TERAPIA BIOLÓGICA MARTA BRENNER MACHADO PONTIFÍCIA UNIVERSIDADE CATÓLICA DO RIO GRANDE DO SUL PORTO ALEGRE

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1 TERAPIA BIOLÓGICA MARTA BRENNER MACHADO PONTIFÍCIA UNIVERSIDADE CATÓLICA DO RIO GRANDE DO SUL PORTO ALEGRE

2 Importância do Tema 1. Doença crônica e incurável. 2. Difícil aceitação pelo paciente. 3. Fundamental: conhecer o manejo atual e otimizar custos da terapia(farmacoeconomia). 4. Otimizar o alto custo de exames de controle. 5. Custo elevado para assistência (SUS/ Operadoras)

3 Doença Inflamatória Intestinal Doença de Crohn: Primeiros Relatos: ª Publicação Oficial: 1932 Dr. Crohn em Nova Iorque Retocolite Ulcerativa: Primeiro relato: 1859, Londres

4 O Espectro Clínico

5 Ösophagus Magen Duodenum 3 5 % Crohn Retocolite (sub-)totale Colitis % Dünndarm und Colon % nur Dünndarm % nur Colon % Beteiligung des Rektums % Anorektale Erkrankung (Analfisteln, Analfissuren, periproktitische Abszesse u.a.) % backwash ileitis partielle Colitis % Proktosigmoiditis %

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7 COMO DECIDIR O TRATAMENTO Gravidade Localização Drogas em uso Idade OBJETIVO Doenças Associadas Nº Recidivas Induzir Remissão RECIDIVA Manter Remissão Complicações Extra-Int. Situação Sócio-econômica Manifestação Inicial Aspectos Nutricionais/Gravidez

8 Lesão digestiva Janela de oportunidade para tratamento: melhores desfechos na doença de Crohn Melhor chance de melhores desfechos Estenose Fístula / abscesso Cirurgia Estenose Atividade Inflamatória (CDAI, CDEIS, PCR) Início da Doença Diagnóstico Doença inicial Pré-clínica Clínica CDAI: Índice de atividade da doença de Crohn; CDEIS: Índice endoscópico de gravidade da doença de Crohn; PCR: Proteína C-reativa Pariente B, et al. Inflamm Bowel Dis 2010; epub 28 Nov 2010

9 Probabilidade Acumulada (%) Cosnes J, et al. Inflamm Bowel Dis. 2002;8: Evolução da DC em Longo Prazo Penetrante Inflamatória Estrangulamento Meses

10 Terapia Biológica: O Momento Ideal Courtesy of Edouard Louis, Belgium

11 Evolução: Remissão Profunda Sustentada Meta Parâmetros clínicos Desfechos Resposta Melhora dos sintomas Melhora da Q.V. Remissão Nenhum sintoma Exames laboratoriais normais Diminuição das hospitalizações Remissão profunda Endoscopia normal Mucosa cicatrizada SUSTENTADA Sem cirurgias Invalidez mínima ou ausente Panaccione R. Abbott Symposium at ECCO, Prague, Czech Republic; February 2010

12 Rituximab Anti-CD20 Roche Visilizumab Anti-CD3 PDL cm-t412 Anti-CD4 Centocor Daclizumab Anti-CD25 PDL/Roche Basiliximab Anti-CD25 Novartis ch5d12 Anti-CD40 Tanox Tocilizumab Anti-IL6R Roche Biological Agents Abatacept Anti-CD28 BMS Golimumab Anti-TNF Centocor Anti-B cells Anti-T cells Anti-cytokines Cytokines Anti-TNF Anti-adhesion Mucosal barrier Other Fontolizumab Anti-IFN-ϒ PDL C326 Anti-IL6 Avidia AIN457 Anti-IL17 Novartis MDX1100 Anti-CXLX10 Medarex ril18 BP IL18 Serono/Merck HuMxIL15 IL15 GenMab Tenovil IL10 Shering-Pl. Ustekinumab ABT-874/J695 Anti- IL12/IL23 p40 Anti- IL12/IL23 p40 Centocor Abbott Sargramostim GM-CSF Berlex Infliximab Anti- TNF Centocor Shering- Plough Oprelvekin IL11 Centocor Etanercept Anti-TNF Wyett Onercept Anti-TNF Serono Adalimumab Certolizumab Anti- TNF Anti- TNF Abbott UCB Anti-CD103 Anti-CD103 LigoCyte RhuMab beta7 Anti-β7 GenenTech VAP1 Ab Anti-VAP1 BioTie Pf-00547,659 Anti-MAdCAM Pfizer RGN-352 Thymosinβ4 RegeneRx VT-214 Chemokine binding Viron Vedolizumab Anti-α1β7 Millenium Alicaforsen AntiICAM-1 ISIS Teduglutide GLP-2 NPS Somatropin Epithelial growth Eli Lilly Natalizumab Anti-α1β4 Elan Courtesy of J-F Colombel Phase I Phase II Phase III Pre-reg Launched

