INFECÇÃO - HGO, S.A.

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1 VIGO, 5 Fevereiro 2009 José Diogo «Sistemas de Vigilância activa de SARM (MRSA) e o seu impacto clínico nico» COMISSÃO DE CONTROLO DE Comissão de Controlo de Infecção (CCI) e Laboratório de Microbiologia (LM) Hospital Garcia de Orta, E.P.E. (HGO) - Almada - Portugal INFECÇÃO - HGO, S.A.

2 METODOLOGIA UTILIZADA PELA CCI DO HGO NA VIGILÂNCIA DE DETERMINADAS INFECÇÕES NOSOCOMIAIS Objectivos: «Controlar a infecção por agentes responsáveis por infecções nosocomiais ou da comunidade particularmente graves (infecciosidade, virulência ou multirresistência)»

3 METODOLOGIA UTILIZADA PELA CCI DO HGO NA VIGILÂNCIA DE DETERMINADAS INFECÇÕES NOSOCOMIAIS CIRCUITO PRÓPRIO DE VIGILÂNCIA EPIDEMIOLÓGICA DE INFECÇÕES Procedimento: * Identificação do microrganismo e teste de susceptibilidade aos antimicrobianos * Notificação às Enfermeiras da CCI que registam dados: - Microbiológicos - Clínicos (membro dinamizador/clínico/processo clínico) * Proposta de medidas correctoras adequadas a cada situação (exs): - Isolamento dos doentes em quartos individuais ou enfermarias - Prevenção da transmissão cruzada (lavagem de mãos, uso de luvas e batas, etc.) * Verificação das medidas correctoras

4 «Agentes problema» de origem predominantemente nosocomial: * Staphylococcus aureus meticilina resistentes (MRSA) * Enterococcus spp. resistentes à vancomicina (VRE) * Bacilos Gram negativo produtores de betalactamase de espectro estendido (ESBL) Enterobacteriaceae ESBL + * Bacilos Gram negativo não fermentadores resistentes a pelo menos duas famílias de antimicrobianos BG NF Multirresistentes

5 Valor relativo do nº n de casos de infecções por «Agentes Problema»,, predominantemente de origem nosocomial, no HGO entre JAN. e SET (doentes) 10% 1% 24% 65% Enterobacteriaceae ESBL+ BG - NF Multirresistentes MRSA VRE

6 I - Staphylococcus aureus Meticilina Resistente (SAMR - MRSA)

7 S. aureus COMO AGENTE DE INFECÇÃO Elevada patogenicidade Coloniza Resiste Factores de virulência pele e mucosas meio ambiente (Estruturais/Toxinas/Enzimas) (ex: fossas nasais) («hospitalar») S. aureus Grande transmissibilidade Resistência Elevada + a nível hospitalar aos antimicrobianos mortalidade morbilidade MRSA é um dos agentes microbianos com maior prevalência a nível n hospitalar sendo considerado um indicador de infecção hospitalar.

8 MRSA COMO AGENTE DE INFECÇÃO HOSPITALAR Estudo em doentes com infecção da ferida cirúrgica rgica por MRSA: - Risco de mortalidade pós-operatp operatória: ria: - 3,4 x superior comparativamente com o mesmo tipo de infecção por MSSA. - Custo médio m de internamento: USD comparativamente com o mesmo tipo de infecção por MSSA. CID 2006, 42: S82-S89. S89.

9 Estudo multicêntrico de resistência aos antimicrobianos em nove hospitais portugueses (Laboratório rio de Bacteriologia, Hospital de Santa Maria; Laboratório rio de Bacteriologia, Centro Hospitalar de Coimbra; Serviço o de Microbiologia, Hospital de Santo António; nio; Laboratório rio de Bacteriologia, Hospital Garcia de Orta; Laboratório rio de Bacteriologia, Centro Hospitalar de Vila Nova de Gaia; Laborat boratório rio de Bacteriologia, Hospital de São José; ; Laboratório rio de Bacteriologia, Hospital de Santa Cruz; Laboratório rio de Bacteriologia, Hospital de São Francisco Xavier; Laboratório rio de Bacteriologia, Hospitais da Universidade de Coimbra) RESISTÊNCIA AOS ANTIBIÓTICOS EM STAPHYLOCOCCUS AUREUS EM NOVE HOSPITAIS PORTUGUESES EM 1994 vs 2003 Total Peni Meti Vanco Eritro Genta Cipro Cotri R (%) 90,6 47,5 0,0 49,5 33,9 40,1 30, R (%) Revista Portuguesa de Doenças Infecciosas 2006, 3: Acta Médica Portuguesa 1996, 96:

