. Faculdade de Medicina da Bahia. III. O papel da perda de peso no tratamento da doença hepática gordurosa não alcoólica: uma revisão sistemática da literatura

3 III UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA Fundada em 18 de fevereiro de 1808 Monografia Perda de peso no tratamento da doença hepática gordurosa não alcoólica: uma revisão sistemática da literatura Marcelo Teixeira de Cerqueira Júnior Professor Orientador: Argemiro D Oliveira Júnior Monografia de Conclusão do Componente Curricular MED-B60/2017.1, como pré-requisito obrigatório e parcial para conclusão do curso médico da Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da Bahia, apresentada ao Colegiado do Curso de Graduação em Medicina. Salvador (Bahia) 2017

4 Monografia: Perda de peso no tratamento da doença hepática gordurosa não alcoólica: uma revisão sistemática da literatura. IV Professor orientador: Argemiro D Oliveira Júnior COMISSÃO REVISORA: Argemiro D Oliveira Júnior (Professor orientador) Professor Titular do Departamento de Medicina Interna e Apoio Diagnóstico da Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da Bahia. Carlos Roberto Brites Alves Professor Titular do Departamento de Medicina Interna e Apoio Diagnóstico da Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da Bahia. Juliana Ribeiro de Freitas Professora Assistente do Departamento de Patologia e Medicina Legal da Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da Bahia. TERMO DE REGISTRO ACADÊMICO: Monografia avaliada pela Comissão Revisora, e julgada apta à apresentação pública no VIII Seminário Estudantil de Pesquisa da Faculdade de Medicina da Bahia/UFBA, com posterior homologação do conceito final pela coordenação do Núcleo de Formação Científica e de MED-B60 (Monografia IV). Salvador (Bahia), em de de 2017.

5 V EQUIPE Marcelo Teixeira de Cerqueira Júnior, Faculdade de Medicina da Bahia/UFBA. Correio-e: Professor Orientador: Argemiro D Oliveira Júnior, Faculdade de Medicina da Bahia/UFBA. Correio-e: argemiro@ufba.br. Professor do Departamento de Medicina Interna e Apoio Diagnóstico da Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da Bahia. INSTITUIÇÕES PARTICIPANTES UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA Faculdade de Medicina da Bahia (FMB) FONTES DE FINANCIAMENTO 1. Recursos próprios.

6 VI AGRADECIMENTOS Ao meu Professor orientador, Doutor Argemiro D Oliveira Júnior, pela presença constante e substantivas orientações acadêmicas e à minha vida profissional de futuro médico. Aos Professores Juliana Ribeiro de Freitas e Carlos Roberto Brites Alves, membros da Comissão Revisora desta Monografia, pela contribuição com meu trabalho. Meus especiais agradecimentos pelo interesse e disponibilidade. A Professora Edna Lucia Souza, por toda a disponibilidade e paciência para orientar a organização deste trabalho. Ao meu Colega Joab Cardoso Magalhães, pelo companheirismo, suporte e todas as sugestões que tornaram esse trabalho mais consistente academicamente

7 1 ÍNDICE ÍNDICE DE FIGURAS E QUADROS 2 LISTA DE SIGLA E ABREVIATURAS 3 I. RESUMO 4 II. OBJETIVOS 5 III. FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA 6 IV. METODOLOGIA 10 V. RESULTADOS 14 VI. DISCUSSÃO 25 VII. CONCLUSÕES 28 VIII. SUMMARY 29 IX. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 30 X. ANEXOS 32 Anexo 1: Resultado das buscas e artigos selecionados 33 Anexo 2: Artigos excluídos 35

8 2 ÍNDICE DE FIGURAS E QUADROS FIGURAS FIGURA 1. Processo de seleção dos estudos, mediante critérios de inclusão e exclusão, recuperados no PUBMED. FIGURA 2. Processo de seleção dos estudos, mediante critérios de inclusão e exclusão, recuperados no SCIELO. FLUXOGRAMAS FLUXOGRAMA 1. Processo de seleção dos estudos, mediante critérios de inclusão e exclusão, recuperados no PubMed em 14 de março de FLUXOGRAMA 2. Processo de seleção dos estudos, mediante critérios de inclusão e exclusão, recuperados no SCIELO em 15 de março de QUADROS QUADRO 1. Descritores utilizados na busca de artigos sobre o papel da perda de peso no tratamento da doença hepática gordurosa não alcoólica. QUADRO 2. Sistematização das variáveis pesquisadas nos estudos selecionados para este estudo. QUADRO 3. Sumarização dos artigos selecionados após aplicação de critérios de inclusão e exclusão.

9 3 LISTA DE SIGLA E ABREVIATURAS DHGNA Doença hepática gordurosa não alcoólica EHNA Esteatohepatite não alcoólica DMT2 Diabetes mellitus tipo 2 HAS Hipertensão arterial sistêmica AST Aspartato aminotransferase ALT Alanina aminotransferase GGT Gama glutamil transferase BIB Balão intragástrico bioentérico PPAR-γ Receptor Ativado por Proliferadores de Peroxissoma gama SREBP-1 Ligação a Elemento Regulador de Esterol 1 AGL Ácidos graxos livres CPT-I Carnitil aminotransferases 1 VLDL Lipoproteínas de muito baixa densidade MTP Proteína transferidora de triglicerídeos microssomal

10 4 I. RESUMO PERDA DE PESO NO TRATAMENTO DA DOENÇA HEPÁTICA GORDUROSA NÃO ALCOÓLICA: UMA REVISÃO SISTEMÁTICA DA LITERATURA. Introdução: A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) compreende um espectro de alterações histológicas do fígado, podendo variar desde esteatose hepática até a esteatohepatite não alcoólica. Além disso, é a principal causa de disfunção hepática no mundo ocidental, tendo sua prevalência aumentado consideravelmente nos últimos anos. A patogenia da DHGNA ainda não é completamente compreendida, contudo, dados recentes sugerem que a resistência à insulina aliada ao acúmulo de ácidos graxos no fígado devido ao excesso de carboidratos na dieta está à patogênese, revelando uma íntima relação deste processo com a obesidade. Pacientes portadores de DHGNA podem ser assintomáticos ou apresentarem sintomas inespecíficos, como fadiga e desconforto abdominal. O diagnóstico da DHGNA pode ser difícil pelo uso restrito da técnica padrão ouro (biópsia hepática) e pela sensibilidade e especificidade inconstantes de exames de imagem. Entretanto, novos índices têm mostrado boa performance para predizer esta condição. Não existe terapia bem definida para a DHGNA, contudo, a perda de peso é o mais importante componente das estratégias de controle da DHGNA. Objetivo: avaliar a eficácia da perda de peso no tratamento da doença hepática gordurosa não alcoólica. Metodologia: Revisão sistemática, com busca hierarquizada e sistematizada, por meio de métodos booleanos, de artigos publicados a partir do ano 2007 nas bases de dados MedLine, SciElo e Lilacs através dos mecanismos de busca PUBMED, SciElo e Biblioteca Virtual em Saúde. Resultados: Vinte e dois estudos com pacientes portadores de DHGNA submetidos às estratégias de perda de peso foram incluídos na revisão sistemática. Dezesseis estudos utilizaram estratégias comportamentais, como dieta com restrição calórica e aumento da atividade física diária para promover perda de peso nos indivíduos, seis estudos utilizaram métodos invasivos, como cirurgia bariátrica com o mesmo objetivo. A totalidade de estudos selecionados evidenciou uma melhora histológica e bioquímica do fígado dos indivíduos que atingiram a meta da perda de peso. Conclusão: A perda de peso, independente da estratégia utilizada, acarreta melhora nos achados microscópicos, macroscópicos e bioquímicos do fígado associados à DHGNA, além de atenuar outras comorbidades. Palavras chaves: 1. Doença hepática gordurosa não alcoólica; 2. Esteatose hepática; 3. Perda de peso

11 5 II. OBJETIVOS PRINCIPAL Avaliar a eficácia da perda de peso no tratamento da doença hepática gordurosa não alcoólica. SECUNDÁRIO Comparar as estratégias utilizadas para a perda de peso do paciente e seus resultados

12 6 III. FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é a principal causa de disfunção hepática no mundo ocidental (1) e sua prevalência continua a crescer, principalmente devido ao aumento das taxas de obesidade por conta do desenvolvimento econômico. Sua prevalência é estimada em 20 a 30% em países desenvolvidos, crescendo para 50% em pacientes diabéticos e 70% em pacientes obesos (2,3). Esta relação com a obesidade está intimamente relacionada com a patogênese da DHGNA, resultado da abundância de alimentos calóricos, pouca atividade física e mecanismos genéticos e epigenéticos (4). A DHGNA é considerada o componente hepático da síndrome metabólica, que inclui obesidade abdominal, triglicérides plasmáticos elevados, glicose de jejum elevada, pressão arterial elevada e baixos níveis de colesterol HDL. Muitas vezes, os pacientes não apresentam sintomas e/ou apresentam sintomas inespecíficos, como desconforto abdominal e fadiga. Nestes pacientes, as aminotransferases podem estar normais ou leve a moderadamente elevadas (5). A DHGNA está emergindo como a principal causa de anormalidades séricas dos níveis de aminotransferases, assim como uma doença crônica do fígado no ocidente. A incidência e prevalência da DHGNA está aumentando em todo o mundo, devido as crescentes taxas de obesidade e diabetes melitos tipo 2 (DMT2) (6). Em indivíduos com sobrepeso a DHGNA é, pelo menos, duas vezes mais frequente do que em indivíduos magros. Em adição, a DHGNA é muito mais frequente (duas a nove vezes mais) na população portadora de DMT2 do que na população geral (7). A prevalência de sobrepeso e obesidade vem aumentando significativamente no mundo, sendo considerado um importante problema de saúde pública, tanto para países desenvolvidos, como em desenvolvimento. Estimativas da Organização Mundial da Saúde (OMS) indicaram a existência de mais de um bilhão de adultos com excesso de peso, sendo 300 milhões considerados obesos. Atualmente, estima-se que mais de 115 milhões de pessoas cursam com problemas relacionados com a obesidade nos países em desenvolvimento (8). A obesidade leva ao aumento de citocinas pró-inflamatórias, como a interleucina 6, fator de necrose tumoral alfa e leptina, e, a redução de citocinas anti-inflamatórias (adiponectina), todas produzidas pelo tecido adiposo e que possuem um importante papel no desenvolvimento da DHGNA. Além disso, o aumento na entrega ácidos graxos livres (AGL) e triglicerídeos ao fígado e a betaoxidação comprometida dos AGL que, aliados ao excesso de carboidratos na dieta levando à síntese de novo de ácidos graxos causam acúmulo de triglicerídeos dentro do citoplasma do hepatócito. O

13 7 fígado com excesso de gordura é mais vulnerável a estressores, como espécies reativas de oxigênio, adipocinas, e citocinas, possui também, menor capacidade regenerativa que um fígado normal (2). O acúmulo de lipídios dentro do hepatócito está associado ao estresse do retículo endoplasmático, estresse oxidativo (estresse mitocondrial), autofagia comprometida, o que leva a uma condição conhecida como lipotoxicidade. Há uma maior toxicidade por parte dos ácidos graxos saturados do que dos ácidos graxos poli-insaturados, em parte pela incapacidade do hepatócito de metaboliza-los em triglicerídeos (5). Entretanto, em alguns indivíduos o acúmulo de lipídeos no fígado parece ser inerte enquanto em outras é tóxico às células; o porquê disso ainda não é completamente entendido. A diferença individual do metabolismo lipídico e susceptibilidade para dano celular pode promover o desenvolvimento da esteatohepatite não alcoólica (10). No tecido adiposo, a resistência à insulina reduz ação inibitória da insulina sobre a lipase hormônio-sensitiva, aumentando, portanto, a lipólise de triglicerídeos e liberação de ácidos graxos livres. O resultado disso é o aumento dos AGL, que são capturados pelos hepatócitos (11). Nos hepatócitos, a hiperinsulinemia induz a síntese de AGL de novo. A síntese hepática de triglicerídeos é conduzida pelo aumento da concentração de AGL e favorecida pela up-regulation de enzimas lipogênicas mediadas pela insulina, como o Receptor Ativado por Proliferadores de Peroxissoma gama (PPAR-γ) e da Proteína de Ligação a Elemento Regulador de Esterol 1 (SREBP-1). A grande quantidade de AGL ativa a β-oxidação de ácidos graxos pela ativação de PPAR-α e amplificada pela Carnitil aminotransferases 1 (CPT-I). Enquanto isso, a exportação de triglicerídeos via lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL) pode estar inibida pela síntese diminuída de apolipoproteina B (apo B) ou pela reduzida incorporação de triglicerídeos e apo B pela proteína transferidora de triglicerídeos microssomal (MTP), resultando num grande acúmulo de lipídeos no interior do hepatócito (12). Para o diagnóstico da DHGNA, o método considerado padrão ouro é a biópsia hepática; capaz de diagnosticar esteatohepatite não alcoólica e estadiar fibrose. Entretanto, apesar de possuir baixas taxas de complicações, se aplicadas massivamente (em grandes populações) tais complicações poderiam ser expressivas. Por isso, a triagem populacional com biópsia hepática, mesmo dos grupos de alto risco não é recomendada (9). Em pacientes com diagnóstico de DHGNA a biópsia é o método utilizado para detectar o estágio da doença (8, 9). Para isto, utiliza-se o Escore de Atividade da DHGNA, que leva em conta a presença de esteatose, inflamação lobular e escores de balonização dos hepatócitos. O primeiro método diagnóstico utilizado para diagnosticar DHGNA é a ultrassonografia abdominal, principalmente por ser não invasiva, barata e com sensibilidade que varia de 60 a 94% e

14 8 especificidade variando de 66 a 97%. Entretanto, a sensibilidade diminui consideravelmente na esteatose moderada, sendo relevante apenas quando a esteatose é maior que 30%. Já a especificidade deste método é comprometida na presença de fibrose, edema, necrose e presença de tecido adiposo não hepático. Outros métodos de imagem, como a tomografia não computadorizada e a ressonância magnética não são largamente utilizados para o diagnóstico de DHGNA pelo alto custo, presença de radioatividade e por não elevarem significativamente a sensibilidade e especificidades quando comparados à ultrassonografia (5). Em populações de alto risco para DHGNA com diabetes mellitus tipo 2, pode ser aplicado o Índice do Fígado Gorduroso, que incorpora o índice de massa corporal, a circunferência abdominal, os níveis séricos de triglicérides e gama-glutamiltranspeptidase e o Escore de Gordura Hepática para DHGNA, que leva em conta a presença de síndrome metabólica ou DMT2, níveis séricos de insulina em jejum, aspartato aminotransferase (AST) e a razão aspartato aminotransferase / alanina aminotransferase. Ambos escores tem mostrado boa performance em predizer DHGNA (5, 7). A DHGNA compreende um espectro de alterações histológicas do fígado, variando desde a esteatose hepática que ocorre devido principalmente ao acúmulo de ácidos graxos no fígado à esteatohepatite não alcoólica, a qual, quando não tratada, possui potencial para progredir à cirrose hepática, ao carcinoma hepatocelular e, por fim, à doença hepática em estágio terminal e ao transplante hepático em pacientes que não consomem álcool ou o fazem em quantidades muito pequenas (menos que 20 g de etanol/semana) (2, 4). A progressão da deterioração hepática é lenta. Sabe-se que a esteatose por si só não tem um caráter progressivo, entretanto, a esteatohepatite não alcoólica (EHNA) pode desenvolver fibrose em até 25% dos pacientes em 4 anos e até 50% em 6 anos. Fibrose hepática pode evoluir para cirrose em até 20% dos pacientes em 14 anos (5, 12). O principal fator de risco para desenvolver-se fibrose é a presença de obesidade, obesidade central, diabetes mellitus tipo 2 e hipertensão (13). Pacientes com DHGNA tem uma sobrevida reduzida quando comparados à população geral. A principal causa de morte nesses pacientes é a doença cardiovascular, seguido por malignidades e só então a doença hepática. Os pacientes com DHGNA morrem até duas vezes mais frequentemente de causas cardiovasculares do que de hepáticas. Ainda assim, estes pacientes morrem 9 vezes mais de causas hepáticas do que a população geral (12). Atualmente, não existe uma terapia bem estabelecida e aprovada para a DHGNA. Isso ocorre principalmente por ser uma doença multifatorial. As principais recomendações estimulam o controle de outras comorbidades, como obesidade, hiperlipidemia, diabetes tipo 2 e mudanças nos hábitos de vida, com perda de peso e atividade física (2). A redução do peso é o principal objetivo no tratamento

15 9 da DHGNA, tendo em vista que a perda de 3 a 5% do peso corporal melhorou. Os aspectos histológicos de pacientes com DHGNA, já a redução de 5 a 10% pôde resultar numa normalização das transaminases (2, 3, 4, 5, 9).

16 10 IV. METODOLOGIA Desenho de estudo: Revisão sistemática da literatura de 2007 até 2017, com base nos critérios Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-Analyses (PRISMA), de publicações sobre o tratamento da doença hepática gordurosa não alcoólica com a perda de peso dos pacientes. Fonte de dados: Foram usadas como fontes de informação as seguintes bases de dados: MedLine, SciElo e Lilacs através dos mecanismos de busca PUBMED 1, Scielo (regional) 2 e Biblioteca Virtual em Saúde (BVS) 3 dos últimos 10 anos (de 2007 a 2017). Tais ferramentas foram priorizadas devido ao maior número de artigos relacionados ao tema e à facilidade da realização de buscas. Foram realizadas buscas manuais das Referências Bibliográficas de todos os artigos encontrados. Estratégias Utilizadas Para Pesquisa da Literatura: A seleção dos artigos ocorreu por meio das seguintes palavras chaves, de acordo com o MeSH (Medical Subjects Headings) e delimitadores booleanos, conforme também descritos no Quadro I. Nonalcoholic fatty liver disease AND; Weight loss OR; Weight reduction AND; Humans. Quadro 1. Descritores utilizados na busca de artigos sobre o papel da perda de peso no tratamento da doença hepática gordurosa não alcoólica. Língua Portuguesa Língua Inglesa Língua Espanhola Doença hepática gordurosa não alcoólica Nonalcoholic fatty liver disease Esteatosis hepática no alcoólica Perda de peso Weight loss Aldegaziamento Redução do peso Weight reduction Reducción de peso Humanos Humans Humanos Critérios de seleção 1 PubMed: acesso em 2 Scielo: acesso em 3 BVS: acesso em

17 11 Inclusão 1. Referente ao tema: perda de peso na doença hepática gordurosa não alcoóolica; 2. Ensaios clínicos; estudo de coorte, tanto prospectivo quanto retrospectivo; 3. Em língua inglesa, portuguesa ou espanhola; 4. Aplicação de terapia envolvendo a perda de peso como tratamento da doença hepática gordurosa não alcoólica; 5. Artigos com avaliação direta do paciente; 6. Publicados entre os anos 2007 e Exclusão 1. Estudos com pacientes com outras doenças que não doença hepática gordurosa não alcoólica; 2. Artigos não condizentes com o tema: perda de peso como tratamento para doença hepática gordurosa não alcoólica; Sistemática de seleção dos artigos: A primeira etapa da busca de dados constituiu na procura de descritores de busca (QUADRO I), em fevereiro de 2017, realizada pelos descritores do MeSH (Medical Subject Headings). A segunda etapa, realizada em março de 2017, a busca nas bases de dados, cujos limites de busca foram fundamentados nos critérios de elegibilidade aplicáveis a cada base de dado. No PubMed, com uso dos em língua inglesa, com os operadores booleanos AND e OR, e com a seguinte formatação: ((nonalcoholic fatty liver disease and (weight loss or weight reduction) and human)). Foram usados os seguintes limites: apenas artigos publicados nos últimos 10 anos; apenas artigos em português, inglês ou espanhol; somente artigos realizados em humanos; e ensaios clínicos. No Scielo foi realizada a busca dos descritores em língua portuguesa e, posteriormente, também nas línguas espanhola e inglesa, e com uso dos seguintes limites: método integrado de busca; busca regional; a partir do ano Os descritores em inglês foram utilizados com o operador booleanos and e or, da seguinte forma: ((nonalcoholic fatty liver disease and (weight loss or weight reduction) and human)). Os descritores em português e espanhol foram utilizados com os operadores boleanos e e ou, da seguinte forma: ((doença hepática gordurosa não alcoólica e (perda de peso ou

18 redução de peso) e humanos)) e ((esteatosis hepática no alcoólica) e (aldegaziamento o reducción de peso) e humanos)). 12 Realizada a pré-seleção dos artigos, por meio da análise do título e resumo dos mesmos. Análise do artigo completo, para definição se incluído ou excluído. A análise dos artigos foi feita por dois pesquisadores independentes e a não concordância discutida e decidida consensualmente. Análise de dados: Os artigos selecionados foram completamente lidos e suas informações serão sistematizadas em tabela e em tópicos de discussão. Variáveis a serem pesquisadas em cada artigo: Dos artigos incluídos foram pesquisadas as variáveis descritas no QUADRO II; todavia, ao longo da análise sistemática dos artigos, poderão ser incluídas situações peculiares ou novas variáveis.

19 QUADRO II. Sistematização das variáveis pesquisadas nos estudos selecionados para este estudo. 13 Variáveis Tipo da variável Descrição Idade Quantitativa discreta Idade do paciente em anos no início da terapia Sexo Qualitativa nominal Masculino ou feminino. Método de diagnóstico da DHGNA Tempo entre diagnóstico e início do tratamento Tipo (s) de tratamento (s) Qualitativa nominal Quantitativa contínua Qualitativa nominal Métodos que confirmaram a presença dessa condição Tempo em meses Modalidades terapêuticas utilizadas Dose do tratamento Quantitativa contínua Posologias utilizadas com suas respectivas unidades de medida Frequência do tratamento Quantitativa discreta Frequência mensal de dias de tratamento Duração do tratamento Quantitativa contínua Tempo em meses Evolução da DHGNA Qualitativa ordinal Progressão, regressão ou estabilização Considerações éticas, bioéticas e deontológicas: Devido à natureza do trabalho (Revisão Sistemática), não há necessidade de aprovação prévia pelo Comitê de Ética em Pesquisa (CEP).

20 14 V. RESULTADOS No PubMed, foram encontrados 88 artigos, sendo que desses, 62 foram excluídos por não preencherem os critérios de inclusão e exclusão. Portanto, foram incluídos 26 (23,8%) artigos. No SCIELO, foram recuperados 11 artigos e desses excluídos 7, também por não se adequarem aos critérios de inclusão e exclusão. Na Biblioteca Virtual em Saúde, não foram recuperados artigos. Nas revisões manuais dos artigos encontrados não foram encontrados que se adequassem aos critérios de inclusão. A síntese desses resultados foi registrada nos FLUXOGRAMAS 1 e 2. Portanto, foram incluídos neste estudo 22 artigos (ANEXO 1) e outros 78 artigos excluídos (ANEXO 2). FLUXOGRAMA 1. Processo de seleção dos estudos, mediante critérios de inclusão e exclusão, recuperados no PubMed em 14 de março de Publicações identificadas por meio da pesquisa nas bases de dados: n = 88 Publicações referentes ao tema: perda de peso e doença hepática gordurosa não alcoólica: n = 26 Publicações que preencheram critérios de inclusão: n = 22 Publicaçãoes submetidas à análise completa de texto: n = 22 Publicações incluidas: n = 20

21 FLUXOGRAMA 2. Processo de seleção dos estudos, mediante critérios de inclusão e exclusão, recuperados no SCIELO em 15 de março de Publicações identificadas por meio da pesquisa nas bases de dados: n = 11 Publicações referentes ao tema: perda de peso e doença hepática gordurosa não alcoólica: n = 4 Publicações que preencheram critérios de inclusão: n =3 Publicaçãoes submetidas à análise completa de texto: n = 3 Publicações incluidas: n = 2 Perda de peso em pacientes com DHGNA submetidos a mudança nos hábitos de vida e dieta Uma intensa intervenção nos hábitos de vida com perda de peso, restrição calórica e aumento na atividade física, mostra redução da esteatose hepática e na incidência da DHGNA em pacientes com DMTII, além de uma redução média no valor absoluto do IMC de 2,6 kg/m², conforme apontam os resultados de Lazo et al. (2010), em um estudo com 5145 pacientes (16). No mesmo ano, Promrat et al., avaliando 31 pacientes, mostraram que a intervenção no estilo de vida (dieta, atividade física e modificação comportamental), por um período de 48 semanas, resultaria em perda de peso e melhoras a nível microscópico dos processos patológicos do fígado (17). Em um estudo com 145 pacientes, Wong et al. (2013) promoveram a mudança nos hábitos de vida com dieta hipocalórica por 12 meses e consequente redução média do IMC de 1,5 kg/m², demonstrando, assim, redução e normalização das enzimas hepáticas em pacientes com DHGNA (18). No mesmo ano, Scaglioni et al. (2013) utilizaram uma estratégia semelhante: dieta personalizada, atividade física e terapia comportamental por 3 meses em 12 pacientes, obtendo uma média absoluta

22 16 do IMC de 2,1 kg/m², alcançando redução significativa no consumo calórico total, com consequente redução de 8% no peso e melhor performance de atividade física) (19, 20). Anos antes, em 2009, St. George et al. já realizavam um estudo que avaliava a efetividade de mudanças nos hábitos de vida com aconselhamento quinzenais, em 152 pacientes, obtendo redução absoluta do IMC média de 1,0 kg/m² em 3 meses e demonstrando que mudanças de leve e moderada intensidade nos hábitos de vidas e aconselhamentos resultam numa melhora na capacidade de atividade física, comportamentos nutricionais e perda de peso moderada em pacientes com DHGNA (21). Larson-Meyer et al. (2008), avaliaram a eficácia de uma dieta com 25% menos calorias que o necessário em 46 pacientes, mostrando que a redução da ingesta calórica aliada a um aumento na quantidade de atividade física, por 6 meses, pode ser benéfica em reduzir a gordura hepática e reduzir os níveis de triglicérides em indivíduos com sobrepeso e DHGNA (22). No mesmo ano, Gasteyger et al. (2008), após orientarem uma dieta com redução de calorias por 60 semanas em 147 pacientes, obtiveram uma redução absoluta média do IMC de 6,3 kg/m², sendo possível observar um suave aumento, temporário, das enzimas hepáticas nas mulheres, mas não em homens, após o início da dieta, seguido por redução dessas enzimas (23). De acordo com o estudo com 31 pacientes, de Elias et al. (2010), uma dieta com restrição calórica exclusiva pode levar a uma redução absoluta de IMC de 3 kg/m² com perda de pelo menos 5% do peso inicial em 6 meses, além de ser um tratamento efetivo para DHGNA (24). No ano seguinte, Browning et al. (2011) mostraram em 18 pacientes a redução de aproximadamente 42% dos triglicerídeos hepáticos, com a utilização de uma dieta com restrição calórica (25). Do mesmo modo, Razavi et al. (2016) afirmaram que o uso de dieta com restrição calórica: rica em frutas, verduras, grãos, leite com baixo teor de gordura e com pouca gordura saturada, em 60 pacientes por 8 semanas, resultou em efeitos benéficos em peso, IMC, ALT, AST, triglicerídeos, marcadores do metabolismo da insulina e marcadores inflamatórios (26, 27). Rodriguez-Hernandes et al. (2011) afirmaram que uma dieta hipocalórica, tanto com baixas quantidades de carboidratos quanto de lipídeos, resultará em perda de peso semelhante (independente da estratégia utilizada). Esse estudo, avaliou 54 mulheres obesas durante 6 meses, observando melhora dos níveis das aminotransferases após este período (28). Em 2007, Ryan et al. realizaram um estudo que comparava duas dietas: a primeira com restrição calórica e a segunda com restrição calórica e baixa ingesta de carboidratos, em 52 pacientes por 16 semanas. Os resultados obtidos revelaram os níveis séricos de ALT mais acentuadamente reduzidos em comparação aos de uma dieta com mais carboidratos (29).

23 17 Com o intuito de mostrar que uma dieta hipercalórica levaria a uma piora da função hepática, Sevastianova et al. 2012, em um estudo com 16 pacientes, avaliaram os efeitos de uma superalimentação, com excesso de calorias e carboidratos por 3 semanas, observando um aumento de 27% na gordura hepática, principalmente por lipogênese de novo, e de 2% no peso corporal total. Em seguida, analisaram os efeitos de uma dieta hipocalórica nesta população por 6 meses, mostrando que o peso e a esteatose hepática voltaram ao normal (30). Em 2014, Yoshimura et al. compararam a efetividade da dieta com ou sem associação à atividade física, realizando um estudo com dois grupos de intervenções distintas em um grupo, utilizou dieta hipocalórica e, no segundo, além da dieta, acrescentou atividade física diária. Após 12 semanas, houve redução na esteatose hepática tanto no grupo com restrição calórica quanto no grupo com restrição calórica e atividade física, entretanto não houve efeitos aditivos no grupo que fez atividade física (31). Em 2013, Al-Jiffri et al., em um estudo com 100 pacientes do sexo masculino portadores de DMT2, realizaram uma intervenção nos hábitos de vidas com apenas exercício físico moderado por 12 semanas, mostrando a redução absoluta no IMC de 4,86 kg/m² e melhora bioquímica hepática significativa nesses pacientes (32). Apesar dos comprovados benefícios da perda de peso com dietas hipocalóricas, Reis et al. (2015) mostraram, em um estudo com 105 pacientes, que a adesão ao aconselhamento nutricional é pobre em pacientes com DHGNA e apenas uma pequena parte dos pacientes atingiu a perda de peso programada (33). Perda de peso em pacientes com DHGNA submetidos a procedimentos cirúrgicos Burza et al. (2013) realizaram um estudo na Suécia com 3570 indivíduos obesos, que foram divididos em dois grupos: um grupo controle e um grupo que foi submetido a cirurgia bariátrica. Após dois anos e dez anos, avaliaram os níveis de transaminases hepáticas em ambos os grupos, comparando-os. A análise destas variáveis permitiu verificar que as enzimas hepáticas estavam em níveis consideravelmente melhores no grupo que havia sofrido a intervenção em comparação com o grupo controle. Portanto, concluíram que a cirurgia bariátrica resulta em redução sustentada dos níveis das transaminases e representa um benefício a longo prazo para indivíduos obesos (34). No ano seguinte, Caiazzo et al. (2014), em um estudo prospectivo longitudinal com 1236 pacientes, compararam por 5 anos pacientes submetidos tanto a cirurgia bariátrica (by-pass gástrico em Y de Roux) quanto a introdução de banda gástrica ajustável, comparando-os. Observaram através de biópsia hepática que 86% dos pacientes apresentavam DHGNA severa antes da intervenção. Em

24 18 períodos de um e de cinco anos após procedimento, realizaram novas biópsias concluindo que a melhora da DHGNA foi superior em pacientes submetidos ao by-pass gástrico em Y de Roux que nos pacientes com banda gástrica ajustável. Isto é explicado principalmente, mas não exclusivamente, pela perda de peso (35). Lee et al. (2012), em um estudo piloto, dividiram 18 pacientes obesos em dois grupos: um com realização de dieta hipocalórica e colocação de balão intragástrico bioentérico (BIB) e o outro com realização de dieta hipocalórica e colocação de um balão intragástrico bioentérico falso, comparandoos por de 6 meses. Após esse período, a atividade da DHGNA foi consideravelmente menor no grupo com BIB do que no grupo com BIB falso, além dos pacientes do primeiro grupo terem perdido mais peso (1.52 versus 0.8 kg/m²). Entretanto, não houveram diferenças na inflamação lobular, balonamento de hepatócitos e escores de fibroses nos dois grupos. Conclui-se que a adição de BIB por 6 meses oferece melhor recuperação histológica hepática, todavia, por ter sido um estudo com poucos pacientes e com curta duração, um estudo maior se faz necessário para comprovar que tal terapia é efetiva para DHGNA e NASH (36). Praveen et al. (2015) realizaram um estudo prospectivo observacional em 84 pacientes submetidos a cirurgia de by-pass gástrico em Y de Roux na Índia nos anos de 2012 e Perceberam que após 6 meses do procedimento, os parâmetros hepáticos visualizados através da biópsia haviam melhorado consideravelmente em boa parte dos pacientes. Desta forma, comprovaram que a perda de peso induzida cirurgicamente confere recuperação a nível microscópico e macroscópico do fígado (37). No QUADRO 3, foram sumarizados os dados gerais dos 22 artigos selecionados. O quadro destaca a atenção as seguintes características gerais: autores e ano de publicação, número de pacientes, média da idade dos pacientes, proporção sexual, intervenção aplicada, redução absoluta do IMC, e tempo de acompanhamento.

25 19 QUADRO 3. Sumarização dos artigos selecionados após aplicação de critérios de inclusão e exclusão. Autor(es), ano Al-Jiffri O, Al-Sharif FM, Abd El-Kader SM, Ashmawy EM Número de pacientes Média da idade Proporção de gênero (homem:mul her) Intervenção aplicada anos 100:0 Exercício físico moderado Redução absoluta do IMC Tempo de acompanh amento 4,86 kg/m² 12 semanas Conclusão(ões) Com a redução de cerca de 15% do IMC há uma melhora significativa na condição do fígado em pacientes com DM II Browning JD, Baker JA, Rogers T, Davis J, Satapati S, Burgess SC anos 5:13 Dieta com restrição de calorias 1 kg/m² 2 semanas Após duas semanas do início da intervenção houve perda de peso de cerca de 4,3% e redução de 42% dos triglicérides hepáticos Burza MA et al : ((1795 (controle); 1775 (cirurgia)) 49 anos (controle ); 47 anos (cirurgia ) 28:72 (controle); 27:73 (cirurgia) Caiazzo R et al Cirurgia bariátrica (Y de Roux e Banda gástrica Cirurgia bariátrica 10 anos A cirurgia bariátrica resulta numa redução sustentada dos níveis das transaminases e representa um benefício a longo prazo para indivíduos obesos 9 kg/m² 5 anos A melhora da DHGNA foi superior nos indivíduos submetidos a técnica de Y de Roux quando comparados aos submetidos a banda gástrica CONTINUA

26 20 Autor(es), ano Elias MC, Parise ER, de Carvalho L, Szejnfeld D, Netto JP Número de pacientes Média da idade Proporção de gênero (homem:mul her) Intervenção aplicada anos 15:16 Dieta com restrição calórica Redução absoluta do IMC Tempo de acompanh amento Conclusão(ões) 3 kg/m² 6 meses Intervenção nutricional como tratamento exclusivo, com perda de pelo menos 5% do peso inicial é um tratamento efetivo para DHGNA Freitas ACT et al anos 10:18 Derivação gastrojejunal em Y de Roux (cirurgia bariátrica) 12,4 kg/m² 33 semanas A perda de peso pela derivação gastrojejunal em pacientes com DHGNA está associada à diminuição de outras comorbidades Gasteyger C, Larsen TM, Vercruysse F, Astrup A :102 Dieta com redução de calorias 6,3 kg/m² 60 semanas É possível observar um suave aumento, transiente, das enzimas hepáticas nas mulheres após a dieta com restrição calórica Larson-Meyer DE et al anos 23:23 Dieta com restrição calórica (25% menos que o necessário) e aumento da atividade física Lazo M et al anos 51:49 Intensa intervenção nos hábitos de vida (perda de peso, restrição calórica e aumento na atividade física) 6 meses Restrição calórica pode ser benéfica em reduzir a gordura hepática e abaixar os níveis de triglicérides em indivíduos com sobrepeso com DHGNA 2,6 kg/m² 12 meses Intensa intervenção nos hábitos de vida reflete numa redução da esteatose hepática e na incidência da DHGNA em pacientes com DM II. CONTINUA

27 21 Autor(es), ano Lee YM, Low HC, Lim LG, Dan YY, Aung MO, Cheng CL, Wee A, Lim SG, Ho KY Número de pacientes Média da idade Proporção de gênero (homem:mul her) Intervenção aplicada anos 11:7 Redução calórica e introdução de balão intragástrico para diminuição da capacidade gástrica Patel NS et al anos 24:19 Análise da esteatose hepática por ressonância magnética em pacientes que perderam mais de 5% do seu peso total Redução absoluta do IMC Tempo de acompanh amento Conclusão(ões) 1,52 kg/m² 6 meses A adição do balão intragástrico mostra, após 6 meses, uma grande redução do IMC e melhora nos parâmetros histológicos da DHGNA Os pacientes que perderam mais de 5% de seu peso tiveram uma redução da esteatose hepática, baseado em RNM (cerca de 25,5%). Também tiveram redução do volume hepático, mas sem mudanças significativas nas enzimas hepáticas. Praveen Raj P et al anos 15:15 Cirurgia bariátrica 6 meses Perda de peso induzida pela cirurgia bariátrica induz rapidamente e significativamente a melhora dos achados histológicos da DHGNA CONTINUA

28 22 Autor(es), ano Promrat K, Kleiner DE, Niemeier HM, Jackvony E, Kearns M, Wands JR, Fava JL, Wing RR Razavi ZM et al Número de pacientes Média da idade Proporção de gênero (homem:mul her) Intervenção aplicada anos 22:9 Intervenção no estilo de vida: dieta, atividade física e modificação comportamental anos 30:30 Dieta com restrição calórica; rica em frutas, verduras, grãos, leite com baixo teor de gordura e com pouca gordura saturada (abordagens dietéticas para o controle da hipertensão ADCH) Reis TO et al anos 18,4:81,6 Dieta individualizada de baixa caloria Rodríguezhernández H, Cervantes-Huerta M, Rodríguez-Moran M, Guerrero-Romero F anos 0:54 Dieta com restrição calórica: redução de carboidratos versus redução de lipídeos Redução absoluta do IMC Tempo de acompanh amento 0,3 kg/m² 48 semanas Conclusão(ões) A perda de peso adquirida após mudanças nos hábitos de vida mostrou melhoras na histologia do fígado 1,3 kg/m² 8 semanas Uso da dieta ADCH por 8 semanas em pacientes com DHGNA mostrou efeitos benéficos no peso, IMC, ALT, AST, triglicerídeos, marcadores do metabolismo da insulina e marcadores inflamatórios. 18 meses A adesão ao aconselhamento nutricional é pobre em pacientes com DHGNA e apenas uma pequena parte dos pacientes atingiu a perda de peso programada 2,0 kg/m² 6 meses A perda de peso, independente da estratégia utilizada leva a uma melhora dos níveis das aminotransferases em mulheres obesas com DHGNA. CONTINUA

29 23 Autor(es), ano Ryan MC, Abbasi F, Lamendola C, Carter S, McLaughlin TL Scaglioni F et al Sevastianova K et al Número de pacientes Média da idade Proporção de gênero (homem:mul her) Intervenção aplicada anos 26:26 Dieta com restrição calórica: grupos com restrições variadas de carboidratos anos 9:3 Dieta personalizada, atividade física e terapia comportamental. 16 5:11 Superalimentação com excesso de calorias e carboidratos por 3 semanas e dieta hipocalórica por 6 meses. Redução absoluta do IMC Tempo de acompanh amento Conclusão(ões) 16 Em uma população com risco para semanas DHGNA a dieta com moderadamente menos carboidratos mostrou reduzir os níveis séricos de ALT mais acentuadamente em comparação a uma dieta com mais carboidratos. 2,1 kg/m² 3 meses A intervenção multidisciplinar produziu uma redução significativa no consumo de calorias totais, uma redução de 8% no peso e um modesto aumento na capacidade de atividade física. 0,6 kg/m² 3 semanas A alimentação excessiva com carboidratos mostrou um aumento de 27% na gordura hepática e de 2% no peso corporal total; o aumento na gordura foi associado a lipogênese de novo. Com a dieta hipocalórica o peso e a esteatose hepática voltaram ao normal CONTINUA

30 24 Autor(es), ano St George A, Bauman A, Johnston A, Farrell G, Chey T, George J Wong VW et al Número de pacientes Média da idade Proporção de gênero (homem:mul her) Intervenção aplicada anos 95:57 Mudanças nos hábitos de vidas com aconselhamentos quinzenais anos 72:73 Mudança nos hábitos de vida com dieta hipocalórica de uma comunidade Redução absoluta do IMC Tempo de acompanh amento Conclusão(ões) 1,0 kg/m² 3 meses Mudanças de leve e moderada intensidade nos hábitos de vidas e aconselhamentos mostraram melhora na capacidade de atividade física, comportamentos nutricionais e perda de peso moderada em pacientes com DHGNA. 1,5 kg/m² 12 meses A modificação do estilo de vida da comunidade foi efetiva na redução e normalização das enzimas hepáticas em pacientes com DHGNA. Yoshimura E et al anos 8:25 Dieta com restrição calórica e atividade física (60 minutos diários) 2,2 kg/m² 12 semanas Houve redução na esteatose hepática tanto no grupo com restrição calórica quanto no grupo com restrição calórica e atividade física, entretanto não houve efeitos aditivos no grupo que fez atividade física.

31 25 VI. DISCUSSÃO Os relatos na literatura acerca da DHGNA demonstram que existem poucos tratamentos disponíveis para essa condição. A perda de peso e a mudança nos hábitos de vida são consideradas as mais importantes estratégias terapêuticas para reduzir a esteatose e a inflamação em pacientes com EHNA. Entretanto, o grau e a taxa da redução do peso, necessários para melhorar a condição hepática em pacientes com DHGNA, permanecem desconhecidos. Diversas estratégias têm sido adotadas para promover perda de peso nesses pacientes como mudanças nos hábitos de vida, dietas hipocalóricas, terapia comportamental, introdução de balões intragástricos, cirurgias bariátricas, dentre outros. Esta revisão foi realizada com estudos conduzidos em doze países que incluíram dados sobre o papel da perda de peso no tratamento da doença hepática gordurosa não alcoólica. A totalidade dos artigos selecionados utilizou desenho longitudinal para os estudos. Nenhum dos trabalhos avaliados apresentou cálculo de n amostral, se valendo de amostra de conveniência, a qual variou de 18 a A duração dos estudos variou de 2 semanas a 10 anos. Não houve, também, uniformidade na idade média dos pacientes envolvidos nas pesquisas, que variou de 36 a 61 anos, contudo, 75% dos artigos selecionados tiveram indivíduos com média de idade entre 45 e 55 anos. Nos trabalhos avaliados, a redução no peso foi, usualmente, medida a partir do IMC antes do início da intervenção e depois do tempo de acompanhamento. Quanto à perda de peso, os resultados dos estudos selecionados mostraram uma redução média no IMC, que variou de 0,3 kg/m² a 12,4 kg/m². Essa larga diferença pode ser devido às diversas estratégias utilizadas na condução dos estudos, que utilizaram majoritariamente a dieta com restrição calórica (12 estudos), seguido de exercício físico moderado (6 estudos), e procedimentos invasivos (5 estudos), como o by-pass gástrico em Y de Roux e o balão intragástrico ajustável. Outros fatores que podem explicar essa discrepância são o tempo de seguimento e o número de pacientes utilizado em cada estudo. Dentre os estudos que avaliaram o papel da perda de peso em pacientes com DHGNA submetidos à mudança nos hábitos de vida dieta com restrição calórica, aumento na atividade física diária e mudança comportamental percebeu-se benefícios nos paramentos bioquímicos (enzimas hepáticas) e anatomopatológicos do fígado, além de haver melhora de outros parâmetros, como resistência à insulina, resistência ao exercício, níveis séricos de triglicerídeos e marcadores inflamatórios. Contudo, tanto o estudo que mostrou a menor redução absoluta média de IMC (0,3 kg/m²), quanto o que mostrou a maior (6,3 kg/m²), demonstraram melhoras nos parâmetros supracitados, o que revela a influência multifatorial na patogênese da DHGNA. Em sua revisão, Hardy et al. (2015) confirmam estes achados, revelando que uma redução no peso de 7% do peso

32 26 total por 48 semanas está associada com uma significante melhora nos achados histológicos hepáticos. Apesar dos estudos mostrarem que a utilização de dieta com redução de lipídeos ser tão efetiva quanto a dieta com redução de carboidratos, a escolha da dieta deve ser individualizada. Em sua revisão, Machado et al. (2014) mostrou que pacientes com dislipidemia se beneficiam mais de dietas hipolipídicas, já pacientes com resistência à insulina e DMT2 seriam mais favorecidos por dietas com menos carboidratos. Os estudos que abordaram a eficácia de métodos invasivos cirurgia bariátrica, by-pass gástrico em Y de Roux e bandagem gástrica foram heterogêneos no que se trata de procedimento realizado, tempo de seguimento e reporte de mudanças histológicas. Entretanto, também foram capazes de mostrar que a perda de peso induzida pela cirurgia bariátrica leva a uma rápida e significativa melhora dos achados microscópicos, macroscópicos e bioquímicos de pacientes com DHGNA, além de conferir uma maior redução absoluta do IMC médio em menor tempo e diminuição de outras comorbidades. O estudo de Caiazzo et al. demonstraram que, em pacientes obesos, o método mais eficaz é o by-pass gástrico em Y de Roux, comparados aos pacientes com banda gástrica ajustável (35). Nostedt et al. (2016) realizaram um estudo semelhante a esta revisão, que constituiu em uma revisão sistemática da literatura de 23 artigos originais da literatura publicados entre 1990 e Ao contrário da presente revisão, Nostedt et al. incluíram apenas artigos que investigassem o papel de abordagens cirúrgicas (cirurgias bariátricas) em pacientes com DHGNA. Em seu artigo, Nostedt et al. corroboram os achados dessa revisão, ao encontrar uma melhora nos parâmetros microscópicos e macroscópicos dos indivíduos analisados (36). Contudo, uma revisão da Cochrane, realizada em 2010, conclui que apesar dos benefícios observados, ainda carecem estudos de alta qualidade capazes de quantificar os benefícios e malefícios da cirurgia bariátrica como tratamento para pacientes com DHGNA e EHNA (37). Devido a heterogeneidade no tempo de seguimento e do número de indivíduos utilizado pelos diferentes estudos, a comparação dos resultados dos estudos que submeteram os pacientes a mudança nos hábitos de vida com os nos quais os indivíduos sofreram tornou-se inviável. Contudo, a presente revisão pode aferir que ambas estratégias apresentam resultados favoráveis. É necessário ressaltar que a perda de peso induzida pela cirurgia bariátrica é mais rápida e expressiva do que a associada a dieta e atividade física, entretanto, os riscos inerentes a esse procedimento limitam-no a casos selecionados. Além disso, a adesão ao aconselhamento nutricional e à terapia de mudanças de hábitos de vida é pobre em pacientes com DHGNA (33). No entanto, os dois métodos de perda de peso estão associados a melhoras de todos os critérios da DHGNA e de outras comorbidades. Faz-se necessário

33 27 novos ensaios clínicos randomizados, bem desenhados, com objetivos apropriados para responder a esta lacuna. Por fim, para melhor interpretação dos resultados vale salientar que essa revisão possui algumas limitações, dentre as quais, o limitado espectro de busca e o pequeno número de trabalhos selecionados são as principais. Além disso, os estudos selecionados foram heterogêneos quando quanto ao tamanho dos grupos e quanto ao tempo de observação.

34 28 VII. CONCLUSÕES 1. A perda de peso acarreta melhora nos achados microscópicos, macroscópicos e bioquímicos do fígado associados à DHGNA, além de atenuar outras comorbidades. 2. Independente da estratégia utilizada, a perda de peso influencia positivamente em pacientes com DHGNA. 3. A despeito da estratégia utilizada para a perda de peso, não foi possível observar uma técnica superior em comparação às demais.

35 29 VIII. SUMMARY WEIGHT LOSS IN NONALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE TREATMENTE: A SYSTEMATIC REVIEW OF LITERATURE. Introduction: Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) comprehends a spectrum of histological alterations in the liver, varying from a hepatic steatosis to nonalcoholic steatohepatitis. Furthermore, it is the main cause of hepatic dysfunction in the western world with its prevalence increasing considerably in the last years. The pathogenesis of NAFLD still not completely understood but recent data suggest that insulin resistance, free fatty acids accumulation due to excess of carbohydrates in diet and oxidative stress mediated by the dysfunctional adipose tissue are part of its pathogenesis, which reveals intimal relation of this process with obesity. Patients who have NAFLD may be asymptomatic or presents few unspecific symptoms like weakness and abdominal discomfort. NAFLD diagnosis may be difficulty due to restrict use of the gold standard technique (liver biopsy) and inconstant sensibility and specificity on imaging studies. However new indices have shown good performance to predict this condition. There is no well-defined therapy for NAFLD and the most important strategy to control the disease consists in reduce the patient s weight. Objective: evaluate the role of weight loss as the treatment of nonalcoholic fatty liver disease. Methodology: Systematic review of scientific literature was performed with a hierarchical and systemized search from articles published since 2007 in the following databases: MedLine, SciElo and Lilacs through PUBMED, SciElo and Biblioteca Virtual em Saúde search engines. Results: Twenty-two studies were included in the review. Sixteen studies utilized behavioural methods like diet with caloric restriction and increased levels of diary physical activity, six studies utilized invasive methods like bariatric surgery trying to promote weight reduction and improve NAFLD. All the selected studies showed an improvement on histological and biochemicals parameters in the liver of patients who had achieved the expected loss of weight. Conclusion: Despite the strategy, weight loss improves liver conditions in microscopic, macroscopic and biochemical parameters associated with NAFLD additionally to attenuating other comorbidities. Key words: 1. Nonalcoholic fatty liver disease; 2. Hepatic steatosis; 3. Weight loss.