Dissertação de Mestrado COMPORTAMENTO DO FLUXO PELO FORAME OVAL DE FETOS COM CRESCIMENTO INTRAUTERINO RESTRITO Ângela Rodrigues Leston Nader

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1 Dissertação de Mestrado COMPORTAMENTO DO FLUXO PELO FORAME OVAL DE FETOS COM CRESCIMENTO INTRAUTERINO RESTRITO Ângela Rodrigues Leston Nader i

2 INSTITUTO DE CARDIOLOGIA DO RIO GRANDE DO SUL FUNDAÇÃO UNIVERSITÁRIA DE CARDIOLOGIA Programa de Pós-Graduação em Medicina: Área de Concentração: Cardiologia Fetal e Pediátrica COMPORTAMENTO DO FLUXO PELO FORAME OVAL EM FETOS COM CRESCIMENTO INTRAUTERINO RESTRITO Autor: Ângela Rodrigues Leston Nader Orientador: Prof.Dr. Paulo Zielinsky Dissertação submetida como requisito para obtenção do grau de Mestre ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Área de Concentração: Cardiologia Fetal e Pediátrica, da Fundação Universitária de Cardiologia / Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul. Porto Alegre 2010 ii

3 N135c Nader, Ângela Rodrigues Leston. Comportamento do fluxo pelo forame oval de fetos com crescimento intrauterino restrito / Ângela Rodrigues Leston Nader; orientação [por] Paulo Zielinsky. - Porto Alegre, f.; tab. Dissertação (Mestrado) - Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul / Fundação Universitária de Cardiologia - Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Cardiologia fetal.2.forame oval.3.doppler fetal.4.crescimento intrauterino restrito.i.paulo Zielinsky.II.Título. CDU Bibliotecária Responsável: Marlene Tavares Sodré da Silva CRB 10/1850 iii

4 iv

5 Essa dissertação é dedicada à minha família, exemplo e base de tudo. v

6 AGRADECIMENTOS Aos meus pais, Vitor e Marta, que sempre me incentivaram a aprimorar minha formação e que são exemplos de caráter e dignidade. Ao meu marido, Lysandro Nader, pelo apoio e incentivo na área acadêmica, exemplo de dedicação e entusiasmo no ensinar. Ao meu orientador Dr. Paulo Zielinsky que me acolheu e proporcionou o conhecimento nesta área tão fascinante que é o coração fetal, permitindo a realização de um exame ultrassonográfico obstétrico muito mais completo. Ao Dr. Sérgio Espinosa que me despertou o amor pela obstetrícia e que me conduziu a esta instituição. À minha cunhada, Gisele Nader Bastos, pelos conhecimentos epidemiológicos na construção do banco de dados. Aos ecocardiografistas do Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul, Dr. Luis Henrique, Dra Tamara, em especial e carinhosamente ao Dr. Marcelo, pois seu interesse e disponibilidade possibilitaram a conclusão deste trabalho. Aos colegas da pós-graduação, especialmente à Leila, amiga pra vida toda. Aos residentes da ecocardiografia fetal e pediátrica pela paciência e parceria. Aos funcionários da Unidade de Cardiologia Fetal pela disponibilidade e amizade. Ao programa de pós-graduação do Instituto de Cardiologia Fundação Universitária de Cardiologia pela oportunidade oferecida. vi

7 Enfim, obrigada a todos que contribuíram na minha formação e me incentivaram nesta etapa importante da minha vida. vii

8 SUMÁRIO 1 REFERENCIAL TEÓRICO E HIPÓTESE CONCEITUAL INTRODUÇÃO FISIOLOGIA CARDIOVASCULAR FETAL FISIOLOGIA CARDIOVASCULAR MATERNA FUNÇÃO CARDÍACA DIASTÓLICA FLUXO PELO FORAME OVAL CRESCIMENTO INTRAUTERINO RESTRITO AVALIAÇÃO DOPPLERVELOCIMÉTRICA NO CRESCIMENTO INTRAUTERINO RESTRITO HIPÓTESE CONCEITUAL OBJETIVOS Objetivo Geral Objetivos Específicos REFERÊNCIAS INTRODUÇÃO ARTIGO ORIGINAL ARTIGO REFERÊNCIAS ARTIGO APÊNDICES PROTOCOLO TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO APROVAÇÃO DO COMITÊ DE ÉTICA viii

9 1 1 REFERENCIAL TEÓRICO E HIPÓTESE CONCEITUAL 1.1 INTRODUÇÃO O crescimento intrauterino restrito (CIUR) é um importante problema clínico, apresentando taxas de mortalidade e morbidade perinatais elevadas, devido à associação com hipoxemia fetal. 1 Apresenta uma prevalência em torno de 8 % na população geral, sendo responsável por 10% da mortalidade perinatal. 1 Com a utilização da ecografia e com todos os recursos que o método oferece, fundamentalmente o Doppler, possibilitou-se maior precisão no acompanhamento destas gestações. O advento da ecocardiografia fetal de alta resolução tem permitido o estudo da circulação fetal, identificando-se as alterações anatômicas e funcionais decorrentes das mais variadas patologias. 2 Monitorando as alterações na vitalidade fetal é possível melhorar os resultados perinatais, entretanto, o melhor esquema de acompanhamento destas gestações não está bem definido. 1

10 2 1.2 FISIOLOGIA CARDIOVASCULAR FETAL Embriologicamente, a primeira indicação do desenvolvimento cardiovascular ocorre aproximadamente nos dias após a fecundação, com a identificação da presença de células angiogênicas formando capilares no mesoderma do disco germinativo. Os primeiros vasos sanguíneos intraembrionários surgem no dia 20 e, aproximadamente 1-3 dias após, o coração primitivo está formado, iniciando os batimentos cardíacos em torno do dia 22 e a circulação após o dia 27. O forame oval (FO), estrutura que será estudada neste trabalho, e que faz comunicação do átrio direito com o esquerdo, surge no 42º. dia do desenvolvimento do embrião. 3 A hemodinâmica cardíaca fetal difere da pós-natal. O sangue é oxigenado na placenta e retorna ao feto através da veia umbilical. Desta, 55% do sangue passa diretamente para a veia cava inferior, através do ducto venoso. Através da veia cava inferior, o sangue altamente oxigenado, com saturação de oxigênio em torno de 70% 4 passa preferencialmente através do FO para o átrio esquerdo, onde há uma mistura do sangue proveniente das veias pulmonares com o fluxo mais oxigenado do FO, daí para ventrículo esquerdo e aorta ascendente que nutre as coronárias, região cefálica e braço direito antes de receber o fluxo do canal arterial. 5 Por outro lado, o sangue pobremente oxigenado proveniente da circulação hepática e da veia cava superior desemboca no átrio direito e é quase completamente direcionado para o ventrículo direito e artéria pulmonar. Como os pulmões não oxigenam o sangue, um shunt adicional, denominado canal arterial, comunica a artéria pulmonar com a aorta