13 Atividade da doença: Índice de atividade da Doença de Crohn (CDAI) Variável clínica ou laboratorial Fator de peso Número de evacuações líquidas ou pastosas a cada dia, por sete dias x 2 Dor abdominal (classificadas em gravidade de 0 3) a cada dia, por sete dias x 5 Bem-estar geral, avaliado subjetivamente de 0 (bem) a 4 (péssimo) a cada dia, por sete dias Presença de complicações* x 20 Tomando Lomitil ou opiácios para diarréia x 30 Presença de massa abdominal (0 para não, 2 para questionável, 5 para definida) Hematrócito de <0.47 em homens de <0.42 em mulheres x 6 Desvio percentual do peso padrão x 1 *Um ponto para cada é acrescentado a cada conjunto de complicações: presença de dores nas juntas (artralgia) ou artrite evidente; inflamação da íris ou uveíte; presença de eritema nodoseo, pioderma gangrenoso ou aftas; fissuras anais, fístulas ou abcessos, outras fístulas, febre ao longo da semana anterior. x 7 x 10 Best WR et al. Gastroenterol 1976:70:

14 Definição de Remissão Remissão CDAI <150 <4 IAC Leve Moderada Altamente Ativa >10 "Tóxica" Best WR et al. Gastroenterol 1976:70:

15 Harvey Bradshaw Simple Index

16 ESTRATÉGIA DE TRATAMENTO SUB -TRATAR SUPER TRATAR Doença Incapacitante Doença Leve Evolução Benigna

17 Por que otimizar a terapia? A Doença de Crohn é uma inflamação crônica A inflamação descontrolada levará a complicações irreversíveis: Fibrostenose; Fístulas; Displasia/câncer; Perda da função intestinal. A inflamação deveria ser completamente controlada, em tempo hábil, com a terapia adequada. Hanauer SB et al. Am J Gastroenterol 2001;96:

18 TERAPIA BIOLÓGICA ALTERAÇÃO DA EVOLUÇÃO DA DOENÇA CICATRIZAÇÃO DA MUCOSA REDUÇÃO DE HOSPITALIZAÇÕES E CIRURGIAS REMISSÃO PROFUNDA DESAFIOS: RISCOS/BENEFÍCIOS DA DROGA FALHAS DE TRATAMENTO TOLERÂNCIA ADQUIRIDA TEMPO DE USO

19 American Gastroenterological Association Consensus Development Conference on the use of Biologics in the Treatment of Inflammatory Bowel Disease INFLIXIMAB - REMICADE ADALIMUMAB HUMIRA CERTOLIZUMAB CIMZIA Gastroenterology 2007 ; 133:

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21 INFLIXIMAB Remicade - Janssen ANVISA DC e 2006 para RCU Anticorpo monoclonal 75% proteína humana e 25% camundongo Bloqueia a interação do TNF com seus receptores, impedindo a quimiotaxia de macrófagos e induzindo apoptose

22 INFLIXIMAB Indução: 5mg/kg aplicados EV nas semanas 0, 2 e 6 Manutenção: 5mg/kg a cada 8 semanas

23 ADALIMUMAB Humira (Abbott ) ANVISA 2007 Anticorpo monoclonal totalmente humano Induz apoptose de células T

24 ADALIMUMAB Aplicação SC e dose não é peso-dependente Indução:160 mg semana 0 e 80mg semana 2 Manutenção: 40mg a cada 2 semanas Estudo CLASSIC

25 INFLIXIMAB E ADALIMUMAB: Característica Infliximabe Adalimumabe Classe MAb quimérico MAb humano Alvo TNF TNF Meia-Vida 8-10 dias dias Administração E.V. S.C. Doença Inflamatória Intestinal 5 10 mg/kg 0/2/4 sem 160/80/40mg (4-2-1)

26 Características do Cimzia Fab Cimzia é o único anti-tnf PEGuilado Fragmento Fab PEGuilado de um anticorpo monoclonal humanizado Produção em E. Coli PEG PEGuilação no sítio específico resulta em: Meia Vida de ~14 dias Aumento da penetração do Cimzia no tecido inflamado (em modelo animal) CDC = complement-dependent cytotoxicity ADCC = antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity Sem Região Fc Pode impedir potenciais efeitos mediados pela região Fc tais como CDC e ADCC* (In vitro) Chapman A, et al. Nature Biotech. 1999;17:780-3 Weir N, Athwal D, et al. Therapy. 2006;3:535-45

