48 of the European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. Edição especial: ESPGHAN 2015 Volume I

Transcrição

1 48 of the European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Edição especial: ESPGHAN 2015 Volume I

2

3 48 th Annual Meetingof the European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition 6 9 May 2015 in Amsterdam, The Netherlands O 48º Encontro Anual da Sociedade Europeia de Gastronterologia, Hepatologia e Nutrição ocorreu em Amsterdã, Holanda de 6 a 9 de Maio de O programa incluiu avanços e estudos recentes sobre genética, imunologia, microbiota e o desenvolvimento clínico no campo de distúrbios gastrointestinais, doenças do fígado e nutrição. 4 Probióticos Dra. Jane Oba 10 Considerações Finais Dr. Mauro Toporovski Nestlé Nutrition Institute 3

4 Dra. Jane Oba Mestre e doutora pela FM-USP Gastroenterologista pediátrica do Hospital Israelita Albert Einstein e do Hospital Municipal Menino Jesus Probióticos O 48º. ESPGHAN, European Society of Gastroenterology Hepatology and Nutrition , realizado na cidade de Amsterdã de 6 a 9 maio, reuniu 4000 participantes de todos os continentes nas especialidades de Gastroenterologia, Hepatologia e Ciências da Nutrição, entre outras. O professor holandês Hans Clevers presenteou todos os participantes com sua brilhante conferência magna: O desenvolvimento do intestino. As animações mágicas da sua apresentação facilitaram a compreensão dos novos tratamentos através de célula-tronco das doenças gastrointestinais. Os quatro dias que se seguiram foram de intensa programação científica, que abordaram diversos temas das três especialidades e incluíram reuniões dos grupos de estudo, nas quais foram elaboradas as recomendações do ESPGHAN, apresentação de pôsteres, encontro de estagiários e outras atividades. Probióticos foi um assunto laboriosamente discutido nas diferentes sessões da programação científica do ESPGHAN, com muitas informações. O papel dos microorganismos no trato gastrointestinal sofreu modificações significativas nas últimas décadas com novas observações a partir de pesquisas de ciências básica, clínica e epidemiológica. Torna-se cada vez mais claro que o microbioma intestinal desempenha um papel importante na regulação e desenvolvimento do sistema imune do hospedeiro. Entre as diferentes abordagens sobre o tema, destacaram-se a atualização da interação bactéria-intestino, as novas definições de probióticos, uma nova técnica para detectar alterações de microbiota (o nariz eletrônico ) na enterocolite necrosante e na doença inflamatória intestinal e o papel da microbiota intestinal no tratamento das alergias em pediatria que estão resumidos abaixo: I. Interação intestino-bactéria Interação simbiótica Prof. Gari D. Wu O trato gastrointestinal é amplamente colonizado por uma biodiversidade de microrganismos, que incluem bactérias, vírus, fungos, protozoários. A colonização desses microrganismos aumenta exponencialmente do intestino delgado até o cólon, onde a microbiota humana atinge seu número máximo. No cólon coexistem cerca de 400 a 500 espécies distintas em elevadíssimas concentrações, perfazendo mais de 1 trilhão de bactérias. Não sabemos ainda as causas intrínsecas da distribuição dessa concentração; contribuem para isso as secreções e o trânsito intestinal no sentido boca-ânus. Mais notável e intrigante ainda é saber que apenas uma delgada camada de células epiteliais separa todo esse extenso volume de bactérias na luz intestinal do nosso sistema imunológico, denominado GALT ( gut associated lymphoid tissue ). Dessa forma, todo ser humano, desde o nascimento, é capaz de manter o equilíbrio desses dois ambientes tão antagônicos, no qual um sistema imunológico extenso tolera um grande volu- me de bactérias. Esse complexo equilíbrio representa um importante componente na fisiologia intestinal e impede a ocorrência de uma resposta inflamatória mediada pela liberação de citocinas e recebe influências relatadas pelo Prof. Wu. Vários fatores podem influenciar esse equilíbrio: o uso indiscriminado de antibióticos, doenças que cursam com processos inflamatórios crônicos e dietas. A dieta não só afeta a composição da microbiota intestinal, como serve de substrato para a síntese de metabolitos microbianos, que afetam o sistema imune da mucosa. Os microrganismos intestinais interagem com o sistema imunológico da mucosa intestinal por meio de receptores e, por sua vez, o sistema imunitário da mucosa do hospedeiro fortalece a função de barreira da mucosa e interage com a microbiota intestinal através da produção de mucina, peptídeos anti-microbianos e IgA. Nesta conferência, o Prof. Wu apresentou seu trabalho publicado na revista Science, que demonstrou a importante associação entre padrões alimentares a longo prazo e as bactérias do intestino humano. Consequentemente, é im- portante a influência da dieta sobre a saúde humana, em parte por meio da modulação da composição do microbioma intestinal. 4 48º ESPGHAN - Probióticos