10 MRSA PORTUGAL ZONA NORTE 58 67% ZONA CENTRO 53 62% ZONA SUL 23 56% Dra. Graça Ribeiro, comunicação oral no «Dia Europeu dos Antibióticos» em

11 Resistência aos antimicrobianos de Staphylococcus aureus HGO ( ) Antimicrobiano Nº de estirpes resistentes (%) 1997 (n=353) 2003 (n=435) 2007 (n=517) Penicilina 334 (94,6%) 401 (92,2%) 471 (91,1%) Oxacilina 113 (32,0%) 87 (20,0%) 121 (23,4%) Vancomicina 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) Linezolide (0%) 0 (0%) Eritromicina 126 (35,7%) 80 (18,4%) 105 (20,3%) Gentamicina 112 (31,7%) 58 (13,4%) 21 (4,1%) Ciprofloxacina 109 (30,9%) 88 (20,2%) 113 (21,9%) Cotrimoxazol 77 (21,8%) 36 (8,3%) 11 (2,1%)

12 II - MRSA no HGO 2003 e 1º Semestre 2004

13 PRINCIPAIS OBJECTIVOS DESTE TRABALHO: 1. Avaliar as resistências «in vitro» aos antimicrobianos de MRSA isolados de diversas amostras estudadas no Laboratório rio de Microbiologia (LM) do Hospital Garcia de Orta, E.P.E. (HGO), durante o período de estudo. 2. Examinar o perfil genotípico destas mesmas estirpes por PFGE («Pulsed Field Gel Electrophoresis»). 3. Comparar os padrões fenotípicos e genotípicos anteriores, tentando determinar possíveis variações de susceptibilidade aos antimicrobianos de estirpes genotipicamente semelhantes. 4. Analizar,, no grupo de estudo,, dados demográficos, clínicos, microbiológicos e terapêuticos dos doentes infectados por MRSA. 5. Avaliar os factores de risco de infecção por MRSA no HGO. 6. Contribuir para o estudo de MRSA como agente bacteriano de infecção em doentes internados no HGO, principalmente a nível n do controlo de infecção nosocomial e no tratamento das infecções por estes microrganismos endémicos nesta unidade hospitalar.

14 1. MATERIAIS E MÉTODOSM 1.1. Caracterização temporal, espacial e demográfica do estudo * 1 de Janeiro de 2003 a 30 de Junho de * Área geográfica incluida na região metropolitana de Lisboa (Zona Sul) correspondente aos concelhos de Almada, Seixal e Sesimbra. * Nº N habitantes dos 3 concelhos: habitantes (censo de 2001, fonte Instituto Nacional de Estatística stica). * HGO: 550 camas (aprox.) 9 Especialidades Cirúrgicas rgicas 14 Especialidades MédicasM 3 Unidades de Cuidados Intensivos 3 Serviços de Urgência

15 1.2. Estudo Microbiológico * 90 amostras biológicas pertencentes a 59 doentes. * Exame directo microscópico após s coloração de Gram. * Cultura em meios não selectivos, selectivos e de enriquecimento. * Identificação de MRSA: provas bioquímicas simples, susceptibilidade «in vitro» à meticilina e oxacilina.

16 1.2. Estudo Microbiológico * Exame directo microscópico após s coloração de Gram. Cocos Gram Positivo organizados «em cacho» * Cultura em meios não selectivos, selectivos e de enriquecimento. Gelose sangue Manitol salgado / Chapman

17 1.2. Estudo Microbiológico * Identificação de S. aureus por provas bioquímicas simples: Coagulase e Dnase. S. aureus Prova da Dnase Prova da Coagulase Outros Staphylococcus

18 1.2. Estudo Microbiológico * Identificação de MRSA pela susceptibilidade «in vitro» à meticilina e oxacilina, (e a outros antimicrobianos).

19 1.3. Estudo Fenotípico e Genotípico de MRSA A) Teste de Susceptibilidade aos Antimicrobianos: Discos: - Penicilina (10 μg) - Oxacilina (1 μg) - Cefoxitina (30 μg) - Amoxicilina + clavulanato (20μg g + 10μg) - Vancomicina (30 μg) - Linezolide (30 μg) - Gentamicina (10 μg) - Eritromicina (15 μg) - Clindamicina (15 μg) - Tetraciclina 30 μg) - Ciprofloxacina (5 μg) - Trimetoprim-sulfametoxazol (1,25 μg g + 23,75 μg) - Rifampicina (5 μg) - Cloranfenicol (30 μg) [Normas CLSI «Clinical and Laboratory Standards Institute»]