27 SELECIONANDO O PACIENTE : TERAPIA PRECOCE CRITÉRIOS DE MAIOR AGRESSIVIDADE DA DOENÇA: 1. Idade menor de 40 anos ao diagnóstico 2. DC na forma fistulizante (perianal ou abdominal) e estenosante 3. Grande extensão anatômica e comprometimento do delgado/tgi sup. 4. Uso de corticoterapia na primeira crise 5. Perda ponderal > 5Kg antes do diagnóstico (último ano) 6. Tabagismo 7. Gravidade nos critérios endoscópicos 8. Ressecções intestinais prévias World J Gastroenterol2010 V : Fatores sorológicos ASCA elevado em jovens/duplo ASCA positivo AmJGastroenterol 2002 V02 106

28 IBD Ahead 2011 (Dusseldorf, setembro de 2011) Declaração 3. Há evidências de que há uma desconexão entre sintomas e atividade inflamatória; por este motivo, uma estratégia para monitorização da doença além dos sintomas deve ser adotada, e deve incluir marcadores sorológicos, exames radiológicos e endoscópicos (Nível de evidência D). Concord. 98 %

29 CRITÉRIOS ENDOSCÓPICOS

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32 TERAPIA BIOLÓGICA SIGMOIDE SIGMOIDE ANTES DEPOIS

33 A Evolução da Terapia: Rumo ao Tratamento Ideal da Doença de Crohn Objetivos da terapia: Cirurgia ANTI - TNFs Menor N o. de cirurgias Identificação adequada do paciente: Quais pacientes devem ser tratados com anti-tnfs? Quais são as diferenças entre os anti-tnfs? Qual é o tratamento ideal? Opções em caso de redução da resposta? Imunossuppressores (AZA/6-MP, MTX) Uso disseminado Reconhecimento mais rápido de falha do tratamento Corticosteróides Breve exposição Identificação mais rápida de resistência/dependência

34 Moderada Grave CONVENCIONAL ACELERADO TOP DOWN IMS + TNF antagonistas IMS + TNF antagonistas IMS + TNF antagonistas Corticosteroides + IMS Corticosteroides Corticosteroides + IMS Ordás I et. Al. Gut. 2011;60(12):

35 Objetivos do Tratamento para a DC: Além da Remissão dos Sintomas Melhorar a qualidade de vida (QV) e induzir à resposta rápida Manter a remissão livre de esteróides Evitar complicações, hospitalizações e cirurgias Prevenir a mortalidade por doenças relacionadas Alcançar e manter a completa cicatrização da mucosa. Panaccione R, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2008;28:

36 QUANDO INDICAR TERAPIA BIOLÓGICA DOENÇA LUMINAL REFRATÁRIA CORTICODEPENDÊNCIA E RESISTÊNCIA DOENÇA FISTULIZANTE MANIFESTAÇÕES SISTÊMICAS ESPONDILITE ANQUILOSANTE, PIODERMA, UVEÍTE RETOCOLITE GRAVE E REFRATÁRIA POUCHITIS COLITE INDETERMINADA

37 A TERAPIA IDEAL NA DII: Induz e mantém a remissão a longo prazo Sem efeitos colaterais Baixo custo Evita a progressão da doença Evita intervenção cirúrgica Proporciona fácil adesão ao tratamento Ela existe? Não.

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39 D Haens G, et al. Lancet. 2008;371: Step-Up/Top-Down: Desenho do Estudo Manejo convencional ( step-up ) (n=66) DC recentemente diagnosticada (N=133) Imunossupressão combinada inicial ( topdown ) (n=67) Esteroides IFX (0/2/6) + AZA + IFX IFX + AZA MTX, metotrexato. + AZA/MTX + (episódico) IFX Esteroides Esteroides Esteroides

40 Porcentagem de pacientes Intervenção Inicial : evidência para a modificação da doença? Desaparecimento completo da úlcera em 2 anos p=0, Top-down (n=26) Step-up (n=23) % com imunomoduladores 25% receberam infliximabe D Haens G, et al. Lancet. 2008;371:

41 Pacientes em remissão clínica* na Semana 56(%) CHARM: taxas de duração da doença e de remissão clínica* /23 20/39 4/36 25/57 12/111 82/233 <2 anos 2 a <5 anos 5 anos Placebo Duração da doença Todos Adalimumabe *Remissão clínica definida como CDAI <150; Todos os pacientes receberam terapia de indução com adalimumabe 80/40mg antes que os responsivos ( 70 de diminuição no CDAI até a Semana 4) fossem randomizados para adalimumabe 40 mg quer no regime eow ou ew ou para o Placebo; Dados para responsivos randomizados; CDAI: Índice de atividade da doença de Crohn; ew: todas as semanas; eow: em semanas alternadas. Schreiber S, et al. Gastroenterol 2007;132 (Suppl 2):A147.

42 Pacientes em remissão clínica* na semana 56 (%) EXTEND: taxas de duração da doença e de cicatrização completa da mucosa* /9 1/14 4/10 7/39 9/43 <2 anos 2 a <5 anos 5 anos Placebo Duração da doença Adalimumabe 40mg eow *Cicatrização completa da mucosa foi definida como a ausência de ulceração da mucosa em exame endoscópico; p=0,029 para adalimumabe vs placebo para a duração da doença <5 anos vs 5 anos; Todos os pacientes (n=135) receberam terapia de indução com adalimumabe 160/80mg antes da randomização (n=129) para adalimumabe 40 mg eow ou para o placebo; dados para pacientes com ulceração na fase basal (n=123); eow: em semanas alternadas. Sandborn WJ, et al. Gastroenterology 2012.

43 Doença de Crohn Visão endoscópica do paciente com DC ativa Courtesy of: Rutgeerts P, et al. Gastroenterology. 2002;121:Abstract W1387.

44 RETOCOLITE ULCERATIVA;

45 Endoscopia

46 Conferência em Amsterdam, junho de 2012, Gert Van Assche

47 RCU - Tratamento Medicamentoso Abordagem Tradicional Leve - Derivados salicílicos (SSZ, 5-ASA) - Corticóides Prednisona Hidrocortisona Budesonida - Antibióticos - Imunossupressores (AZA, 6-MP, MTX, CICLOSP) - Terapêutica biológica (Anti-TNF) Grave

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51 Fatores relevantes na Tomada de Decisão para o Uso de Terapia ANTI TNF na Retocolite Ulcerativa Falência e/ou não resposta ou corticodependência Falência e/ou intolerância aos imunossupressores Persistência e severidade dos sintomas Persistência e recidiva das crises Persistência e gravidade das lesões endoscópicas Presença e gravidade de manifestações extra intestinais (espondilite anquilosante) Frequência evacuatória noturna (urgência, incontinência, tenesmo e sangramento)

52 Exames Pré-tratamento e Monitorização Hemograma: basal, em 3 meses, depois a cada 6 meses Creatinina, uréia e eletrólitos: basal, após 3 meses, depois a cada 6 meses Testes da função hepática Sorologias Hepatite B e C, Vírus da imunodeficiência Urina tipo I: basal, em 3 meses, depois a cada 6 meses Radiografia de tórax e PPD Teste de gravidez Avaliação adicional e monitoração podem ser necessárias para pacientes que recebem terapia concomitante ou em determinadas circunstâncias clínicas Adaptado Consenso Britânico de Psoríase (2005)

53 TUBERCULOSE

54 TERAPIA BIOLÓGICA E COMPLICAÇÕES: RECONHECIMENTO, PREVENÇÃO, MANEJO COMPLICAÇÕES: No momento da infusão Infecções (patógenos intracelulares, TB ou Ag. oportunistas) Complicações neurológicas Neoplasias Complicações cardíacas Formação de auto-anticorpos (ANA e Anti-DNA) Lupus-like Linfoma Hepatoesplênico (alerta!!)

55 Cicatrização da Mucosa: Sugestões de Leitura

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57 Conclusão: de onde partimos e para onde estamos indo? Futuro Melhora nos sintomas; Remissão; Abordagem intensificada; Terapia biológica apenas quando já se tentou com todas as outras drogas. Cicatrização da mucosa; Remissão profunda ; Tratar tão precocemente quanto possível ; Abordagem intensificada acelerada em todos os pacientes; Abordagem top down em pacientes selecionados. Melhores critérios histopatológicos; Cicatrização transmural; Pontuação do dano; Índice de incapacitação; Marcadores de maus resultados; Marcadores para selecionar pacientes para terapias específicas.

58 RESPONSABILIDADE MÉDICA Correta indicação da droga Avaliação das contra-indicações Dose correta Intervalos de doses correto Avaliação dos índices de remissão clínica,endoscópica e sorológica Avaliação dos índices de qualidade de vida Manejo adequado das complicações Tratamento Assistido

59 CONCLUSÕES No Tratamento Clinico das DII é necessário considerar: A intimidade do médico com a doença A relação médico-paciente O conhecimento dos aspectos clínicos, laboratoriais e endoscópicos de cada caso O risco/benefício de cada droga Os seus limites e a prudência na tomada de decisões

60 Questões Pertinentes à Terapia Biológica Custo Alvo Específico TERAPIA BIOLÓGICA Segurança a longo prazo Administração E.V./S.C. Eficácia acentuada

61 PLANEJAR A RESTITUIÇÃO ESTRATÉGIA TERAPÊUTICA:

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