5 Figura 1 - Comunidades fecais foram agrupadas em enterotipos de acordo com a dieta. Os Bacteroides estavam fortemente associados com dietas de longo prazo de proteínas e gordura animal, enquanto que a de Prevotella com dietas com predomínio de carboidratos. Os vegetarianos apresentaram um predomínio de Prevotella. Nestlé Nutrition Institute 5

6 O Prof. Wu demonstrou que o mutualismo bactéria hospedeiro traz benefícios para os dois. Benefícios para a bactéria: fornece nichos de bactérias - o muco é fonte de nutrição. Benefícios para o hospedeiro: os carboidratos não fermentados produzem ácidos graxos de cadeia curta, desconjugam os ácidos biliares; a urease participa do balanço nitrogenado, síntese de algumas vitaminas, metaboliza medicamentos e modula o sistema imunológico da mucosa, tornando-o tolerante. Finalmente, o Professor apresentou o projeto que está sendo desenvolvido na Universidade da Pensilvânia, Penn Intestinal Microbiome Project Group. Como certos componentes da dieta podem promover ou prevenir a inflamação intestinal, um dos próximos objetivos é identificar as alterações na composição microbiana associadas com a intervenção dietética, que ele denominou de alimentos médicos. Dessa forma, almeja-se mudar, de forma controlada e natural, a relação bactéria intestino. II. Nova definição de probióticos: Alimento, suplemento ou medicamento? Prof a. Hania Szajewska Treze anos se passaram desde que a definição de probióticos foi proposta pela FAO/OMS. Em junho de 2014, a International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP) elaborou um documento com cientistas e pesquisadores do assunto para atualização dos probióticos. O documento representa as conclusões da reunião do consenso ISAPP sobre o uso apropriado do termo probiótico e objetiva orientar clínicos e consumidores e diferenciar os diversos produtos que contêm probióticos dos que não são classificados como tais. Com relação à definição de probióticos, o consenso manteve a definição anterior, com uma correção gramatical: microrganismos vivos que (anteriormente: os quais ), quando administrados em quantidades adequadas, conferem benefícios à saúde do hospedeiro. As principais recomendações do consenso são (Quadro 1): 1. Incluir na definição de probióticos as espécies microbianas que foram comprovadamente demonstradas em estudos clínicos controlados e que conferem benefícios à saúde. 2. Citações específicas como contém probióticos devem ser fundamentadas por estudos clínicos. 3. Culturas vivas, tradicionalmente associadas a alimentos fermentados para os quais não há nenhuma evidência de benefícios para a saúde, bem como o transplante fecal, estão fora do conceito de probióticos. Tais recomendações estão ilustradas abaixo: Culturas Vivas Probiótico Não probiótico Medicamentos probióticos Alimentos médicos probióticos Alimentos probióticos Probióticos não-orais Ração animal probióticos Consórcio microbiano definido Suplemento alimentar probiótico Fórmula infantil probiótica Alimentos fermentados com conteúdo microbiano indefinido Consórcio indefinido, incluindo transplante de microbiota fecal Quadro 1 - Quadro geral de produtos probióticos e não probióticos - ISAPP. Os probióticos podem ter diferentes formas de administração (oral, intestinal e outros), para diferentes espécies (humanos e animais) e devem ser seguros para o uso recomendado. Não pertencem à classificação probióticos os microrganismos mortos, produtos microbianos, componentes microbianos e transplante fecal. O painel considerou dois benefícios frequentemente associados aos probióticos: apoiar um sistema digestório e um sistema imunológico saudáveis. O termo probiótico deve ser utilizado somente nos produtos que oferecem microrga- nismos vivos, cepas bem definidas, id com uma contagem viável. O benefício geral de probióticos na microbiota intestinal ti advém da criação de um ambiente favorável ao intestino, através de mecanismos compartilhados pela maioria dos probióticos, comprovados por evidência clínica. 6 48º ESPGHAN - Probióticos

7 Em sua apresentação, a Profa. Szajewska enfatizou os seguintes aspectos do consenso: Recomendação para saúde Recomendação médica Recomendação para saúde: Relacionado para o benefício à saúde da população geral de consumidores. Restritos aos alimentos, suplementos (ex. ajuda a reforçar as defesas naturais) Recomendação médica: Recomendado para população de pacientes. Restritos a medicamentos (ex. Para prevenção da retocolite ulcerativa) 1. O termo probiótico pode ser mencionado no rótulo? Não - O termo probiótico implica em recomendações com benefícios para saúde 2. O termo bactéria viva ou ativa pode ser mencionado Não - O termo vivo ou ativo não é permitido no rótulo? 3. Qualquer termo pode descrever as propriedades de saúde das bactérias mencionadas no rótulo? Não - Qualquer termo que implica na atividade de probiótico tem recomendação para saúde não é permitido 4. O nome da bactéria pode ser mencionado no rótulo? Sim - Pode ser mencionado na lista de ingredientes Por fim, a Profa. Szajewska concluiu que os critérios da aplicação dos probióticos na saúde podem ser baseados na: segurança, tolerabilidade, eficácia, preço e simplicidade. III. 1) Detecção precoce de enterocolite necrosante (ECN) por análise fecal de gás e sua associação com microbiota intestinal Prof. Tim De Mej 2) Microbioma intestinal nas doenças pediátricas gastrointestinais. VOC nos pacientes com doença inflamatória intestinal Prof. Tim De Mej A aplicação de novas tecnologias em quase todos os campos da medicina representa um ponto chave na evolução de muitos procedimentos de diagnóstico. Durante muitos anos, o homem só era capaz de investigar os microrganismos da sua microbiota cultivados em laboratório. O advento das técnicas moleculares de sequenciamento de DNA permitiu descobrir microrganismos sem o seu cultivo e como eles se comportam em comunidade. O resultado dessas novas metodologias revolucionaram a identificação do microbioma humano. Para explorar a complexidade dos dados gerados, foram desenvolvidas novas metodologias de análise, de bioinformática à estratégias de seleção. Desde então, a incorporação de novas técnicas analíticas para caracterizar diferentes aspectos da microbiota intestinal está evoluindo rapidamente e pode representar um ponto chave na evolução de muitos procedimentos de diagnósticos, assim como opções terapêuticas e prognósticos. Exemplo disso foi o trabalho apresentado pelo Dr. De Mej e colaboradores. O nariz eletrônico (enose) é um exemplo de como a aplicação de uma tecnologia sim- plificada e inovadora pode ser uma ferramenta médica promissora para caracterizar aspectos normais da microbiota intestinal humana e dos pacientes que apresentam alguma doença. Os compostos orgânicos voláteis (COV) expelidos pelos pacientes podem fornecer informações importantes, e os nano-sensores contidos dentro dos enoses são capazes de detectá-los. As impressões de cheiro ( smellprint ) poderiam ser utilizadas como digitais olfativas para identificar diferentes condições ou processos patológicos que ocorrem no organismo. Os dados obtidos são analisados a partir do reconhecimento de dados padrões. No primeiro trabalho, o Dr. De Mej e colaboradores, em um estudo prospectivo de recém-nascidos abaixo de 30 semanas de idade gestacional (excluídos os com malformação congênita), utilizaram essa metodologia por 28 dias, logo após o período pós-natal. A hipótese que o COV medido pelo enose poderia servir como um biomarcador não invasivo para o diagnóstico de ECN através das alterações da microbiota se fundamentou nos seguintes preceitos: 90% da produção de COV fecal é produzido pelo microbioma intestinal Ocorre mudança da microbiota intestinal nos recém- -nascidos com ECN. Nestlé Nutrition Institute 7

8 Os pacientes foram subdivididos em 3 grupos: I. ECN estágio > IIA II. Grupo controle III. Grupo com sepse Conclusões: Os recém-nascidos com ECN puderam ser diferenciados daquele do grupo controle pela análise do COV, 2 a 3 dias antes de surgirem os primeiros sintomas clínicos. No segundo trabalho, o Dr. Meij e colaboradores avaliaram o padrão de COV fecal pelo enosee em 55 crianças com diagnóstico recente de retocolite ulcerativa (RCU) e Doença de Crohn (DC) e as comparou com 28 controles. As dosagens foram realizadas no diagnóstico da doença ativa (basal) e após 6 semanas de tratamento, ao alcançar a remissão. A atividade da doença foi avaliada pelo exame clínico, proteína C reativa e calprotectina fecal. Os perfis de COV fecais do grupo RCU e DC diferiram significativamente dos controles no período da doença ativa e na remissão. Além disso, o grupo com RCU também diferiu do grupo com DC na doença ativa e na remissão clínica. Conclusão: A análise de VOC fecal permitiu diferenciar crianças com RCU e DC tanto entre si quanto dos controles, e tanto na fase ativa da doença quanto na remissão. Em resumo, o método pareceu ser muito promissor tanto na ECN, por não haver biomarcadores disponíveis para o diagnóstico precoce, como nas DII, para avaliar a atividade da doença. IV. O papel da microbiota intestinal no tratamento das alergias em pediatria Prof. Allan Walker Nessa apresentação o Prof. Walker mostrou as relevantes mudanças das características das doenças ao longo das últimas décadas nos países desenvolvidos e em desenvolvimento. Devido às medidas de higiene, vacinação e saneamento houve redução na incidência das doenças infecciosas e aumento nas doenças imunomediadas, particularmente nas doenças alérgicas. Cada vez mais os estudos comprovam o importante impacto que a colonização bacteriana tem no desenvolvimento das defesas intestinais e traz novos conhecimentos sobre o desenvolvimento do microbioma humano e sua importância para a saúde e doenças. O Professor Walker mostrou que esta precoce programação microbiana começa intraútero, quanto o feto em desenvolvimento é exposto às bactérias maternas e seus produtos (figura abaixo). Contato com múltiplas espécies de animais Idade Escolar Consumo de Leite de Vaca Risco de asma e rinite alérgica Exposição microbiana de diferente espécies células T reg IFN TLR2, TLR4, CD14 Resposta dos anticorpos Th2- dependentes Imunidade antiviral? Imuno programação intraútero. 8 48º ESPGHAN - Probióticos

9 Esse novo e importante conceito muda o paradigma anterior, que os fetos eram estéreis intraútero, e que a colonização microbiana do recém-nascido iniciava somente durante e após nascimento. O mecônio não é estéril, ele abriga uma comunidade microbiana complexa formada principalmente pelo filo Firmicutes, que difere das observadas em amostras fecais dos primeiro dias de vida, onde predomina as Proteobacterias. Estamos começando a entender que a exposição às bactérias, durante a gestação e no período neonatal, tem efeitos impactantes sobre o sistema imunológico em desenvolvimento da criança. Após esse período os fatores perinatais, como o modo de nascimento, tipo de alimentação, uso de antibióticos, entre outros, contribuem para influenciar a colonização microbiana e amadurecer a função intestinal. O Prof. Walker mostrou na figura abaixo as diferença de um intestino delgado fetal não colonizado (à esquerda) e a de um lactente totalmente colonizado (à direita). O colonizado tem intensa proliferação de células, maturidade epitelial e abundância de elementos linfoides. Torna-se evidente que a programação imune e o processo de colonização microbiana podem exercer influências de longa duração sobre o risco de doenças alérgicas, doenças autoimunes e doenças gastrointestinais. O Prof. Walker mostrou que modular a interação hospedeiro-bactéria precocemente, através de administração de probióticos durante a gravidez e amamentação, pode oferecer uma nova e promissora oportunidade para reduzir o risco dessas doenças. Bibliografia: 1. Wu GD, Chen J, Hoffmann C, et al. Linking Long-Term Dietary Patterns with Gut Microbial Enterotypes. Science 2011; 334: Hill C, Guarner F, Reid G, et al. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2014; 11: Houghteling PD, Walker WA. Why Is Initial Bacterial Colonization of the Intestine Important to Infants and Children s Health? JPGN 2015;60: Nestlé Nutrition Institute 9

10 Comentários finais A apresentação do Prof. Gari Wu foi analisada e complementada de forma brilhante pela colega Dra. Jane Oba. Aspectos relacionados à microbiota, à interação massa bacteriana - sistema imune linfoide ligado ao intestino têm sido motivo de inúmeras pesquisas e publicações nos últimos anos. Tipo de dieta, antibióticos e medicações podem interferir no equilíbrio microbiota- -sistema imune, exercendo algum efeito protetor ou deflagrador de inúmeras doenças. Esse alcance é ainda limitado, porém representa um campo aberto para futuras pesquisas e aplicação prática. Quanto à análise da exposição da Profa. Szajewska em relação ao que se define como probióticos, alimentos fermentados e normatizações da International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP, 2014), ressaltam-se a importância e relevância dos mesmos para a classe de pediatras em geral, nutricionistas, biólogos e órgãos ligados à comercialização dos produtos. Todos devem utilizar a mesma linguagem, seguir as normas determinadas e passar com mais segurança ao paciente ou usuário final o que representa cada tipo ou classe de probióticos, prebióticos e produtos afins. São promissores os trabalhos apresentados pelo autor Tim de Mej a respeito do estudo dos componentes voláteis produzidos pela microbiota do intestino em situações de risco para ocorrência de patologias, como a enterite necrosante de prematuros. Alterações da microflora parecem deixar um inprint que poderia ser detectado 1-2 dias antes do estabelecimento de grave patologia com altas taxas de morbi-mortalidade. O campo é ainda aberto, porém certamente será merecedor de pesquisas futuras para validação do método. Na fase ativa e posteriormente de remissão de doença inflamatória intestinal (colite ulcerativa e doença de Crohn), os resultados dos componentes voláteis, comparados a marcadores de inflamação, permitiram situar a fase evolutiva dessas patologias. Esses resultados iniciais são igualmente promissores para validação futura do método. Finalizando, estamos iniciando uma nova era no que diz respeito ao entendimento real do microbioma, hospedeiro, sistema imune, detecção e prevenção de doenças. Dr. Mauro Toporovski Responsável pela disciplina de Gastroenterologia Pediátrica da FCM da Santa Casa de São Paulo º ESPGHAN - Probióticos

11

12 Nota importante: O aleitamento materno é a melhor opção para a alimentação do lactente proporcionando não somente benefícios nutricionais e de proteção, como também afetivos. É fundamental que a gestante e a nutriz tenham uma alimentação equilibrada durante a gestação e amamentação. O aleitamento materno deve ser exclusivo até o sexto mês e a partir desse momento deve-se iniciar a alimentação complementar mantendo o aleitamento materno até os 2 anos de idade ou mais. O uso de mamadeiras, bicos e chupetas deve ser desencorajado, pois pode prejudicar o aleitamento materno e dificultar o retorno à amamentação. No caso de utilização de outros alimentos ou substitutos de leite materno, devem-se seguir rigorosamente as instruções de preparo para garantir a adequada higienização de utensílios e objetos utilizados pelo lactente, para evitar prejuízos à saúde. A mãe deve estar ciente das implicações econômicas e sociais do não aleitamento ao seio. Para uma alimentação exclusiva com mamadeira será necessária mais de uma lata de produto por semana, aumentando os custos no orçamento familiar. Deve-se lembrar à mãe que o leite materno não é somente o melhor, mas também o mais econômico alimento para o bebê. A saúde do lactente pode ser prejudicada quando alimentos artificiais são utilizados desnecessária ou inadequadamente. É importante que a família tenha uma alimentação equilibrada e que, no momento da introdução de alimentos complementares na dieta da criança ou lactente, respeitem-se os hábitos culturais e que a criança seja orientada a ter escolhas alimentares saudáveis. Em conformidade com a Lei /06; Resolução ANVISA n 222/02; OMS - Código Internacional de Comercialização de Substitutos do Leite Materno (Resolução WHA 34:22, maio de 1981); e Portaria M.S. n de 08 de novembro de MATERIAL DESTINADO EXCLUSIVAMENTE AO PROFISSIONAL DE SAÚDE. PROIBIDA A DISTRIBUIÇÃO AOS CONSUMIDORES.