20 1.3. Estudo Fenotípico e Genotípico de MRSA (cont.) B) Análise do Ácido Desoxirribonucleico (ADN) por PFGE («Pulse( Field Gel Electrophoresis»): * Digestão do ADN com endonuclease SmaI de corte pouco frequente. * Separação dos fragmentos por electroforese em gel de campo pulsado. * Agrupamento das estirpes por perfis genéticos (clones) e dendrogramas através do «software» informático BioNumerics. * Mesmo clone (similaridade 80%) e mesmo subtipo (similaridade = 100%)

21 1.3. Estudo Fenotípico e Genotípico de MRSA (cont.) B) Análise do Ácido Desoxirribonucleico (ADN) por PFGE:

22 1.4. Tratamento estatístico stico dos dados * Programa estatística stica SPSS versão 11.0.

23 2. RESULTADOS Total 90 (100%) 2.1. Amostras estudadas onde foram identificadas as estirpes de MRSA Amostras Nº (%) Hemoculturas (séries) 30 (33,4%) Exsudados purulentos 24 (26,7%) Secreções Brônquicas e Expectorações 13 (14,5%) Uroculturas 9 (10,0%) Cateter Vascular 4 (4,4%) Líquido Céfalo C Raquidiano 4 (4,4%) Líquido Ascítico 2 (2,2%) Líquido de Diálise Peritoneal 1 (1,1%) Líquido Articular 1 (1,1%) Fragmento de prótese vascular 1 (1,1%) Fragmento de neuroestimulador 1 (1,1%)

24 2.2. Dados Demográficos do Grupo de Estudo (N = 59) Idade (anos) Média 64,3 Mediana 70,0 Nº (%) Grupo etário 0 a 20 anos 1 (1,7%) 21 a 40 anos 7 (11,9%) 41 a 60 anos 14 (23,7%) 61 a 80 anos 28 ( 47,4%) mais de 80 anos 9 (15,3%) Sexo Masculino 33 (55,9%) Feminino 26 (44,1%)

25 2.3. Distribuição por Serviços do Grupo de Estudo (N = 59) Nº (%) Unidades de Cuidados Intensivos Geral (UCI) 3 (5,1%) Coronários rios 1 (1,7%) Neurocirúrgicos rgicos 13 (22,0%) Urgências Urgência Geral / Serviço o de Observações 9 (15,3%) Especialidades Cirúrgicas rgicas Cirurgia Geral 4 (6,8%) Cirurgia Vascular 1 (1,7%) Urologia 3 (5,1%) Ginecologia 1 (1,7%) Ortopedia 3 (5,1%) Especialidades MédicasM Pediatria 1 (1,7%) Nefrologia 2 (3,4%) Gastrenterologia 2 (3,4%) Infecciologia 2 (3,4%) Medicina 12 (20,4%) Pneumologia 1 (1,7%) Dermatologia 1 (1,7%)

26 2.4. Factores de Risco Extrínsecos do Grupo de Estudo (N = 59) Nº (%) Sob antibioterapia 35 (59%) Com Cateter Vascular 29 (49%) Algaliado 23 (39%) Ventilado 20 (34%) Pelo menos um factor risco 46 (78%) Com três ou mais factores de risco 19 (32%) Sem factores de risco 8 (14%) Não determinado 5 (9%)

27 2.5. Factores de Risco Intrínsecos nsecos (imunidade) do Grupo de Estudo (N = 59) Nº (%) Diabéticos 9 (15%) Com neoplasia e/ou sob quimioterapia 9 (15%) Sob corticoterapia 14 (24%) Portador VIH 1 (2%) Não imunodeprimido 28 (48%) Não determinado 2 (4%)

28 2.6. Evolução da doença a no Grupo de Estudo (N = 59) * 20 (34%) doentes faleceram durante internamento * 13 (65%) dos 20 doentes anteriores tiveram isolamento de MRSA em hemoculturas (Qui-quadrado, p<0,01) * 9 (45%) dos 20 doentes que faleceram não fizeram tratamento antimicrobiano para MRSA (Qui-quadrado, p<0,01)

29 2.7. Perfil de Susceptiblidade aos Antimicrobianos (n = 90) * Resistência de 100% à penicilina, oxacilina e cefoxitina * 83 (92%) estirpes de MRSA resistentes à ciprofloxacina * 45 (50%) resistentes à associação amoxicilina + clavulanato * 31 (34%) resistência à gentamicina e 4 (4%) resistência ao cloranfenicol * Ausência de resistência à vancomicina e linezolide Perfis mais frequentes (total = 17): Perfil Susceptibilidade aos antimicrobianos Nº (%) Pe Ox Cef Ax Er Clin Te Gen Cip SXT Rifa Clo Vanco Line 5 R R R S S S S S R S S S S S 27 (30,0) 6 R R R R R R R R R S R S S S 10 (11,2) 7 R R R R R R R R R R S S S S 5 (5,6) 8 R R R R R R R R R R R S S S 6 (6,7) 9 R R R S R S S S R S S S S S 9 (10,0) 10 R R R R R S S S R S S S S S 9 (10,0) 11 R R R S S S S S S S S S S S 5 (5,6) Legenda: Pe = Penicilina, OX = Oxacilina, Cef = Cefoxitina, Ax = Amoxicilina + clavulanato, Er = Eritromicina, Clin = Clindamicina, Te = Tetraciclina, Gen = Gentamicina, Cip p = Ciprofloxacina, SXT = Trimetoprim+sulfametoxazol, Rifa = Rifampicina, Clo = Cloranfenicol, Vanco = Vancomicina, Line = Linezolide, R = Resistente, S = Sensível.

30 Dendrograma dos perfis de macrorestrição Dice (Opt:1.00%) (Tol 1.5%-1.5%) (H>0.0% S>0.0%) [0.0%-100.0%] SmaI Clones Nº Doentes Nº estirpes (N=59) (n=90) F 2 2 G 2 2 A Padrão de PFGE Estirpe I 1 1 B 6 12 H 2 2 C 3 5 D 9 19 E 9 13

31 2.8. Padrão de PFGE Perfil de PFGE dos principais clones (A, B, C, D e E) λ C D B A E

32 2.8. Padrão de PFGE Clones (mais frequentes) e subtipos identificados por doente (N = 59) e por amostra (n = 90) Perfil de PFGE Nº doentes (%) Nº Amostras (%) (Clones e subtipos) (N = 59) (n = 90) A 25 (42,4%) 34 (37,8%) A1 1 (1,7%) 2 (2,2%) A2 3 (5,1%) 3 (3,3%) A3 4 (6,8%) 5 (5,6%) A4 1 (1,7%) 5 (5,6%) A5 8 (13,6%) 9 (10%) B 6 (10,2%) 12 (13,3%) B1 1 (1,7%) 2 (2,2%) B2 1 (1,7%) 4 (4,4%) B3 2 (3,4%) 2 (2,2%) C 3 (5,1%) 5 (5,6%) C1 1 (1,7%) 2 (2,2%) C2 1 (1,7%) 2 (2,2%) D 9 (15,3%) 19 (21,2%) D1 2 (3,4%) 2 (2,2%) D2 2 (3,4%) 5 (5,6%) D3 1 (1,7%) 2 (2,2%) D4 2 (3,4%) 5 (5,6%) D5 1 (1,7%) 4 (4,4%) E 9 (15,3%) 13 (14,4%) E1 1 (1,7%) 2 (2,2%) E2 1 (1,7%) 2 (2,2%) E3 1 (1,7%) 5 (5,6%) E4 1 (1,7%) 2 (2,2%) Legenda: Clones A, B, C, D e E: Similaridade 80%. Subtipos A1, A2, A3, A4, A5, B1, B2, B3, C1, C2, D1, D2, D3, D4, D5, E1, E2, E3 e E4: Similaridade de 100%

33 2.9. Relação entre perfil de susceptibilidade aos antimicrobianos e padrão de macrorestrição das amostras estudadas (n = 90) * Clone A com 8 perfis de susceptibilidade diferentes. * Clone B com 4, C e D com 2 e E com 3. * Perfil TSA nº n 5 (mais frequente, 27 estirpes) nos clones A, D e estirpe I. * Alguns perfis TSA predominantes ou exclusivos de certos clones: Perfil nº n 1 e clone C, «nº 6 e clone D, «nº 9 e clone B, «nº 11 e clone A.

34 2.10. Padrão PFGE e perfil TSA das estirpes estudadas por doente (N = 59) e por tipo de amostra (n = 90) Doente Tipo de (iniciais) Amostra Data da Colheita Serviço requisitante Perfil de resistência aos antimicrobianos PFGE PFGE Clones (100%) I (AMB) PFOEA UCINeurocirurgia 1 C C1 I (AMB) Hem UCINeurocirurgia 2 C C1... LIX X (VJS) 3xHem Urg.Geral / S. O. 10 E - Notas: * Não se observou relação entre o tipo de amostra e o perfil de PFGE. * Dezassete (28%) dos doentes tiveram isolamento de MRSA em mais do que uma amostra e nestes casos o perfil de PFGE pertencia ao mesmo subtipo. * Clone A detectado em 12 Serviços. * Clone C «exclusivo» de UCINeurocirurgia e clone D quase «exclusivo» deste serviço. * Alguns subtipos observados em Serviços diferentes. * Subtipo A3 detectado na Ortopedia em 3 doentes diferentes ao longo l de 15 meses.

35 3. DISCUSSÃO 3.1. Análise dos dados microbiológicos, demográficos e clínicos do grupo de estudo * Hemoculturas, Ex. Purulentos, Amostras Respiratórias rias e Uroculturas são os mais frequentes. * Mais de ¾ dos doentes com pelo menos um factor de risco intrínseco. nseco. * 96% dos doentes com hemoculturas positivas para MRSA tinham cateter vascular, 72% dos doentes com ex.purulento positivo para MRSA (alguns de F.O.) com H.C. de cirurgia, 100% dos doentes com amostras respiratórias rias positivas estavam ventilados, 59% sob tratamento antimicrobiano. * 83% dos doentes com infecção por MRSA comprovadamente de origem nosocomial. * Em 2/3 dos óbitos houve isolamento de MRSA em hemoculturas (associação estatisticamente significativa). * 9 (45%) dos 20 doentes que faleceram não fizeram tratamento antimicrobiano a para MRSA (associação estatisticamente significativa).

36 3.2. Avaliação do método m fenotípico como marcador epidemiológico de infecção hospitalar no HGO * Dezassete perfis de susceptibilidade a 14 antimicrobianos, com distribuição não homogénea, 5 perfis detectados em 55 estirpes (61% ). Quatro dos perfis anteriores variavam apenas no resultado de dois antimicrobianos (amoxicilina+clavulanato e eritromicina). * Mais de 50% das estirpes não revelaram níveis n elevados de resistência aos diversos marcadores epidemiológicos. * Resistência elevada à ciprofloxacina (92%), 34% resistência à gentamicina e 50% de resistência à associação amoxicilina+clavulanato o que sugere mecanismo de resistência à meticilina por hiperprodução de betalactamase. * Ausência de orientação epidemiológica das infecções por MRSA no HGO através s deste método: : estirpes do mesmo clone e até do mesmo subtipo associadas a perfis de TSA diferentes e estirpes de clones diferentes com o mesmo perfil de TSA.

37 3.3. Análise do padrão de macrorestrição e sua importância como marcador epidemiológico de infecção hospitalar no HGO * Número N relativamente reduzido de clones sugere fonte/s de infecção intra-hgo. * Clone A mais prevalente (25 doentes) detectado em 12 serviços. Carácter endémico dificulta detecção de fontes de infecção. Análise dos subtipos sugere transmissão inter-servi serviços (A2 e A5 na UrgGeral/SO, Medicina e Urologia) ou intra-servi serviço o (A5 em 4 doentes durante 7 meses na Medicina). Subtipo A3 isolado em 3 doentes internados não simultaneamente e na Ortopedia ao longo de 15 meses e meio sugere fonte de infecção pessoal do serviço o ou superfície inanimada. * Clones D e E detectados principalmente em 3 serviços (Urg.Geral, Medicina e UCINeurocirurgia) sugere transmissão inter e intra-servi serviços. * Clone C exclusivo de UCINeurocirurgia isolado em 3 doentes em 1 mês sugere transmissão intra-servi serviço.

38 Porquê prevenir e controlar as infecções por microrganismos resistentes: Aumento da mortalidade. Aumento do tempo de internamento. Aumento dos custos associados ao tratamento: - Antibioterapia de espectro mais alargado e/ou múltipla, de maior custo e mais prolongada; - Eventualmente, necessidade de tratamento cirúrgico. Aumento dos custos com outros tratamentos ou de outras medidas associadas: - Medidas de controlo de infecção: isolamento; medidas de barreira individuais do doente, do pessoal de saúde e dos familiares/visitantes; limpeza e desinfecção de material inanimado, etc.; - Procedimentos médico-cirúrgicos (ex: traqueostomia, CVC, etc.); - Doenças sistémicas que motivaram o internamento ou surgiram no decurso do mesmo (ex: I.Renal, I.Resp., I.Card., etc.). Aumento dos custos por ausência de actividade profissional.

39 «Agency for Healthcare Research and Quality» (AHRQ), Estados Unidos da América, avaliou os resultados de 7,45 milhões de altas hospitalares verificadas em 994 hospitais pertencentes a 28 estados norte-americanos no ano Este estudo concluiu que as infecções nosocomiais foram as entidades nosológicas que mais contribuiram para: - Aumento do tempo de internamento (média de + 9,58 dias) - Dos custos de internamento (média de USD) - Da mortalidade (média de + 4,31%) JAMA 2003, 290: