Terapia Biológica nas Doenças Inflamatórias Intestinais

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1 Terapia Biológica nas Doenças Inflamatórias Intestinais As Doenças Inflamatórias Intestinais (DIIs) são crônicas, de causa ainda desconhecida, e de curso imprevisível, o que gera um elevado grau de insegurança aos portadores e também à equipe de profissionais que as trata. Indubitavelmente, o caminho para um melhor conhecimento terapêutico para estas moléstias está na melhor compreensão das bases fisiopatológicas de seu desenvolvimento. Nos últimos anos, muitos progressos foram efetuados neste campo, permitindo conseqüentemente que novos medicamentos fossem colocados no mercado, trazendo, então, alívio para boa parte dos doentes. Os medicamentos biológicos representam no momento a arma terapêutica de última geração para o tratamento da Doença de Crohn (DC). Dentre eles o mais estudado e disponível comercialmente desde outubro de 1998 é o Infliximabe. Sua eficácia vem sendo comprovada por vários trabalhos científicos de diversas instituições de renome. Outras opções despontam e prometem resultados equivalentes, oferecendo um leque terapêutico maior. 1. Indução da remissão 1.1. Na doença de Crohn No ano de 1997 já foi descrito o benefício do Infliximabe, anticorpo monoclonal quimérico anti-tnf, na DC, quando demonstrou numa única infusão, melhora em 65% dos pacientes contra apenas 17% do grupo placebo. No estudo ACCENT 1, 573 pacientes com DC foram avaliados recebendo 5mg/kg intravenoso de Infliximabe na semana 0. Na semana 2 estes pacientes eram randomizados para placebo (grupo I), 5mg/kg (grupo II) ou 10 mg/kg (grupo III) da medicação na semana 2,6 e a cada 8 semanas. 58% dos pacientes

2 responderam a uma única infusão de Infliximabe com duas semanas. As taxas de remissão em 30 semanas foram de 39% no grupo II e 45% no grupo III. Neste artigo ficou demonstrado que a dose de 5mg/Kg era tão eficaz quanto doses maiores, ficando então estabelecida esta como a padrão para o início do tratamento. Na mesma época ficou comprovado o efeito do Infliximabe em fístulas, onde conseguiu resultado impressionante ao fechar 46% das fístulas contra 13% do grupo placebo. No estudo ACCENT 2, a eficácia na manutenção da cicatrização de fístulas após 54 semanas de seguimento foi demonstrada, com uma diferença igualmente significativa. Ainda nos casos de fístulas na DC, o Infliximabe associado a outras formas terapêuticas, como imunossupressores, também foi usado com sucesso. O seu uso concomitante à colocação de sedenhos (setons) mostrou resultados interessantes, e o uso de antibióticos de amplo espectro associados, também foi positivo. Mais recentemente o Infliximabe mostrou-se pouco tóxico para uso durante a gestação, possibilitando sua manutenção nesta ocasião, principalmente nos casos mais severos, nos quais a atividade da doença representa um risco muito maior do que a medicação. O índice de malformação fetal foi similar ao da população geral, apesar de ser detectado um nível sanguíneo elevado de Infliximabe em recém-nascidos de mães que utilizaram a droga durante a gestação. Além disto, a utilização em pediatria também foi aprovada após extensas investigações que comprovaram sua eficácia e segurança em tais pacientes. Neste meio tempo, a grande maioria dos gastroenterologistas concordou que o uso concomitante de imunossupressores e as doses de indução nas semanas 0, 2 e 6 são relevantes na obtenção de melhor resposta terapêutica com redução na possibilidade de formação de anticorpos HACA (antiquiméricos). Apesar de ainda não haver unanimidade quanto ao uso de

3 manutenção seqüencial posterior, a cada 8 semanas, parece ser este o padrão a ser seguido, ao menos até o momento. As reações infusionais poderiam ser decorrentes de formação de anticorpos e poderiam diminuir a eficácia da droga por uma diminuição do nível plasmático da mesma, fazendo com que o tempo de atuação fique igualmente reduzido. Um estudo com 80 pacientes (40 em cada grupo) mostrou que após 6 meses de uso concomitante de imunossupressor, este pode ser retirado sem que ocorra modificação a curto prazo na eficácia do infliximabe, em relação ao grupo que manteve a droga. Evidenciou, porém, que aqueles que suspenderam o imunossupressor apresentaram picos sanguíneos diminuídos do Infliximabe a partir de então. Até quanto isto poderia resultar em uma possível reação de hipersensibilidade tardia, ou perda de eficácia da droga em longo prazo, ainda permanece obscuro. Os estudos de segurança da droga mostraram que no curto prazo a incidência de efeitos adversos é muito pequena, mas no longo prazo é preciso uma atenção especial quanto à possibilidade de infecções, principalmente naqueles em uso de imunossupressores associados e que tenham necessidade de uso contínuo ou eventual de corticóides. O receio de obstrução por risco de estenose decorrente do processo cicatricial induzido pelo Infliximabe também se mostrou exagerado, mas o bom senso manda evitar o uso da droga em caso onde há sub-estenose com dilatação de alça à montante, ou quadro clínico consistente com importante sub-oclusão intestinal. Vários estudos mostraram a segurança relativa do Infliximabe durante a gestação quando comparadas gestantes com DC em uso da droga, sem uso da droga e normais (sem doença). Parece que nos casos onde o seu uso foi indicado, o risco de ficar sem a droga poderia ser maior do que o possível efeito sobre o feto. É importante ressaltar que apesar de estudos pequenos terem sugerido que poderia haver uma incidência maior de displasia em exames de Papanicolau de mulheres em uso de Infliximabe e imunossupressores

4 associados, um recente trabalho publicado mostrou que parece não haver esta relação Na Retocolite Ulcerativa No tratamento da Retocolite Ulcerativa (RCU), o uso do Infliximabe foi possível após os resultados demonstrados nos estudos ACT1 e ACT2. Estes estudos foram realizados para avaliar a segurança e eficácia do Infliximabe nas doses de 5mg/Kg e 10 mg/kg, nas semanas 0, 2 e 6, e então a cada 8 semanas, em portadores de RCU ativa. Foram estudos paralelos, multicêntricos, randomizados, duplo-cego e placebo-controlados, ou seja, com todo o rigor científico. Os resultados do ACT 1&2 indicaram que o infliximabe foi seguro e benéfico para os pacientes com RCU, sendo que foi superior ao placebo na indução e manutenção da resposta e remissão clínica e da cicatrização da mucosa. Uma proporção significativamente maior de pacientes tratados com infliximabe pôde suspender corticosteróide e conseguir remissão tendo a droga sida geralmente bem tolerada com perfil de segurança consistente com os estudos prévios. Uma revisão sistemática, publicada em 2006, levantou 34 estudos da terapia com infliximabe para colite ulcerativa aplicada a quase 900 pacientes. Os protocolos e seus resultados foram heterogêneos, porém os cinco estudos randomizados, duplo cegos, controlados com placebo, permitiram concluir que o infliximabe é mais efetivo do que placebo em RCU moderada a grave com obtenção de remissão de até 9 meses em 40% dos pacientes. Considerando a resposta de curto prazo esse percentual vai para 68%, enquanto a longo prazo para 53%. Com base nos dados obtidos, o infliximabe foi aprovado pelo Food and Drug Administration (FDA), ainda em 2006, para tratamento de retocolite ulcerativa grave ou refratária. De uma forma geral podemos reunir as indicações do Infliximabe conforme mostrado na tabela 1.

5 Tabela 1. Indicações definidas e potenciais de tratamento com Infliximabe em pacientes com DIIs. Indicações definidas para terapia de indução com Infliximabe 1. DC moderada a grave com resposta inadequada a terapia convencional (definida pela gravidade dos sintomas e ou ausência de resposta à terapia padrão como corticosteróide, azatioprina, 6- mercaptopurina e metotrexato). 2. DC fistulizante com drenagem enterocutânea ou fístulas perianais 3. RCU moderada a grave que não responde a terapia convencional 4. RCU grave refratária ao esteróide Indicações potenciais para terapia de indução com infliximabe 1. Pacientes hospitalizados com DC inflamatória ou fistulizante que não falharam com todas as terapias convencionais, porém existe um quadro clínico grave ou deseja-se uma rápida resolução. 2. DC pediátrica, mesmo não preenchendo critérios do adulto (evitar efeitos colaterais dos corticóides) 3. DC tratada com esteróide (como terapia de manutenção) 4. Outras manifestações da DC (DC da bolsa ileoanal, Espondilite Anquilosante e Sacroileite, Pioderma Gangrenoso, quadro associado à artrite, doença perianal, orofacial, ou esofágica). Indicações definidas para manutenção da terapia com infliximabe 1. DC inflamatória ou fistulizante que responde a indução inicial da terapia com infliximabe e falha na terapia de manutenção com um ou mais agentes imunossupressores 2. DC tratada com esteróide que falha na tentativa de retirada do corticóide com um ou mais agentes imunossupressores.

6 As diretrizes estabelecidas pela American Gastroenterological Association (AGA) assim como o consenso anual de 2007 da European Crohn s and Colitis Organization (ECCO) informam, então, que o infliximabe está indicado para tratamento dos pacientes portadores de DC e RCUI: - Em atividade moderada a severa e que não responderam ao tratamento completo e adequado com corticóides e imunossupressores (azatioprina / 6- mercaptopurina, metotrexate), portanto resistentes, e - Naqueles que não podem receber o tratamento convencional por serem intolerantes ao mesmo. O paciente que não apresenta remissão com as três doses previstas deixa de ter indicação de infliximabe. A dose recomendada inicial para todas as indicações em DIIs é 5 mg/kg administrada em infusão endovenosa em 2 horas em regime de indução de 3 doses nas semanas 0,2 e 6. Pacientes que respondem devem seguir com manutenção recebendo uma infusão a cada 8 semanas. Na DC considera-se a elevação da dose para 10 mg/kg de peso nos pacientes que perderam a resposta enquanto que na RCU não há ainda nenhum estudo desta intervenção. O tratamento deve ser administrado sob supervisão e controle de equipe de saúde especializada com equipamento de emergência para atendimento de eventuais reações infusionais graves. Ocorrendo remissão, está indicada a manutenção com infusão de infliximabe a cada 8 semanas e a retirada gradual e completa do corticosteróide. Várias outras modalidades terapêuticas encontram-se em testes, tais como anti-tnf alfa humano, humanizado e recombinante, anti-ifn gama, anti-il 12, fatores de crescimento tecidual (atuariam aumentando a barreira protetora da mucosa intestinal), agentes anti-icam 1 (diminuiriam a produção de citocinas

7 inflamatórias, reduzindo a migração leucocitária para o tecido agredido) e aféreses. Novos agentes biológicos também estão em fase de testes. São, na maioria, anticorpos anti-fator de Necrose Tumoral (TNF), mas com algum diferencial na sua confecção. O Adalimumabe é um destes, que tem toda sua composição feita a partir de material humano e acaba de ser liberado pelo FDA (Food and Drug Administration) para uso na DC moderada a grave e em casos não responsivos ou que adquiriram intolerância ao Infliximabe. Com isto, ao menos teoricamente, diminuiria as chances de haver formação de reações imunológicas indesejáveis. É um anticorpo monoclonal totalmente humano (IgG1), com mecanismo de ação similar ao Infliximabe, que neutraliza o TNFalfa, se fixa ao complemento e induz a apoptose de macrófagos e células T. Em um estudo clínico (CLASSIC 1) aberto, randomizado e controlado 299 pacientes virgens de anti-tnf receberam Adalimumabe subcutâneo nas semanas 0, 2 com doses de 40/20mg, 80/40mg, 160/80mg versus placebo/placebo. As taxas de respostas observadas foram de 54%, 59%, 60% e 12%, respectivamente. Os eventos adversos mais observados foram reações no local da aplicação. Este estudo teve um prolongamento para verificar a manutenção da remissão (CLASSIC 2). Também para avaliar a eficácia e segurança do Adalimumabe na manutenção da remissão clínica foi feito o trabalho (CHARM). Ambos mostraram que os pacientes em uso da medicação mantiveram a remissão com maior freqüência que pacientes tratados com placebo, descontinuaram mais facilmente o uso de esteróides e apresentaram melhor cicatrização das fístulas. Tudo isto com baixo índice de efeitos adversos. Estão sendo realizados estudos (GAIN e M04-690) que visam observar a resposta ao Adalimumabe em pacientes que falharam ao Infliximabe e manutenção da remissão de longo prazo nestes.

8 O CDP-870 (Certolizumabe pegol) é outro inibidor do TNF-alfa. É humanizado, desenvolvido por engenharia genética, resultante da peguilação do fragmento Fab específico do TNF-alfa. Esta peguilação aumenta a meia-vida plasmática da medicação em aproximadamente duas semanas em humanos. Em um grande estudo aberto (Precise 1) 668 pacientes com DC ativa (CDAI entre 220 e 450) foram induzidos com Certolizumabe pegol 400 mg subcutâneo nas semanas 0, 2 e 4. Destes, 428 pacientes responderam e foram randomizados para um novo trabalho (Precise 2) que manteria a terapia com Certolizumabe ou forneceria placebo a cada 4 semanas até a semana 24. Na semana 26, a taxa de resposta clínica foi de 61,6% para pacientes recebendo Certolizumabe pegol versus 33,7 recebendo placebo (p < 0,001). As taxas de remissão foram 42,0 e 25,7% em relação ao grupo do Certolizumabe e placebo, respectivamente. O Certolizumabe não promove a apoptose das células T ao contrário do Infliximabe e do Adalimumabe, mas ainda não se sabe qual a importância desta no mecanismo patológico das DIIs. Há grande expectativa depositada nestas novas drogas. 2. Manutenção O Infliximabe tem mostrado eficácia na manutenção da remissão na DC e também na RCU e com segurança demonstrada através de estudos publicados. Além disto, parece favorecer a remineralização óssea freqüentemente prejudicada nestes doentes pela doença e pelas medicações que podem interferir com o metabolismo do Cálcio, como os corticóides. O registro TREAT, realizado com mais de 6000 pacientes dentre os quais 3272 usaram Infliximabe, mostrou que não houve vestígio de que o linfoma possa ser um efeito adverso da droga, já que o número de ocorrências foi igual ao encontrado nos que usavam imunossupressores isoladamente. O que ficou

9 evidenciado no estudo é que aqueles que usam corticóides e narcóticos cronicamente apresentam maior risco de morbidade e mortalidade. De uma maneira geral, após profunda análise dos dados, ficou notória a eficácia e validade do uso de Infliximabe associado a imunossupressores, já que os benefícios frente aos riscos são muito maiores. Alguns resultados que reforçam esta conclusão, baseados em um modelo de pacientes tratados com Infliximabe contra com tratamento convencional: mais pacientes em remissão, 4255 cirurgias a menos, 33 menos mortes pela doença, e muito melhor qualidade de vida. Estudos de manutenção com os novos agentes biológicos, como o Adalimumabe (CLASSIC 2, CHARM e M04-690) e Certolizumabe (PRECISE 2) estão descritos sumariamente no tópico anterior deste texto, mas outros estão sendo realizados para demonstrar eficácia e segurança na manutenção dos pacientes em remissão por períodos ainda mais longos. 3. OUTRAS DROGAS BIOLÓGICAS Há pelo menos duas drogas biológicas (Natalizumabe e MLNO2) que agem diretamente nas moléculas de adesão e têm sido avaliadas nas DIIs. O Natalizumabe, um anticorpo monoclonal anti-integrina alfa 4 tem demonstrado eficácia substancial em induzir e manter a remissão em pacientes com DC (estudo ENACT). Porém o uso desta droga tem sido associado com o desenvolvimento de complicações infecciosas, neurodegenerativas que não é claramente associado com outros agentes biológicos. Antagonizar a inflamação transmural na DC usando citocinas antiinflamatórias tem sido descrito. A inteleucina-12 ativa a cascata inflamatória também do TNF alfa e Interferon gama em pacientes com DC. A anti-interleucina 12 foi avaliada em 79 pacientes recebendo 1 ou 3 mg/kg, ou placebo por 7

10 semanas com seguimento até 12 semanas.as taxas de resposta foram 69%, 25% e 13% para os grupos 3 mg, 1 mg e placebo, respectivamente, porém está diferença foi estatisticamente não significante. Outra droga estudada na doença inflamatória intestinal é o anticorpo monoclonal IgG1 anti Interferon gama (Fontolizumabe) que bloqueia especificamente o interferon gama sem afetar o interferon alfa ou beta. Um estudo europeu com Fontolizumabe incluiu 42 pacientes recebendo uma dose, 91 recebendo duas doses ou placebo no dia zero e 28. A diferença nos resultados do grupo que recebeu uma dose da medicação e aquele que recebeu placebo foi estatisticamente não significante. O grupo que recebeu duas doses teve uma resposta de 69% e 67% com quatro e 10 mg/kg versus 32% para placebo. A grande distinção entre o placebo é notada quando se estratifica de acordo com os níveis de PCR. Porém estudos futuros são necessários para afirmar o papel desta droga como promissor. Proteínas solúveis que se ligam ao TNF estão sendo estudadas como potentes alternativas dos agentes anti-tnf. O Onercept é uma forma recombinante do receptor p55 do TNF natural humana e solúvel. Seu uso foi avaliado em 12 pacientes com DC ativa randomizados para receber 11,7 ou 50 mg três vezes por semana por duas semanas. Os pacientes foram seguidos por seis meses após o final do tratamento. O CDAI (índice de atividade da DC) diminui rapidamente durante o tratamento em ambos os grupos. Sete pacientes responderam (com diminuição do CDAI em 100 pontos) nas primeiras seis semanas do estudo. Cinco pacientes entravam em remissão (CDAI < 150 pontos). A resposta foi sustentada por dois a quatro meses após término do tratamento. A terapia foi bem tolerada e nenhum paciente desenvolveu anticorpos contra Onercept. Estudos futuros são necessários

11 Dentre outros biológicos em estudo na RCU, outro anticorpo monoclonal humanizado anti-tnf, o CDP-571, em estudo piloto na forma leve a moderada, não repetiu em ensaio clínico os resultados obtidos em modelo experimental. Já o RDP-58, um decapeptídeo anti-inflamatório que bloqueia a produção do TNF mas também inibe a produção de interferon gama, de interleucina 2 (IL2) e interleucina 12 ( IL12), testado em pacientes com colite de leve a moderada, mostrou ser superior ao placebo. Por aparentar ser seguro e poder ser aplicado por via oral, poderá se tornar uma opção atraente. Anticorpos monoclonais bloqueadores da IL2, como o daclizumabe (humanizado) e o baziliximabe (quimérico), foram submetidos a protocolos abertos em pequeno número de pacientes com resultado fugaz porém com possível papel de facilitadores da remissão por corticosteróides. O visilizumabe, um anti-cd3 que induz seletivamente apoptose nas células T ativadas, está sendo estudado para os casos de RCU grave refratária a tratamento com corticóide EV, como opção à ciclosporina e à cirurgia. O resultado foi favorável, mas ainda em números muito pequenos e com as preocupações de segurança já conhecidas em outros cenários de uso da medicação, tais como reativação de infecção por vírus de Epstein Barr e doença linfoproliferativa. O papel dos interferons no tratamento da RCU foi avaliado em vários ensaios, tanto com interferon alfa 2a e alfa 2b peguilado como com interferon beta1a. Os resultados foram muito heterogêneos e a questão da intolerância ao medicamento pode ser importante. No entanto, investiga-se ainda uma possível participação dos interferons principalmente no tratamento da colite esquerda, condição em que foram mais estudados. Fatores de crescimento, incluindo o fator de crescimento beta, os fatores trefoil, fator de crescimento epidermal (EGF) e o fator de crescimento dos queratinócitos (KGF) regulam a integridade da mucosa colônica e mantêm sua

12 função de barreira. Seu uso potencialmente promoveria cicatrização das lesões mucosas, efeito obtido experimentalmente. Em estudo placebo controlado com repifermin (KGF2) em pacientes com colite ulcerativa, não houve benefício. Por outro lado, a aplicação tópica por enema de EGF em casos de colite moderada teve resultados expressivos de remissão. São necessários estudos confirmatórios e atenção ao potencial oncogênico dessas intervenções. Sem sombra de dúvida estamos em um momento mágico no que diz respeito ao tratamento das DIIs, em grande parte, graças aos medicamentos biológicos que trouxeram uma perspectiva completamente nova para combatêlas. Bibliográfica Recomendada 1 Rutgeerts P, D Haens G, van Deventer SJH, et al. Retreatment with anti-tnf-a chimeric antibody (ca2) effectively maintains ca2-induced remission in Crohn s disease. Amer J Gastroenterol 1997;112:A D Haens GR, van Deventer SJH, Van Hogezand R, et al. Anti-TNFa monoclonal antibody (ca2) produces endoscopic healing in patients with treatment resistant active Crohn s disease. Amer J Gastroenterol 1998; 114:A Colombel JF, Loftus Jr. EV, Tremaine WJ, et al. The safety profile of infliximab for Crohn s disease in clinical practice: the Mayo Clinic experience in 500 patients. Gastroenterology 2004;126: Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR, et al. Maintenance infliximab for Crohn s disease: The ACCENT I randomized trial. Lancet 2002;359:

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15 Dr. Flavio Steinwurz Governador do American College of Gastroenterology para o Brasil Médico do Hospital Israelita Albert Einstein São Paulo Presidente da ABCD- Associação Brasileira de Colite Ulcerativa e Doença de Crohn flavio@steinwurz.net flast@ajato.com.br Dra. Andréa Vieira Medica Assistente da Clínica de Gastroenterologia do Departamento de Medicina da Irmandade Santa Casa de Misericórdia de São Paulo. Mestre em Gastroenterologia. Dra. Heda Amarante Professora assistente de Gastroenterologia da Universidade Federal do Paraná. Medica responsável pelo serviço de Doença Inflamatória Intestinal do Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná. Coordenadora regional do Paraná para ABCD Associação Brasileira de Colite Ulcerativa e Doença de Crohn.