Análisis de los Progestágenos más Utilizados en TRH. Nilson Roberto de Melo
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1 Análisis de los Progestágenos más Utilizados en TRH Nilson Roberto de Melo
2 Progestagênios São compostos químicos que têm a habilidade de induzir fase secretora no endométrio previamente estrogenizado Compostos químicos que atuam no útero para induzir modificações endometriais características da gravidez e que mantém a gestação em animais compostos sintéticos com atividade progestagênica obtidos a partir de modificações na molécula da própria progesterona ou da testosterona
3 A Escolha de um Progestagênio Progestagênio ideal deve ser aquele que apresente, ao mesmo tempo, alta afinidade pelos receptores da progesterona e baixa afinidade pelos receptores androgênicos, estrogênicos, glico e mineralocorticóides.
4 Progestagênio Ideal Máximo efeito progestacional endometrial Ausência ou mínimos efeitos metabólicos Ausência ou mínimos efeitos físicos e psicológicos
5 Classificação dos progestagênios Testosterona 19-Nortestosterona Progesterona 17-Hidroxiprogesterona Estranos (C18) Noretinodrel G1 Norestisterona (Noretindrona) G2 Dienogeste (Híbrido) 1 Gonanos (C17) Levonorgestrel G2 Desogestrel (Etonogestrel) Gestodeno Norgestimato (Norelgestromina) G3 Sitruk Ware, R. Mishell Jr DR Marcel Dekker, New York, Rowlands S-J Family Planning and Reproductive Health Care, Fernandes, CE e cols. Experiente, São Paulo, 2003 Adaptado por Bossemeyer, R, Norprogesterona Nor- pregnanos 2 Nomegestrol Nestorona Trimegestona Acetilados Não Acetilados Medroxiprogesterona Didrogesterona Ciproterona Megestrol Clormadinona Pregnanos (C21) Espironolactona Drospirenona 1 Grupo 17 etinil substituído por 17 cianometil 2 Progestagênios puros
6 Peculiaridades dos Progestagênios (PGTs) Nenhum PGT sintético partilha, com a mesma intensidade, todos os efeitos da progesterona. É desejável...que seja funcionalmente semelhante à ela. Por sua natureza química, há PGTs que podem exercer atividades diferentes daquelas peculiares à progesterona por ligar-se a outros receptores. Da interação de cada composto com diferentes receptores hormonais resulta a afinidade relativa dos diferentes esteróides pelos receptores nucleares NRM
7 Interação dos progestagênios com os diferentes receptores hormonais E 2 T P CORTISOL RE RA RP RG Afinidade relativa de diferentes esteróides pelos receptores nucleares
8 Afinidades Relativas pelos Receptores da Progesterona (útero de Ratas) 100% 67% 20% 31% 3,5% Acetato de Ciproterona Acetato de Megestrol MPA Acetato de Nomegestrol Progesterona natural Duc, I. e cols.
9 Atividade biológica dos principais progestagênios utilizados em TRH Progestagênio Progesterona Medroxiprogesterona Ciproterona Nomegestrol Noretisterona Levonorgestrel Norgestimato 3 cetodesogestrel Gestodeno Efeitos Progestagênicos Androgênicos Estrogênicos Anti-estrogênicos Rozenbaum H. - Les progestatifs, L Parient ed., Paris, 1988
10 Efeito dos Progestagênios Os diferentes estudos mostram que os progestagênios podem ter atividade progestacional, androgênica, anti-androgênica, estrogênica e antiestrogênica, as quais variam, dependendo do progestagênio, da sua dosagem, do tempo de uso e da via de administração, fatores estes que têm influência decisiva no seu efeito final.
11 ÁRVORE DE PROGESTAGÊNIOS LNG EFEITO PARCIAL ESTROGÊNICO NETA EFEITO PARCIAL ANTIESTROGÊNICO MPA MGA EFEITO PARCIAL GLICOCORTICÓIDE AGONISTAS PUROS DIDRO TRIM PROGESTERONA EFEITO PARCIAL ANTIANDROGÊNICO EFEITO PARCIAL ANDROGÊNICO LNG,DSG,GST EFEITOS PARCIAIS ANTIMINERALO CORTICÓIDEOS DRSP CPA,CMA,DNG CMA = Acetato de Clormadinona CPA = Acetato de Ciproterona DNG = Dienogesto DRSP = Drosperinona DSG = Desogestrel DIDRO = Didrogesterona GST = Gestodeno MGA = Acetato de Megestrol LNG = Levonorgestrel MPA =Acetato de Medroxiprogesterona NETA = Acetato de Noretisterona TMG = Trimegestona
12 PGTs: O processo de seleção Os seguintes parâmetros sintetizam o essencial para que se possa fazer uma opção*: Potência progestacional comparativamente à própria progesterona Bom efeito endometrial Ausência de efeitos androgênicos ou estrogênicos Influência sobre a função adrenal Efeitos metabólicos favoráveis ou neutros Efeitos vasculares favoráveis ou neutros NRM
13 Efeitos metabólicos favoráveis ou neutros Estrógenos naturais Progestágenos androgênicos COL T HDL LDL Progesterona/PGTs não androgênicos (NGT, NES, TMG) Perfil não aterogênico NRM
14 Progestagênios e TRH Metabolismo de Carboidratos Progesterona ( mg/d) Didrogesterona (20 mg/d) Clomardinona (10 mg/d) Ac. Medroxiprogesterona (5 mg/d) Ac. Nomegestrol (5 mg/d) TTG = = = = = Insulino resistência = = = = = (Deklein et al, 1989) (Deklein et al, 1989) (Pelissier et al, 1991) (PEPI Trial, 1995) (Dorangean et al, 1992) Rosenbaum H. - Menopause: European Consensus, 1995
15 Via de administração Tipo PROGESTAGÊNIO Dose Metabolismo das lipoproteínas Metabolismo dos hidratos de carbono HDL LDL Glucose Insulina Aterogêneses Risco de infarto do miocárdio
16 EFEITOS VASCULARES Estrogênios naturais Artérias Progestagênios androgênicos Artérias NO 2 VD PTC NO 2 TBXA 2 VC >Fluxo Efeito estrogênio + <Fluxo Efeito E prejudicado Progesterona e PGTs não androgênicos (nor-pregnanos, NGT, NES, TMG, DGT, etc.) RB, 2003
17 Os progestagênios no contexto da TH
18 Características de um Progestagênio Ideal para a TH Altamente seletivo, que bloqueie os efeitos proliferativos do estrogênio sobre o endométrio e apresente um perfil favorável de sangramento. Efeito mínimo ou ausente sobre outros setores do organismo: Não se contraponha aos efeitos benéficos do estrogênio Não apresente atividade de outros hormônios esteroídicos Winneker RC, et al. Trabalho apresentado em simpósio, Siena, Itália Modificado por Bossemeyer, R.2004 NRM
19 Estado hormonal da mulher TRH Dose E-P Estrutura química Stress Níveis antes de iniciar a terapêutica Tempo de administração Via de administração
20 PROGESTERONA GESTODENO DIENOGESTE EFEITO ANTIMINERALOCORTICÓIDE EXCREÇÃO DE SÓDIO PA OU INALTERADA
21 0,3 Efeito da ooforectomia e TRH na extensão da aterosclerose em macacas cinomólogas 0,2 0,1 Sem tratamento Estradiol + Progesterona Estradiol 0 Adams MR et al - In: Naftolin F et al - Ovarian Secretions and Cardiovascular and Neurological Function. - New York: Reven Press, 1990;
22 CONTROLE DO CICLO É a propriedade que tem um regime de administração de esteróides sexuais de impedir na usuária a desagregação do endométrio durante o tratamento e promover hemorragia de privação normal ao término. NRM
23 Repercussões Endometriais Resposta endometrial à reposição estrogênica em pacientes pós-menopausadas Quando submetido a estimulação prolongada por estrogênios endógenos ou exógenos, na ausência de progesterona, o endométrio inativo de algumas mulheres na pós-menopausa pode tornar-se hiperplásico. Siiteri, PK et al. - Excerpta Médica, 1237, 1973 Whitehead, MI et al. - JR Soc. Med., 72:322, 1979
24 Hormonioterapia no Climatério Patogênese da hiperplasia e neoplasia endometrial: Estrogênio não oposto Prevenção da hiperplasia e neoplasia endometrial Endométrio proliferativo Hiperplasia simples Endométrio proliferativo Hiperplasia simples Hiperplasia complexa Hiperplasia complexa Hiperplasia complexa atípica Progesterona ou terapêutica progestagênica Hiperplasia complexa atípica Adenocarcinoma Adenocarcinoma
25 Incidência de hiperplasia Incidência de Hiperplasia Endometrial % Estrogênio (apenas) 7 dias 10 dias 12 dias + Progestagênio
26 Doses usuais de Progestagênios mais utilizados em TRH que protegeriam o ENDOMÉTRIO Progestagênio Progesterona Didrogesterona Ac. Medroxiprogesterona Ac. Ciproterona Medrogestone Ac. Clomardinona Demegestrol Promegestone Ac. Nomegestrol Ac. Noretisterona Levonorgestrel Desogestrel Dose diária / mg Cíclico (12-14 d) , 5 5 0,7-1,0 0,150 0,15 Contínuo , ,5 0,35 0,7-0,9 - Rozenbaum H. - European Menopause Society Consensus, Montreaux, Suíça, 1995.
27 Conferência de Consenso sobre Progestagênio Deve-se prescrever a menor dose de progestagênio com a finalidade de proteção endometrial. Consensus Development Conference on Progestogens, Intemat Proc J 1:280, 1989
28 Uma nova fronteira na TH Os progestagênios não atuam igualmente sobre as células de câncer de mama...* * Franke, HR, Vermes, I. Differential effect of progestagens on brest cancer cell lines. Maturitas 46 Suppl 1, pp. S55-8, 2003
29 Relevância da apoptose em câncer de mama Processo geneticamente programado de morte celular autônoma A morte celular em tumores é comumente atribuída à indução da apoptose Apoptose diminuída pode ter um importante papel na agressividade do câncer de mama Apoptose aumentada parece ter um papel importante na resposta ao tratamento hormonal Wu J. Apoptosis and angiogenesis: two promising tumor markers in breast cancer. Anticancer Res 1996;16:
30 Progestagênios e Mama Progestagênio quando associado ao estrogênio: Aumenta efeitos colaterais mamários Piora densidade mamária à mamografia Aumenta o risco de câncer de mama Shoham Z, Kopernik G. Fertil Steril 2004;81:
31 Resultados E3N (< 4 anos)
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