11 3 descendente, desviando o sangue para as partes inferiores do organismo fetal. 5 Em função destas comunicações na vida intrauterina os ventrículos trabalham em paralelo e não em série como após o nascimento, onde o débito cardíaco (DC) do ventrículo direito iguala-se ao do esquerdo. 4 O miocárdio apresenta peculiaridades durante a vida fetal. É constituído de 60% de elementos não-contráteis em relação aos 30% do adulto. Conseqüentemente, o músculo cardíaco é mais rígido, com menor relaxamento durante a diástole, o que pode justificar o fato de que quando submetido a um aumento da pré-carga, mesmo com a pressão atrial aumentando progressivamente, o volume sistólico ventricular atinge seu pico máximo quando a pressão atrial se encontra em torno de 4-5 mmhg. 6 O DC direito é maior que o DC esquerdo durante toda a vida fetal, sendo que acima de 20 semanas a relação DC direito/ DC esquerdo mantémse constante, com uma média de Do DC total, uma pequena porção dirige-se para a circulação pulmonar, devido à alta resistência desta, 7 sendo que apenas 7% circulam pelos pulmões. O istmo da aorta recebe apenas 10% do DC total e, pelo seu estreitamento fisiológico, divide o fluxo entre a aorta ascendente (proveniente do ventrículo esquerdo) e a descendente (a maior parte do fluxo proveniente do ventrículo direito). A angiopoetina-2, um fator angiogênico, causador de desestabilização e remodelação dos vasos sanguíneos após o nascimento, é regulada pela hipóxia por feedback positivo. Estudo recente demonstrou que este fator está aumentado em fetos com CIUR no 4º. dia pós-natal, ou seja, após o período de estabilização da vida extra-uterina, sugerindo que a angiopoetina-2 está intimamente relacionada com a angiogênese. Entretanto, a hipótese de que

12 estaria aumentada durante a gestação de fetos com CIUR, devido a hipóxia, não foi confirmada. 8 4

13 5 1.3 FISIOLOGIA CARDIOVASCULAR MATERNA As alterações circulatórias maternas podem ser divididas, para melhor entendimento, em adaptação circulatória sistêmica e uteroplacentária. Adaptação circulatória sistêmica: Dividida em quatro alterações principais: 1. Aumento do volume do líquido extracelular (intersticial e plasmático); 2. Aumento do DC; 3. Redução da resistência vascular periférica (RVP); 4. Redução da reatividade vascular. A primeira adaptação é o aumento do líquido extracelular, sendo que a expansão da volemia já é observada na sexta semana de gestação, ascende rapidamente no segundo trimestre, é mais lenta no terceiro trimestre e estabiliza-se nas últimas semanas da gravidez. O aumento plasmático é de 45% e o de eritrócitos de 33%, de forma que se observa hemodiluição do sangue materno. O aumento da volemia provoca distensão atrial, estimulando receptores locais a liberarem o fator natriurético atrial, que se liga a receptores específicos, localizados nos rins, supra-renal e vasos, produzindo vasodilatação e excreção de sódio e água, visando a manutenção da volemia. A relação competitiva entre o fator natriurético atrial e o sistema renina-aldosterona na regulação do balanço de sódio e da volemia é preservado durante toda a gestação. O sódio é o principal fator determinante

14 6 da volemia materna. Contudo, estudos randomizados demonstraram, que a dieta pobre em sódio não é efetiva em prevenir ou tratar pré-eclâmpsia O aumento da volemia tem o objetivo de compensar as necessidades aumentadas do útero, para proteção materna e fetal contra os efeitos danosos de retorno venoso dificultado pela postura ereta humana e para salvaguardar a mãe contra os efeitos adversos da perda sanguínea durante o parto. Com relação ao DC, hemodinamicamente é a alteração mais importante que ocorre na gravidez. Começa a elevar-se em torno de semanas de gestação, alcançando seu pico máximo entre semanas. Segundo Mabie et al., o DC continua a aumentar até o final da gestação, atingindo em média 8,7 l / min entre semanas de gestação. 12 Esse aumento atinge % acima do valor em repouso fora da gravidez. De Pacoc et al. observaram que o DC é menor em mulheres mais jovens e afrocaribenhas e maior com a evolução da gestação, peso materno, primíparas, tabagistas, pacientes em uso de anti-hipertensivos e betamiméticos e naquelas onde a gestação é secundária à fertilização. 13 Considerando-se que a pressão arterial sistêmica está relacionada com o DC, pela fórmula PA = DC x RVP (onde PA = pressão arterial), se esperaria que a PA aumentasse. Entretanto, a gravidez normal caracteriza-se pela diminuição da PA, já que há diminuição acentuada da RVP. Verifica-se que a PA diminui significativamente após 14 semanas e volta a elevar-se após 29 semanas de gestação. 14 Isto ocorre devido a alterações bioquímicas, no sistema das prostaglandinas. Há aumento da produção de prostaciclina (PGI 2 ) em relação ao tromboxano (TXA 2 ), levando

15 a vasodilatação generalizada, com conseqüente diminuição na resistência vascular. Observa-se, também, diminuição da reatividade aos agentes vasopressores, como a angiotensina II e as catecolaminas, caracterizando a quarta adaptação circulatória sistêmica materna, que é a redução da reatividade vascular. 15 Resumindo, em gestações com evolução normal, o DC, o volume sistólico e a freqüência cardíaca aumentam e, por outro lado, a RVP diminui. 16 Má-adaptação cardiovascular materna parece estar relacionada com patologias gestacionais, como o CIUR, sendo que vários estudos têm sido realizados para demonstrar essas alterações. Em trabalhos onde se avaliou CIUR com índice de pulsatilidade (IP) alterado da artéria umbilical (AU), verificou-se que as gestantes com fetos com alteração do crescimento, apresentam menor DC e volume sistólico e maior RVP, sendo o diâmetro atrial esquerdo também menor. 17,18 A freqüência cardíaca mostrou-se menor nas gestantes com CIUR, mas não foi estatisticamente significativa em todos os trabalhos. O comportamento da PA média não é homogêneo nos estudos, sendo que trabalhos de Bamfo et al. não demonstram alterações em relação a 7 gestantes normais Entretanto, Vasapollo et al. e Prefumo et al. observaram maiores níveis pressóricos, mas mantendo-se dentro da normalidade, inclusive especulando que uma maior PA e um menor DC explicariam a alta RVP encontrada nas pacientes com CIUR. 20,21

16 Estudos recentes sugerem que as alterações nos parâmetros cardíacos e hemodinâmicos maternos podem ser observados antes do 8 diagnóstico de CIUR, 20,22 sugerindo que contribuam para a fisiopatologia deste, em adição à inadequada expansão do volume plasmático, conseqüente à deficiente invasão trofoblástica no miométrio. 23 Aventou-se a hipótese de que a diminuição dos níveis de aldosterona e prostaciclina, observados nas gestantes com CIUR, fossem contribuintes para a redução do volume plasmático. Entretanto, como a redução daquelas substâncias foi identificada somente a partir de 34 semanas de gestação, não parecem estar relacionados. 24 Adaptação circulatória uterina Evidenciam-se três alterações: 1. Invasão do trofoblasto na arteríola espiralada; 2. Diminuição da resistência uterina ao fluxo; 3. Aumento e redistribuição do fluxo uterino. O estabelecimento da placenta humana requer que o citotrofoblasto fetal, fixado nas vilosidades coriônicas, torne-se invasivo, tanto em nível de interstício uterino, quanto nos seus vasos. O citotrofoblasto coloniza as artérias espiraladas, substituindo o endotélio materno no primeiro terço do miométrio. 25 A diminuição da impedância das artérias espiraladas e o aumento da velocidade do fluxo sanguíneo já pode ser evidenciado entre 5-7 semanas de gestação, sendo que os fluxos nas artérias uterinas (AUt) e arcuadas permanecem inalterados até a oitava semana. 26

17 9 A presença de incisura nas AUt bilateralmente durante semanas é um preditor do desenvolvimento de distúrbios hipertensivos em gestações de alto risco. 27 Em um estudo realizado em gestantes de baixo risco, verificou-se aumento do valor preditivo para complicações gestacionais, quando os fluxos das AUt foram analisados mais tardiamente, entre semanas e apresentavam incisura pré-diastólica. 28 O aumento da volemia materna, associado à diminuição da resistência vascular uterina, eleva o fluxo sanguíneo de ml / minuto no primeiro e no segundo trimestres de gestação, e para ml / minuto no terceiro trimestre. A placenta é o regulador de todos nutrientes e metabólitos entre o feto e a mãe. Conseqüentemente, o fluxo placentário e o desenvolvimento vascular são componentes essenciais da função placentária normal e do crescimento e do desenvolvimento fetal. 29

18 FUNÇÃO CARDÍACA DIASTÓLICA A diástole é caracterizada pelo período do ciclo cardíaco compreendido entre o fechamento das valvas semilunares e a abertura das valvas atrioventriculares. É constituída de quatro fases: relaxamento isovolumétrico, fase de enchimento rápido, fase de enchimento lento e contração atrial, que ocorre no final da diástole e é responsável pelo enchimento ventricular tardio. 31 A diástole ventricular é um sistema complexo constituído de quatro componentes principais: relaxamento ventricular, que é um processo ativo, com consumo de energia, que ocorre no início do enchimento ventricular, logo após a sístole ventricular; complacência, que é um processo passivo, que ocorre na fase tardia do enchimento ventricular e é dependente da distensibilidade da fibra cardíaca; rigidez miocárdica, que é o inverso da complacência e o recuo elástico, que ocorre logo após a contração ventricular, sendo que a pressão intraventricular continua a diminuir, mesmo após a abertura da valva mitral. 30 Estudo da função diastólica fetal A função diastólica do ventrículo esquerdo depende do retorno venoso pela veia cava inferior, do tamanho do FO, do fluxo venoso pulmonar e da função diastólica do ventrículo direito, já que qualquer alteração do funcionamento irá repercutir em maior pré-carga para o ventrículo esquerdo. Já a função diastólica do ventrículo direito está relacionada com o fluxo da veia cava superior, da veia cava inferior, do tamanho do FO e da função

19 11 diastólica esquerda, pois quando houver alteração na pressão atrial esquerda, repercutirá em passagem de menor quantidade de sangue pelo FO. 31 A avaliação Dopplervelocimétrica da função diastólica fetal iniciou-se com a avaliação dos fluxos através das válvulas atrioventriculares, sendo que em vários estudos observou-se que tanto na válvula tricúspide quanto na mitral, a relação entre a onda E (pico de velocidade da diástole inicial ou período de enchimento rápido) e a onda A (pico de velocidade da diástole tardia ou contração atrial) aumenta significativamente com o avanço da idade gestacional, mas sempre mantendo-se a relação E / A menor que A relação da onda E da valva tricúspide pela mitral é maior que 1 durante toda a gestação. 33 Quando a relação E / A está aumentada, há indício de disfunção diastólica. 30 O DC total, bem como o esquerdo e o direito, aumenta durante a gestação. Com 38 semanas de gestação, o DC direito corresponde a 60% do DC total, enquanto o DC esquerdo contribui com 40%. A relação DC direito / DC esquerdo é maior na gestação a termo do que em gestações com semanas, assim como a razão entre a área da valva pulmonar e a da aórtica também aumentam com o avanço da gestação. No início do 2º. trimestre o volume sanguíneo pulmonar contribui com aproximadamente 25% do DC esquerdo, aumentando para 50% durante o 3º. trimestre. 35 O índice de desempenho do miocárdio ( índice Tei ) obtido pela medida do desempenho ventricular global (sístole e diástole) tem sido utilizado em adultos e crianças, sendo que em estudo de 2001, foi demonstrado que também pode ser utilizado em fetos. Observou-se que este

20 12 parâmetro, tanto no ventrículo esquerdo quanto no direito, não apresenta mudanças significativas durante a evolução da gestação, podendo ser mais um índice utilizado no exame ecocardiográfico fetal. 36 Em estudos de fetos com hipertrofia miocárdica, de mães diabéticas, observou-se alteração na função diastólica cardíaca, em relação aos fetos normais. O IP do ducto venoso 37 e das veias pulmonares 38 foram significativamente maiores nos fetos com hipertrofia miocárdica, provavelmente devido à menor complacência ventricular. A mobilidade do septum primum apresenta-se reduzida em relação aos fetos normais, sendo que quanto maior a espessura septal, menor a mobilidade. 39 O mesmo grupo avaliou a fração de encurtamento do átrio esquerdo evidenciando que esta é menor nos fetos com hipertrofia miocárdica e apresenta correlação negativa com a espessura septal. 40 Estudo mais recente, demonstrou que as velocidades miocárdicas esquerdas, medidas através do Doppler tissular, são significativamente mais altas em fetos de mães diabéticas, independentemente da hipertrofia miocárdica, sugerindo que a patologia materna está associada com alterações na função diastólica esquerda e não somente como conseqüência da hipertrofia ventricular. 41 Na avaliação dos fetos com CIUR, observou-se que a relação entre a velocidade miocárdica diastólica precoce pela tardia foi mais alta nos fetos com CIUR, em comparação com os de crescimento adequado, no ventrículo esquerdo e no septo atrioventricular, demonstrando ser um método mais sensível que os fluxos na válvulas atrioventriculares, no diagnóstico de disfunção diastólica. 42

21 FLUXO PELO FORAME OVAL O FO é um dos três shunts fisiológicos do feto e pode ser descrito como uma abertura localizada póstero-inferiormente no septo atrial. 43 Comunica o átrio direito com o esquerdo, permitindo que fração do sangue altamente oxigenado, proveniente da veia cava inferior, passe diretamente para o átrio esquerdo e daí para a aorta ascendente, a fim de nutrir o coração e as estruturas cefálicas. 4 Um estudo realizado por Kiserud et al, avaliando a anatomia da circulação fetal e fluxo sanguíneo, demonstrou que a veia cava inferior apresenta sua conexão próxima ao FO, de forma que o retorno venoso inferior apresenta forma de Y, sendo que o braço esquerdo parece ser alimentado pelo caminho ducto venoso FO (veias hepáticas medial e esquerda também contribuem), já o braço direito representa o caminho veia cava inferior átrio direito, permitindo dessa forma, que o sangue oxigenado proveniente do ducto venoso e das veias hepáticas misture-se pouco na veia cava inferior, bem como no átrio direito. 43 A mobilidade do septum primum não depende do diâmetro do FO, sendo que com a evolução da gestação, através da medida do índice de excursão, observou-se que diminui progressivamente, mas não interfere no fluxo pelo FO. 30,44 Observa-se também que a mobilidade do septum primum fica diminuída quando há diminuição da complacência ventricular esquerda, 30 como ocorre nos casos de fetos com CIUR. 45 Entretanto, tanto no exame bidimensional, quanto no modo M, a valva do FO permanece aberta durante quase todo o ciclo cardíaco, com exceção do pequeno período que compreende a contração atrial. 43

22 14 Fetos com anatomia cardíaca dentro da normalidade apresentaram relação da medida do FO / septo atrial igual a 0.33 ± 0.04, isto é, o FO ocupa 33% do comprimento do septo atrial durante toda a gestação. 46 O diâmetro máximo do FO é similar ao da aorta em todas as idades gestacionais, diferindo não mais que 1 mm. 46,47 Em estudo com fetos com CIUR, demonstrou-se que o diâmetro do FO é menor, em relação aos fetos com desenvolvimento adequado, principalmente antes de 32 semanas de gestação. 48 O fluxo através do FO apresenta traçado com componente de sístole e de diástole 49, semelhante ao padrão vascular típico. Demonstrou-se que o fluxo é trifásico, com maior velocidade no sentido direita-esquerda na sístole e, na diástole, com fluxo bidirecional, sendo que na diástole inicial dirige-se para o átrio esquerdo e na diástole final para a direita. 47 Como o FO atua anatomicamente e funcionalmente como um vaso, é possível determinar alterações no seu fluxo através da medida do IP, medido através da relação pico velocidade sistólica pico de velocidade pré-sistólica / velocidade média. 30 O fluxo pelo FO aumenta quatro vezes com a evolução da gestação, entretanto a contribuição dele para o DC total diminui a partir de 20 semanas até o termo. 35,50 Estudo demonstrou que em fetos com crescimento adequado a velocidade máxima direita-esquerda foi de cm/seg ( média de 23 cm/seg) e velocidade máxima esquerda-direita de 5-20 cm/seg ( média de 13 cm/seg). 47 Qualquer situação que interfira no enchimento do ventrículo esquerdo ou que aumente a pressão atrial esquerda, refletirá no fluxo pelo

23 FO. Já foi demonstrado que em fetos de mães diabéticas com hipertrofia miocárdica, o IP do FO é maior do que em fetos normais

24 CRESCIMENTO INTRAUTERINO RESTRITO O CIUR é uma patologia freqüente no nosso meio, sendo que varia a incidência de 5-10%. Desde 1963, a partir de estudos sobre desnutrição fetal, reconheceu-se que o baixo peso ao nascimento nem sempre está relacionado com a prematuridade, mas com a deficiência no crescimento do feto. Assim, estabeleceu-se que o peso de nascimento não deveria ser considerado como parâmetro exclusivo para avaliar maturidade fetal, e sim a determinação da relação do peso fetal com a duração da gravidez. Nesta mesma época, Lubchenco e cols. 52 construíram a curva de crescimento fetal, considerando o peso dos recém-nascidos em relação à idade gestacional. O CIUR estaria presente quando o peso do recém-nascido se situasse abaixo do 10º percentil em relação à idade gestacional. O peso estaria adequado para a idade gestacional quando a medida se encontrasse entre o 10º e 90º percentil na curva de crescimento estabelecida. A constatação de peso de nascimento inferior ao percentil 3 caracterizaria a presença de CIUR grave. 52 A utilização da ecografia para a avaliação da biometria fetal é a base para a determinação da idade gestacional e das anormalidades do crescimento fetal. 6 Apesar dos notáveis avanços conseguidos na última década, tanto no terreno diagnóstico como na estratégia assistencial, ficam algumas interrogações, que se resumem no desconhecimento das causas de CIUR em 40% dos casos. O quadro 1 mostra os fatores de risco associados ao CIUR.

25 17 Quadro 1 - Fatores de risco associados ao CIUR 53 Maternos Fetais Placentários Hipertensão Aneuploidias Mosaicismo Diabetes Mellitus com vasculopatia Trombofilias, hemoglobinopatias Doenças autoimunes Doença renal Malformações Prematuridade Gestação múltipla Infecções Placenta prévia Descolamento Placenta acreta Infartos Cardiopatia cianótica Inexplicado aumento Placenta circunvalada Anormalidades uterinas (miomas, sinéquias) Asma Estilo de vida (fumo, álcool, drogas ilícitas) Agentes terapêuticos Desnutrição ou aumento de peso deficiente, bem como redução da produção de substrato energético, diminuindo a lipólise 54 Poluição ambiental Fenilcetonúria de α-fetoproteína Hemangioma Etiologia A hipertensão arterial é a causa mais comum de CIUR, pois determina alteração do leito vascular placentário, causando redução da sua área funcional, identificando-se em 30 40% dos casos. 53 O diabetes mellitus de longa data, com comprometimento vascular materno, também pode determinar CIUR pelo comprometimento placentário

26 18 no local de inserção da placenta. Patologias maternas que determinem hipóxia crônica podem determinar CIUR, entre elas: cardiopatias, pneumopatias e anemias. Dentre as doenças limitantes da ingestão materna, destaca-se a pancreatite, síndrome de má-absorção e as colites. A desnutrição materna grave determina redução na síntese de hormônios esteróides pela unidade fetoplacentária, ocasionando possíveis alterações no desenvolvimento fetal. Das colagenoses, o lúpus eritematoso sistêmico é o principal responsável pelo CIUR, sobretudo se associado à doença renal e hipertensão. O tabagismo durante a gestação também causa CIUR, primeiramente pela produção de monóxido de carbono, que interfere na oxigenação fetal, e pelas propriedades vasoativas da nicotina. 53 O abuso de álcool está relacionado à diminuição dos pesos fetal e placentário. O álcool interfere na circulação fetoplacentária, determinando hipóxia fetal grave e acidose. Uso de medicações antineoplásicas, anticonvulsivantes, com a fenitoína, ß-bloqueadores, principalmente atenolol e esteróides têm sido implicados no desenvolvimento de CIUR. 53 Anormalidades cromossômicas estão fortemente associadas com CIUR, sendo que em torno de 7% dos casos estão relacionados com aneuploidias, podendo ser maior a incidência em centro de referência. 53 As infecções congênitas, geralmente virais, respondem por 5-10% dos casos. 53 A associação de gestação múltipla e CIUR é cinco vezes mais elevada em relação à gestação única, sendo mais grave quando há

27 associação com transfusão feto-fetal, insuficiência placentária e/ou anomalias congênitas. 19 Classificação do CIUR O CIUR tem sido classificado de acordo com a proporcionalidade do crescimento fetal, pela severidade do comprometimento e o tempo de aparecimento. 55 De acordo com a concordância do crescimento da cabeça e do abdômen fetais, medidos pela ecografia, são classificados em simétrico e assimétrico, sendo que o primeiro está frequentemente associado com aneuploidias, infecções fetais e insuficiência útero-placentária precoce. O CIUR simétrico era normalmente associado com pior prognóstico, entretanto estudo de Dashe JS et al. envolvendo 1364 neonatos, referiu esse grupo como tendo melhor prognóstico que o CIUR assimétrico. 56 Atualmente, este tipo de classificação tem pouca relevância para o manejo dos fetos com CIUR. 55 A restrição de crescimento também é classificada pela severidade do acometimento, sendo que fetos com peso abaixo do percentil 3 para a idade gestacional apresentam pior prognóstico com aumentada taxa de mortalidade e morbidade neonatal. 55 Quando o aparecimento ocorre antes de 28 semanas de gestação, o prognóstico também é mais reservado devido a associação com a prematuridade. 55

28 20 Diagnóstico Para determinação de anomalias do crescimento fetal é importante ter o conhecimento da idade gestacional, sendo que quanto mais precocemente for realizado o exame ecográfico, mais precisa será a estimativa do tempo de gestação. No primeiro trimestre, comprimento cabeça-nádega é o melhor parâmetro para datar a gravidez. 57 Já no segundo trimestre, o diâmetro biparietal (DBP) é o parâmetro que mais guarda relação com a idade gestacional, 57 sendo que quando houver variação da forma do crânio, braquicefalia ou dolicocefalia, a circunferência craniana (CC), passa a ser a melhor medida. 6 Métodos usualmente utilizados para estimativa do peso fetal são palpação abdominal clínica, medida do fundo uterino e biometria fetal realizada pela ecografia, sendo que destes a ultrassonografia deve ser o método de escolha para identificar CIUR, visto ser confiável e altamente 57, 58 reprodutível. O diagnóstico de CIUR é feito quando o peso fetal ou a circunferência abdominal (CA) estiverem abaixo do percentil 10 para a curva da idade gestacional, visto que o fígado é o órgão de maior acometimento, interferindo diretamente na CA. 1,55,57 A CA é considerada a melhor medida isolada para rastreio de crescimento inadequado devido à melhor correlação com o peso fetal. 57,59 A combinação da CA ou peso fetal com estudo dopplervelocimétrico da AU melhora a acurácia do diagnóstico de CIUR. 57 A relação entre a medida da CC e a CA é considerada um bom parâmetro para CIUR assimétrico, sendo importante lembrar que em uma

29 21 gestação normal, a relação CC/CA, até 37 semanas, é maior que 1; a partir desse período, passa ser igual ou menor que 1. A determinação da proporção do comprimento do fêmur (CF) com a CA, também pode rastrear o feto com CIUR quando estiver superior a 24; O cálculo do possível peso fetal tem sido realizado pela determinação da proporção entra as medidas do DBP/CF e CF/CA. Como existem fetos que são braquicefálicos, com peso superestimado ou, dolicocefálicos, com peso subestimado, opta-se pela relação CF/CA para a determinação do peso. As equações de Shepard e Hadlock produzem menores taxas de erro na estimativa do peso fetal em gestações de alto risco. 60 Especificamente nos casos de CIUR, as fórmulas de Hadlock que usam o CF mostram melhor correlação com o peso de nascimento. 61 O erro na medida do peso fetal fica em torno de 8%, sendo clinicamente insignificante em pesos < 2500g, entretanto pode causar diferenças importantes em fetos com pesos > 3800g. 57 Em fetos com peso abaixo de g, a estimativa ecográfica do peso fetal não é tão precisa. 62 Manning et al definiu a análise qualitativa do líquido amniótico como um preditor de CIUR, sendo os fetos considerados normais quando, pelo menos, um bolsão de 1 cm for identificado. 63 Para um crescimento fetal dentro da normalidade, deve existir um adequado suprimento sanguíneo proveniente da placenta. Baseado nisto, a análise da velocidade do fluxo sanguíneo nos vasos materno e fetal, pela dopplervelocimetria, tem sido considerada método promissor na identificação precoce do CIUR. A elevação da resistência vascular no leito placentário

30 repercute no fluxo da AU, aumentando o índice da relação sístole-diástole e no IP. 22

31 1.7 AVALIAÇÃO DOPPLERVELOCIMÉTRICA NO CRESCIMENTO INTRAUTERINO RESTRITO 23 Na avaliação dopplervelocimétrica dos fetos com CIUR, os três leitos vasculares principais, ou seja, materno, fetal e placentário-umbilical, devem ser avaliados, sendo que as artérias cerebrais e umbilicais são as mais comumente utilizadas. O estudo das AUt assume maior importância nos casos de doenças hipertensivas maternas. Nas gestações de evolução normal, ocorre diminuição da resistência do fluxo na AU. No CIUR, apesar das diversas etiologias, a maioria dos casos cursa com insuficiência uteroplacentária, que é caracterizada por um aumento no IP e no índice de resistência das AU, sendo que em casos graves evolui para ausência de fluxo (diástole zero) ou diástole reversa. A utilização do Doppler na AU objetiva avaliar a resistência vascular placentária e detectar sinais de redistribuição do fluxo fetal. Estudo longitudinal, realizado por Turam OM, et al avaliou 104 pacientes com fetos com CIUR, sendo que no recrutamento 47,1% não apresentavam alterações dopplervelocimétricas. Entretanto, no momento do parto, quase todas as pacientes (93,3 %) apresentavam aumento da resistência na AU. Também definiram três grupos de acordo com o tempo de aparecimento da disfunção placentária e rapidez do acometimento fetal, sendo que no grupo de acometimento leve as pacientes foram recrutadas com uma idade gestacional média de 27,4 semanas, aparecendo as alterações dopplervelocimétricas em torno de 4 semanas após e o parto ocorreu próximo ao termo com média de 35,3 semanas. No grupo

32 24 denominado de disfunção placentária progressiva, a maioria apresentava IP- AU dentro da normalidade no início do estudo; duas semanas após iniciavamse as alterações e em torno de 38 dias ocorria o parto. As pacientes alocadas com acometimento severo apresentaram rápida evolução para comprometimento fetal, com o parto ocorrendo em média 23 dias após o diagnóstico de CIUR, com idade gestacional média de 30,6 semanas. 64 Estudos têm demonstrado a diminuição da resistência vascular cerebral em fetos com CIUR severo, mas diferem com relação a qual vaso é mais afetado. Trabalho publicado recentemente demonstrou que as artérias cerebral anterior e posterior apresentam alterações mais precocemente que a artéria cerebral média (ACM), 65 mas na prática clínica tem-se utilizado a impedância na ACM. 66 O estudo da AU não é útil para diferenciar entre as causas intrínsecas ou extrínsecas de CIUR, mas permite identificar as gestações de alto risco para resultados neonatais adversos e reconhece mais eficientemente o comprometimento fetal do que a monitoração fetal anteparto. 67,68 Fetos com CIUR sem alteração nos fluxos da AU apresentam significativamente menor risco do que os com anormalidades na diástole, tanto diminuição quanto ausência, pois estes apresentam intervalo mais curto entre o diagnóstico e o parto, assim como média de peso e da idade gestacional menores no nascimento. 70 Em fetos com CIUR idiopático, a presença de peso baixo ao nascer, AU com fluxo reverso e ducto venoso com fluxo ausente ou reverso estão relacionados com aumento tanto da mortalidade quanto morbidade perinatais. 70

33 25 A relação do IP da AU sobre o IP da ACM demonstrou ser o único parâmetro dopplervelocimétrico preditor de cardiotocografia não reativa. 71 Em fetos prematuros com menos de 34 semanas e com diástole zero na AU, a relação IP AU / IP ACM é o melhor parâmetro para avaliação da mortalidade perinatal e de morbidade severa, sendo que quando ocorrem índices maiores que 1.9, a sensibilidade chega a 75%, com falso positivo de 13%. 72 A acurácia da relação cerebroplacentária no Doppler para estimar resultados adversos perinatais em fetos com CIUR é similar quando se usam valores específicos para cada idade gestacional ou o ponto de corte padrão de Em estudo realizado em 2003, verificou-se o fluxo sanguíneo nas artérias coronárias, sendo que em fetos com CIUR, foi identificado mais precocemente (média de 28 semanas, +/- 2 semanas) do que em gestações normais (média de 33 semanas), com picos sistólico e diastólico significativamente mais altos nos fetos com CIUR. 74 A avaliação ecográfica do ducto arterioso, diferentemente do estudo da AU ou da ACM, não é útil como indicador de resultados fetais adversos. 75 Em estudo realizado comparando fetos pequenos para a idade gestacional, abaixo do percentil 5 - com fetos normais, verificou-se que o IP na AU e na aorta descendente foi significativamente mais alto, mas menor na ACM. Observou-se, também, diminuição da velocidade média atrioventricular e do leito venoso, representado pela veia umbilical, pelo ducto venoso e pela veia cava inferior, sendo importante ressaltar que as alterações nos fluxos venosos e atrioventriculares são independentes das mudanças arteriais,

34 26 sugerindo haver outros fatores responsáveis pelas mudanças, como a redução do fluxo sanguíneo e da força de contração miocárdica. 76 Hecher et al. evidenciaram, em estudo longitudinal, que os primeiros parâmetros a se alterarem em fetos com CIUR são o índice de líquido amniótico (ILA) e o fluxo nas AU, seguidos por mudanças nos fluxos da ACM, da aorta, do ducto venoso e da veia cava inferior. 77 Em fetos com CIUR e idade gestacional menor que 32 semanas de gestação, foi evidenciado aumento do IP do ducto venoso e diminuição da variabilidade da frequência cardíaca poucos dias antes do parto, sugerindo que esses parâmetros refletem mudanças agudas na condição. 77 Os mesmos autores, avaliando somente o grupo de pacientes com idade gestacional no parto inferior a 33 semanas, demonstraram que o IP do ducto venoso acima de três desvio-padrão nas 24hs que antecedem o parto, foi o melhor preditor para mortalidade e morbidade neonatal severa, sendo que quando presente, somente um terço dos fetos têm um nascimento sem complicações maiores e quando onda a for ausente ou reversa, somente um quinto dos fetos têm nascimento normal. 78 Não foi identificada correlação entre resultado perinatal adverso e sinais de centralização na ACM em gestações que cursam com hipóxia crônica e com menos de 32 semanas. Entretanto, após esse período essa associação ocorre. Já a artéria cerebral anterior mostra correlação positiva com resultado perinatal adverso, independente da idade gestacional, e é o melhor preditor para mortalidade perinatal. 79 Estudos têm demonstrado que o DC fetal é redistribuído durante a hipóxia, favorecendo órgãos vitais como cérebro, coração e adrenais. 66,80,81

35 27 Quando a insuficiência placentária se agrava, o feto desenvolve mecanismos de adaptação para compensar a diminuição da oxigenação. Primeiramente ocorre aumento das células vermelhas e aumento da extração de oxigênio, sendo o sangue desviado para os órgãos vitais. 82 Na maioria dos fetos severamente comprometidos pelo CIUR, observa-se deterioração dos fluxos arterial e venoso precedendo as alterações no perfil biofísico fetal. 82 Com relação à função diastólica, observou-se que a relação E /A dos fluxos nas válvulas atrioventriculares não muda em relação aos fetos normais em gestações iniciais, entretanto, com a evolução da gestação, a relação torna-se significativamente maior. 83 Nos fetos com CIUR, principalmente tipo assimétrico, parece haver um predomínio do DC esquerdo em relação ao direito, a fim de manter um suprimento adequado de oxigênio para as coronárias e a circulação cerebral. 84,85 Estudo recente demonstrou que o índice de excursão do septum primum em fetos com CIUR é menor do que em fetos com crescimento adequado em gestações acima de 30 semanas. 45 Larsen et al 86 avaliaram a função sistólica ventricular através do Doppler tissular e evidenciaram que o pico sistólico ventricular esquerdo está significativamente menor no fetos com CIUR severo com redistribuição cerebroplacentária, sendo que valores abaixo de 1,6 cm/s com AU com fluxo diastólico reverso, estão associados com maior mortalidade fetal e neonatal. Mesmo estudo não evidenciou redução do pico sistólico tissular do ventrículo direito, independente do grau de redistribuição cerebroplacentária.

36 HIPÓTESE CONCEITUAL O FO atua anatomicamente e funcionalmente como um vaso, sendo possível determinar o seu fluxo através da medida do IP, caracterizada pela relação pico velocidade sistólica pico de velocidade pré-sistólica / velocidade média. Qualquer alteração que interfira na função diastólica do ventrículo esquerdo, aumentando a pressão no átrio esquerdo, refletirá no fluxo pelo FO. Os fetos com CIUR apresentam, entre outras causas, remodelação anormal de artérias útero-placentárias, bem como alterações na angiogênese feto-placentária, levando a um aumento na resistência vascular placentária, com conseqüente resposta circulatória sistêmica fetal. Apresentam pós carga direita aumentada devido à vasoconstrição pulmonar e sistêmica e a um desvio do DC para a esquerda, podendo ser a causa para a disfunção diastólica ventricular esquerda identificada nestes fetos. A hipótese conceitual deste estudo é de que o IP no FO está maior nos fetos com CIUR do que nos fetos com crescimento adequado, independentemente da hipertensão materna, devido ao aumento da pressão no átrio esquerdo, conseqüente à alteração na função diastólica ventricular esquerda.

37 OBJETIVOS Objetivo Geral Avaliar o comportamento do fluxo pelo forame oval nos fetos com e sem crescimento intra-uterino restrito de mães com hipertensão arterial sistêmica e não-hipertensas, identificando suas possíveis correlações com os índices Dopplervelocimétricos dos leitos fetal, placentário e materno Objetivos Específicos 1. Testar a hipótese de que o índice de pulsatilidade do forame oval é maior em fetos com crescimento intra-uterino restrito do que em fetos com desenvolvimento adequado, com ou sem hipertensão arterial sistêmica materna. 2. Testar a correlação entre o índice de pulsatilidade do forame oval e os índices de resistência das artérias cerebral média, umbilical e uterinas.

38 REFERÊNCIAS INTRODUÇÃO 1. Mandruzzato G, Antsaklis A, Botet F, et al. Intrauterine restriction. J Perinat Med 2008; 36: Feit LR, Copel JA, Kleinman CS. Foramen ovale size in the normal and abnormal human fetal heart: an indicator of transatrial flow physiology. Ultrasound Obstet Gynecol 1991; 1: Abdulla R, Blew GA, Holterman MJ. Cardiovascular embriology. Pediatr Cardiol 2004; 25: Rizzo G, Arduini D, Romanini C. Doppler echocardiographic assessment of fetal cardiac function. Ultrasound Obstet Gynecol 1992; 2: Cross KW. Aspects of applied physiology of neonatal circulation. Brit Heart J 1968; 30: Degani S. Fetal biometry: clinical, pathological and technical considerations. Obstet Gynecol Surv 2001; 56: Rychik J. Fetal cardiovascular physiology. Pediatr Cardiol 2004; 25: Tchirikov M, Schroder HJ, Hecher K. Ductus venosus shunting in the fetal venous circulation: regulatory mechanisms, diagnostic methods and medical importance. Ultrasound Obstet Gynecol.2006 Apr; 27(4): van der Maten GD, van Raaij JM, Visman L, et al. Low-sodium diet in pregnancy: effects on blood pressure and maternal nutritional status. Br J Nutr 1997; 77:

39 Knuist M, Bonsel GJ, Zondervan HA, Treffers PE. Low sodium diet and pregnancy-induced hypertension: a multi-centre randomised controlled trial. Br J Obstet Gynaecol 1998; 105: Gallery ED, Brown MA. Control of sodium excretion in human pregnancy. Am J Kidney Dis 1987; 9: Mabie WC, DiSessa TG, Crocker LG, Sibai BM, Arheart KL. A longitudinal study of cardiac output in normal human pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1994; 170: De Paco C, Kametas N, Rencoret G, Strobl I, Nicolaides KH. Maternal cardiac output between 11 and 13 weeks of gestation in the prediction of preeclampsia and small for gestational age. Obstet Gynecol 2008; 111: van Oppen AC, van der Tweel I, Alsbach GP, Heethar RM, Bruinse HW. A longitudinal study of maternal hemodynamics during normal pregnancy. Obstet Gynecol 1996; 88: Wimalasundera RC, Thom SA, regan L, Hughes AD. Effects of vasoactive agents on intracellular calcium and force in myometrial and subcutaneous resistance arteries isolated from preeclamptic, pregnant, and nonpregnant woman. Am J Obstet Gynecol 2005; 192: Bamfo JE, Kametas NA, Nicolaides KH, Chambers JB. Maternal left ventricular diastolic and systolic long-axis function during normal pregnancy. Eur J Echocardiogr 2007; 8: Vasapollo B, Valensise H, Novelli GP, et al. Abnormal maternal cardiac function and morphology in pregnancies complicated by intrauterine fetal growth restriction. Ultrasound Obstet Gynecol 2002; 20:

40 Bamfo JEAK, Kametas NA, Chambers JB, Nicolaides KH. Maternal cardiac function in fetal growth-restricted and non-growth-restricted small-forgestational age pregnancies. Ultrasound Obstet Gynecol 2007; 29: Bamfo JE, Kametas NA, Turan O, Khaw A, Nicolaides KH. Maternal cardiac function in fetal growth restriction. BJOG 2006; 113: Vasapollo B, Valensise H, Novelli GP, Altomare F, Galante A, Arduini D. Abnormal maternal cardiac function precedes the clinical manifestation of fetal growth restriction. Ultrasound Obstet Gynecol 2004; 24: Prefumo F, Muiesan ML, Perini R, et al. Maternal cardiovascular function in pregnancies complicated by intrauterine growth restriction. Ultrasound Obstet Gynecol 2008; 31: Rang S, van Montfrans GA, Wolf H. Serial hemodynamic measurement in normal pregnancy, preeclampsia and intrauterine growth restriction. Am J Obstet Gynecol 2008; 198: 519.e Khong TY, De Wolf F, Robertson WB, Brosens I. Inadequate maternal vascular response to placentation in pregnancies complicated by preeclampsia and by small-for-gestational age infants. Br J Obstet Gynaecol 1986; 93: Salas SP, Marshall G, Gutiérrez BL, Rosso P. Time course of maternal plasma volume and hormonal changes in women with preeclampsia or fetal growth restriction. Hypertension 2006; 47: Zhou Y, Fisher SJ, Janatpour M, et al. Human cytotrophoblasts adopt a vascular phenotype as they differentiate. A strategy for successful endovascular invasion? J Clin Invest 1997; 99:

41 Makikallio K, Tekay A, Jouppila P. Uteroplacental hemodynamics during early human pregnancy: a longitudinal study. Gynecol Obstet Invest 2004; 58: Vainio M, Kujansuu E, Koivisto AM, Maenpaa L. Bilateral notching of uterine arteries at weeks of gestation for prediction of hypertensive disorders of pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 2005; 84: Schwarze A, Nelles I, Krapp M, et al. Doppler ultrasound of the uterine artery in the prediction of severe complications during low-risk pregnancies. Arch Gynecol Obstet 2005; 271: Reynolds LP, Caton JS, Redmer DA, et al. Evidence for altered placental blood flow and vascularity in compromised pregnancies. J Physiol 2006; 572: Zielinsky P, Nicoloso LH, Firpo C, et al. Alternative parameters for ecocardiographic assessment of fetal diastolic function. Braz J Med Biol Res 2004; 37: Zielinsky P. Função cardíaca fetal. In: Zielinsky P: Cardiologia Fetal Ciência e Prática. Rio de Janeiro, Revinter, 2006, Reed KL, Sahn DJ, Scagnelli S, Anderson CF, Shenker L. Doppler echocardiographic studies of diastolic function in the human fetal heart: changes during gestation. J Am Coll Cardiol 1986; 8: Pacileo G, Paladini D, Pisacane C, Palmieri S, Russo MG, Calabrò R. Role of changing loading conditions on atrioventricular flow velocity patterns in normal human fetuses. Am J Cardiol 1994; 73:

42 Tulzer G, Khowsathit P, Gudmundsson S, et al. Diastolic function of the fetal heart during second and third trimester: a prospective longitudinal Doppler - echocardiographic study. Eur J Pediatr 1994; 153: Rasanen J, Wood DC, Weiner, S, Ludomirski A, Huhta JC. Role of pulmonary circulation in the distribution of human fetal cardiac output during the second half of pregnancy. Circulation 1996; 94: Eidem BW, Edwards JM, Cetta F. Quantitative assessment of fetal ventricular function: establishing normal values of the myocardial performance index in the fetus. Ecocardiography 2001; 18: Zielinsky P, Marcantonio S, Nicoloso LH, et al. Fluxo no ducto venoso e hipetrofia miocárdica em fetos de mães diabéticas. Arq Bras Cardiol 2004; 83: Zielinsky P, Piccoli Jr AL, Teixeira L, et al. Pulmonary vein pulsatility in fetuses of diabetic mothers. Prenatal Doppler echocardiographic study. Arq Bras Cardiol 2003; 81: Firpo C, Zielinsky P. Behavior of septum primum mobility in trird-trimester fetuses with myocardial hypertrophy. Ultrasound Obstet Gynecol 2003; 21: Zielinsky P, Luchese S, Manica JL, et al. Left atrial shortening fraction in fetuses with and without myocardial hypertrophy in diabetic pregnancies. Ultrasound Obstet Gynecol 2009; 33: Hatém MAB, Zielinsky P, Hatém DM, et al. Assessment of diastolic ventricular function in fetuses of diabetic mothers using tissue Doppler. Cardiol Young 2008; 18:

43 Naujorks AA, Zielinsky P, Beltrame PA, et al. Myocardial tissue Doppler assessment of diastolic function in the growth-restricted fetus. Ultrasound Obstet Gynecol 2009; 34: Kiserud T, Eik-Nes SH, Blaas HG, Hellevik LR. Foramen ovale: an ultrasonographic study of its relation to the inferior vena cava, ductus venous and hepatic veins. Ultrasound Obstet Gynecol 1992; 2: Firpo C, Zielinsky P. Mobility of the flap valve of the primary atrial septum in the developing human fetus. Cardiol Young 1998; 8: Zielinsky P, Beltrame PA, Manica JL, et al. Dynamics of the septum primum in fetuses with intrauterine growth restriction. J Clin Ultrasound 2009; 37: Feit LR, Copel JA, Kleinman CS. Foramen ovale size in the normal and abnormal human fetal heart: an indicator of transatrial flow physiology. Ultrasound Obstet Gynecol 1991; 1: Wilson AD, Rao PS, Aeschlimann S. Normal fetal foramen flap and transatrial Doppler velocity pattern. Am Soc Echocardiog 1990; 3: Kiserud T, Chedid G, Rasmussen S. Foramen ovale changes in growthrestricted fetuses. Ultrasound Obstet Gynecol 2004; 24: van Eyck J, Stewart PA, Wladimiroff JW. Human fetal foramen ovale flow velocity waveforms relative to behavioral states in normal term pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1990; 163: Phillipos EZ, Robertson MA, Still KD. The echocardiographic assessment of the humam fetal foramen ovale. J Am Soc Echocardiog 1994; 7: