IV Especialidade: Medicina Interna - Endocrinologia - Cardiologia

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1 Parecer do Grupo Técnico de Auditoria em Saúde 16/06 Tema: Rosuvastatina

2 I Data:28/03/06 II Grupo de Estudo: Dr. Lucas Barbosa da Silva Dra. Silvana Márcia Bruschi Kelles Dra. Lélia Maria de Almeida Carvalho Dra. Célia Maria da Silva Bibliotecária: Mariza Cristina Torres Talim III Tema: Rosuvastatina IV Especialidade: Medicina Interna - Endocrinologia - Cardiologia V Questão Clínica / Mérito: - A rosuvastatina apresenta algum benefício adicional quando comparada com outras estatinas, no tratamento das dislipidemias? VI Enfoque: Tratamento VII Introdução: A doença coronariana aguda (DAC) representa a principal causa de morbimortalidade em países industrializados. Muitos estudos epidemiológicos têm estabelecido uma relação entre níveis elevados do colesterol total, especialmente a fração LDL ( low-density lipoprotein ) e o desenvolvimento da doença coronariana aguda. As estatinas inibem competitivamente a hidroximetilglutaril coenzima A (HMG- Co A) redutase, enzima responsável pela etapa final na biosíntese do colesterol. Essas drogas são muito efetivas na diminuição nos níveis séricos do LDL-colesterol e triglicérides e aumento dos níveis séricos da fração HDL ( high-density lipoprotein ) do colesterol. Atuam aumentando a atividade do

3 receptor LDL e reduzindo a entrada do LDL na circulação. Quando utilizadas na prevenção primária e secundária da doença cardiovascular, reduzem em 25 a 60% a DAC em até 30% no risco de morte. Reduzem também a incidência de angina pectoris, doença cerebrovascular e a necessidade de angioplastia ou cirurgia de revascularização miocárdica(1,2). Rosuvastatina Rosuvastatina (Crestor, AstraZeneca) é uma nova estatina sintética que exibe uma série de características farmacológicas altamente desejáveis. Por ser mais hidrofílica que as outras estatinas (excetuando a pravastatina), ela exibe baixa difusão passiva para as células não-hepáticas e avidez pelas células hepáticas via transporte seletivo. Além disso, a relativa hidrossolubilidade dessa droga confere menor necessidade de metabolismo pela enzima P450. Seu maior número de sítios ligantes à enzima HMG-CoA redutase distingue essa estatina como o mais potente inibidor dessa enzima já desenvolvido(3). O quadro 1 resume as propriedades farmacológicas das estatinas. Tabela 1- Propriedades farmacológicas das estatinas! " # $ %$& ' ( ))$ $ ) ) * # % * # ) +!!,-!,-!,-.,-.,-!,- " #$# * Dose (mg) necessária para inibição de 50% da HMG-CoA redutase, NR=não relatado + + % + & * # +& # ) % )#& &)%

4 VIII Metodologia: 1. Bases de dados pesquisadas: Bireme (Lilacs, Medline e Biblioteca Cochrane), PubMed, MD Consult,OVID. 2. Descritores (DeSC) utilizados: Statins, Rosuvastatin 3. Desenhos dos estudos procurados: Meta-análise. Revisão Sistemática. Ensaio clínico controlado e randomizado. Estudo experimental. 4. População incluída: pacientes com dislipidemia submetidos a tratamento com Rosuvastatina. 5. Período da pesquisa: 1995 a Resultados: 5 ensaios clínicos randomizados, 3 artigos de revisão, 1 meta-análise IX Revisão Bibliográfica: Estudos comparativos entre a Rosuvastatina e outras estatinas Os ensaios clínicos randomizados e multicêntricos com a Rosuvastatina incluem um grande número de pacientes (12.569) com diversas características (com doença renal= 53%, hipertensão= 52%, doença cardiovascular= 36%, diabetes= 17%), sem limite superior de idade (31% com 65 anos, 7% com 75 anos). Com a dosagem aprovada pelo FDA (5-40 mg diárias), a Rosuvastatina reduz o LDL-colesterol em 34-65% [43%(5 mg), 51%(10 mg), 57%(20 mg) e 63% (40 mg)]. Além disso, os estudos demonstram um aumento de 10-14% nos níveis de HDL-colesterol e de 10-35% de redução nos triglicérides(3). )

5 - Comparação da eficácia e segurança da Rosuvastatina versus Atorvastatina, Sinvastatina, e Pravastatina através das doses (STELLAR Trial)(4). O estudo STELLAR (The Statin Therapies for Elevated Lipid Levels Compared Across Doses to Rosuvastatin) foi o maior estudo que comparou diretamente a rosuvastatina com a atorvastatina, sinvastatina e pravastatina. O principal objetivo desse estudo multicêntrico, randomizado, que incluiu 2431 pacientes com hipercolesterolemia, foi avaliar a redução dos níveis de LDL-colesterol após 6 semanas de tratamento. Os objetivos secundários foram comparar a Rosuvastatina com as outras estatinas quanto às outras alterações lipídicas e à aquisição das metas do National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III e do Joint European Task Force LDL cholesterol. A Rosuvastatina reduziu o LDL-colesterol 8% mais que a Atorvastatina, 12-18% mais que a Sinvastatina e 26% mais que a Pravastatina (p<0,001 para todos). Em relação ao HDL-colesterol, o aumento com a Rosuvastatina foi de 7,7-9,9%, comparado com um aumento de 5,2-6,8% com a Sinvastatina e 3,2-5,6% com a Pravastatina (p<0,001). As metas do National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III foram alcançadas em 82 a 89% dos pacientes tratados com Rosuvastatina mg e em 69 a 85% dos pacientes tratados com Atorvastatina mg; as metas do Joint European Task Force LDL cholesterol foram alcançadas em 79 a 92% no grupo da Rosuvastatina comparado com 52 a 81% no grupo da Atorvastatina. A tolerabilidade foi similar entre os diversos tratamentos. - Efeitos da Rosuvastatina versus Atorvastatina, Sinvastatina, e Pravastatina na lipoproteína Colesterol de não-alta densidade, apolipoproteínas, e relações lipídicas em pacientes com Hipercolesterolemia: resultados adicionais do STELLAR Trial (5). O objetivo deste estudo foi examinar prospectivamente os efeitos da Rosuvastatina, Atorvastatina, Sinvastatina, e Pravastatina nas diversas dosagens no não-hdl-c, apo B, apo A-I, e na relação colesterol total:hdl-c, #

6 LDL-C:HDL-C, não-hdl-c:hdl-c e apo B:apo A-I em pacientes com hipercolesterolemia (LDL-C 160 mg/dl e <250 mg/dl e triglicérides < 400 mg/dl). Foram incluídos 2268 pacientes, 51% mulheres, com média de idade de 57 anos e 19% com história documentada de doença aterosclerótica. Após 6 semanas, a Rosuvastatina reduziu significativamente o não-hdl-c, Apo B e todas as relações entre lipídeos a apolipoproteínas avaliadas, comparado com doses miligrama-equivalente de Atorvastatina e doses superiores ou miligramaequivalentes de Sinvastatina e Pravastatina (p<0,002). A Rosuvastatina reduziu o não-hdl-c de 42 a 50,9% comparado com 34,4 a 48,1% com a Atorvastatina, 26 a 41,8% com a Sinvastatina e 18,6 a 27,4% com a Pravastatina. A Rosuvastatina reduziu a apo B de 36,7 a 45,3% comparada com 29,4 a 42,9% com a Atorvastatina, 22,2 a 34,7% com a Sinvastatina, e 14,7 a 23% com a Pravastatina. O maior aumento na apo A-I (8,8%) foi observado com a Rosuvastatina 20 mg, e esse aumento foi significativamente maior que com a Atorvastatina 40 mg e 80 mg (p<0,002). Esse estudo concluiu que a Rosuvastatina 10 a 40 mg foi mais eficaz em reduzir o perfil lipídico de pacientes com hipercolesterolemia do que doses miligrama-equivalentes de Atorvastatina e doses superiores de Sinvastatina e Pravastatina. - Comparação aberta, randomizada, multicêntrica, por 12 semanas dos efeitos da Rosuvastatina 10 mg/d e Atorvastatina 10 mg/d em adultos de alto-risco: o Estudo Discovery (6). Este estudo comparou a eficácia da Rosuvastatina e Atorvastatina em alcançar os níveis de LDL-C, Colesterol total (TC) e outros lipídeos recomendados pelo 1998 e 2003 Second Joint Task Force (JTF) of European and others Societies on Coronary Prevention (1998: LDL-C<116 mg/dl, TC <193 mg/dl; 2003: LDL- C< 97 mg/dl, TC<174 mg/dl) e comparou a tolerabilidade dessas duas estatinas. Foram incluídos 1024 pacientes com alto-risco para doença coronariana e com hipercolesterolemia primária de 210 centros na Finlândia, Irlanda e Groenlândia. A Rosuvastatina esteve associada a uma redução significativamente maior do LDL-C e aumento significativamente maior do HDL- &

7 C em comparação a Atorvastatina (P<0,05). Uma proporção maior de pacientes atingiu os níveis de LDL-C recomendados pela 1998 JTF com a Rosuvastatina (83,4% vs 68,3%; p<0,001) e de TC (76,4% vs 59,5%; p<0,001). O mesmo ocorreu com os níveis de LDL-C e TC recomendados pela 2003 JTF (p<0,001). Ambas as drogas foram bem toleradas, com menos de 3,0 % de efeitos adversos sérios com cada droga e sem diferenças clinicamente significativas entre as duas estatinas. O estudo concluiu que a Rosuvastatina 10 mg/d por 12 semanas apresentou uma melhora no perfil lipidêmico estatisticamente maior que a Atorvastatina 10 mg/d, alcançando em maior proporção os níveis lipidêmicos recomendados pela 1998 e 2003 JTF. - Relação LDL-C/HDL-C em indivíduos com doença cardiovascular e baixo HDL-C: resultados do estudo RADAR (Rosuvastatina e Atorvastatina em diferentes Dosagens e transporte Reverso do colesterol) (7). Este estudo comparou os efeitos da Rosuvastatina e Atorvastatina na relação LDL-C/HDL-C em pacientes com doença cardiovascular e baixo HDL-C. Os pacientes (idade de 40 a 80 anos) foram randomizados para receber Rosuvastatina 10 mg (n=230) ou Atorvastatina 10 mg (n=231) por 6 semanas. Após 6 semanas as doses foram aumentadas para Rosuvastatina 20mg e Atorvastatina 40 mg e após 12 semanas para Rosuvastatina 40 mg e Atorvastatina 80 mg. O perfil lipidêmico foi medido antes do tratamento e com 6, 12 e 18 semanas. Após 6 semanas de tratamento, ocorreu uma mudança percentual média na relação LDL-C/HDL-C em relação aos valores basais de - 47,0% com a Rosuvastatina e - 41,9% com a Atorvastatina (p<0,05). Após 12 e 18 semanas, essa alteração foi de -53,0% e -57,3%, respectivamente, para a Rosuvastatina e - 47,9% e -49,6%, respectivamente, para a Atorvastatina (p<0,01). A Rosuvastatina também reduziu o LDL-C, colesterol total e não- HDL-C significativamente mais que a Atorvastatina nas três ocasiões medidas, além de melhorar significativamente a relação colesterol total/hdl-c e apolipoproteína B/A-I. Esse estudo concluiu que a Rosuvastatina 10, 20 e 40 mg é significativamente mais efetiva que a Atorvastatina 20, 40 e 80 mg, %

8 respectivamente, em melhorar a relação LDL-C/HDL-C em pacientes com doença cardiovascular e baixo HDL-C. - O estudo Discovery Penta: uma comparação direta da estatina nos valores de LDL-C - uma avaliação da terapia com Rosuvastatina comparada com a Atorvastatina (8). Este estudo aberto, multicêntrico, multinacional, randomizado, comparou a eficácia da Rosuvastatina 10 mg e Atorvastatina 10 mg em alcançar os níveis de LDL-C recomendados pelo National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III) e European LDL-C goals em pacientes com hipercolesterolemia primária do Brasil, Colômbia, México, Portugal, e Venezuela. Um total de 1124 pacientes foram incluídos no estudo; após 12 semanas de tratamento, uma porcentagem maior de pacientes do grupo da Rosuvastatina atingiu as metas lipídicas do NCEP ATP III (71,2% vs 61,4%, p< 0,001), 1998 European LDL-C goals (73,5% vs 59,2%, p<0,001) e 2003 European LDL-C goals (58,9% vs 44,6%, p<0,001). O tratamento com a Rosuvastatina esteve associado a uma redução estatisticamente significativa no colesterol total e LDL-C e aumento significativo no HDL-C. Os dois grupos tiveram incidência similar de efeitos adversos. Esse estudo confirmou os efeitos comparativos da Rosuvastatina e Atorvastatina em pacientes latino-americanos e portugueses. Efeitos adversos Uma meta-análise dos efeitos adversos das estatinas incluiu pacientes de 18 ensaios clínicos randomizados e revelou um aumento do risco de efeitos adversos de 39% (OR= 1,4, IC95%=1,09-1,80) em comparação com placebo. O uso das estatinas esteve associado a uma redução de 26% no risco de evento clínico cardiovascular (OR= 0,74, IC95%=0,69-0,80). Para cada 1000 pacientes tratados com estatinas, 37 eventos cardiovasculares serão prevenidos e 5 efeitos adversos serão observados. Atorvastatina esteve

9 associada com o maior risco de efeitos adversos e fluvastatina com o menor risco. Os efeitos adversos mais comuns associados à Rosuvastatina, em estudos controlados com placebo, foram faringite (9%), dor de cabeça (5,5%), diarréia (3,4%), dispepsia 93,4%), náusea (3,4%) e mialgia (2,8%). Essas taxas são similares às das outras estatinas comercializadas. A hepatotoxicidade (representada por um aumento de três vezes nas transaminases hepáticas acima do limite superior de normalidade) ocorre em 0,1 a 0,4% e a miopatia (aumento de 10 vezes na creatinoquinase acima do limite superior de normalidade associado a dor e fraqueza muscular) ocorre em 0,1-0,2% dos pacientes. Nenhum caso de rabdomiólise (miopatia com comprometimento renal) foi relatado(9). ATUALIZAÇÃO DA BULA DO PRODUTO CRESTOR (ROSUVASTATINA) (10) Produto: Crestor (rosuvastatina). Fabricante: Astra-Zeneca Pharmaceuticals. Problema: notificações voluntárias pós-comercialização do produto relataram aumento do risco de graves toxicidades musculares (miopatia) associado ao uso do Crestor, especialmente com a dose mais alta aprovada de 40mg. Crestor, membro da classe de medicamentos redutores de colesterol, geralmente referida como "statinas", foi aprovado nos Estados Unidos, em agosto de 2003, com base na revisão de extensos dados clínicos, que envolveram, aproximadamente, pacientes. Medida reguladora: a Astra-Zeneca Pharmaceuticals realizou revisão da bula do produto, sendo essa medida aplicada aos 22 estados-membros da União Européia. As alterações na bula européia englobam todos esses fatores de risco e várias recomendações para a minimização do risco de miopatia, sendo esses riscos e recomendações já inclusos na bula aprovada pelo FDA nos Estados Unidos. O FDA recomenda aos médicos que leiam cuidadosamente a bula do produto Crestor, seguindo as doses recomendadas. +

10 Fonte: FDA Medwatch; Important safety information, 9/6/2004. CATEGORIA: ATUALIZAÇÃO DE BULA. ATUALIZAÇÃO DA BULA DO PRODUTO CRESTOR (ROSUVASTATINA CALICUM) Produto: Crestor (rosuvastatina calicum) Fabricante: Astra - Zeneca Problema: resultados de um estudo farmacocinético realizado com asiáticos nos Estados Unidos destacam uma importante informação para o uso seguro do Crestor a fim de reduzir o risco de séria toxicidade muscular, especialmente ao nível da maior dose permitida, de 40mg. Medida Reguladora: o FDA emitiu uma recomendação de saúde pública descrevendo revisões das seções de ADVERTÊNCIAS, POSOLOGIA, FARMACOLOGIA CLÍNICA e PRECAUÇÕES da bula do produto. Neste momento, o FDA também faz indicações quanto ao perfil de segurança renal e muscular baseada em extensivas revisões das informações disponíveis. Fonte: FDA Medwatch; Important safety information, 02/03/2005. CATEGORIA: ATUALIZAÇÃO DA BULA. (11) Em março de 2005, o FDA publica alerta sobre a incidência de rabdomiólise em pacientes em uso de Rosuvastatina, evidenciada principalmente com o uso da dose de 40 mg em pacientes asiáticos. A insuficiência renal também foi observada em pacientes tratados com o medicamento, sem que fosse possível estabelecer a dose em que tal evento adverso pode ocorrer, recomendando estudos mais detalhados sobre o tema. Recomenda ainda que a terapia com a Rosuvastatina seja iniciada com dose diária de 5 mg em pacientes asiáticos.(12) X- Análise de Impacto Financeiro: Valores de Estatinas

11 Princípio Ativo Nome Comercial/ Genérico Dosagem Preço Rosuvastatina Crestor 10mg 2,57 20mg 4,51 10mg 2,72 Citalor 20mg 4,76 40mg 4,90 Atorvastatina 80mg 4,90 10mg 2,72 Lipitor 20mg 4,76 40mg 4,90 80mg 4,90 Sinvastatina Genérico - E.M.S 5mg 0,78 10mg 1,22 5mg 0,74 Sinvastatina 10mg 1,14 Sinvastatina Genérico - Brainfarma 20mg 1,58 40mg 1,70 80mg 1,70 10mg 0,73 Pravastatina Pravastatina Genérico - Arrow 20mg 1,06 40mg 2,13 10mg 0,70 Lovastatina Genérico - Brainfarma 20mg 1,15 Lovastatina 40mg 1,88 10mg 0,75 Lovastatina Genérico - Ranbaxy 20mg 1,19 40mg 1,90 20mg 1,65 Fluvastatina Lescol 40mg 2,03 80mg 2,57 XI Considerações finais: Todos os grandes estudos apresentam, no mínimo um conflito de interesses, uma vez que são todos financiados pela indústria. O estudo de Jukema, 2005(7) apresenta inúmeras alterações de dose durante o período avaliado dificultando a compreensão dos resultados.

12 Em 09/06/2004, a Anvisa publicou um Alerta de Farmacovigilância, exigindo a complementação da bula da Rosuvastatina comercializada no Brasil - Crestor, após constatação, pós-comercialização, do aumento do risco de graves toxicidades musculares (miopatia) associado ao uso do medicamento, especialmente com a dose mais alta aprovada de 40mg. Essa dosagem de 40 mg foi utilizada em estudos sem referência a efeitos colaterais. Outro alerta da Anvisa de março/2005, fala da possibilidade de rabdomiólise e insuficiência renal em pacientes (especialmente asiáticos) com o uso de Rosuvastatina. O FDA em março/2005 recomenda mais trabalhos para verificação da segurança da droga. Há, portanto, controvérsias com referência à segurança da droga. Os trabalhos também apontam para efeitos laboratoriais benéficos na queda dos níveis de colesterol, sem avaliar a repercussão clínica desse benefício a longo prazo. Os desfechos analisados foram exclusivamente laboratoriais. XI Parecer do G.T.A.S. A literatura médica revela que a Rosuvastatina apresenta uma melhora no perfil lipídico (redução no colesterol total, no LDL-C e aumento no HDL-C) estatisticamente superior às outras estatinas em estudos randomizados multicêntricos de curta duração. Entretanto, não existem estudos que evidenciam maior benefício da Rosuvastatina em relação às outras estatinas a longo prazo na redução e prevenção das doenças cardiovasculares. Com base nesses dados, o GTAS não recomenda a incorporação da Rosuvastatina no tratamento primário das dislipidemias. XII Referências Bibliográficas: 1. Carswell CI, Plosker GL and Jarvis B. Rosuvastatin: New Drug Profile. Drugs 2002; 62(14):

13 2.Knoop RH. Drug treatment of lipid disorders. N Engl J Med 1999; 341(7): McKenney JM. Efficacy and safety of rosuvastatin in treatment of dyslipidemia. Am J Health Dyst Pharm 2005, Vol 62: Jones PH, Davidson MH, Stein EA, Bays HE, McKenney JM, Miller E, Cain VA, Blasetto JW. Comparison of the Efficacy and Safety of Rosuvastatin versus Atorvastatin, Simvastatin and Pravastatin Across Doses (STELLAR Trial) Am J Cardiol 2003; 93: Jones PH, Hunninghake DB, Ferdinand KC, Stein EA, Gold A, Caplan RJ and Blasetto JW. Effects of Rosuvastatin Versus Atorvastatin, Simvastatin, and Pravastatin on Non- High- Density Lipoprotein Cholesterol, Apolipoproteins, and Lipid Ratios in Patients with Hypercholesterolemia: Additional Results from the STELLAR Trial. Clinical Therapeutics 2004; Vol 26(9): Strandberg TE, Feely J, Sigurdsson EL. Twelve-Week, Multicenter, Randomized, Open- Label Comparison of the Effects of Rosuvastatin 10 mg/d and Atorvastatin 10 mg/d in High-Risk Adults: A DISCOVERY Study. Clinical Therapeutics 2004; Vol 26(11): Jukema JW, Liem A, Dunselman PHJM, van der Sloot JAP, Lok DJA and Zwinderman AH. LDL-C/HDL-C ratio in subjects with cardiovascular disease and a low HDL-C: results of the RADAR (Rosuvastatin and Atorvastatin in different Dosages and reverse cholesterol transport) study. Curr Med Res Opin 2005; 21(11): Fonseca FAH, Ruiz A, Cardona-Munoz EG, Silva JM, Fuenmayor N, Marotti M. The DISCOVERY PENTA study: a Direct Statin Comparison of LDL-C Value- an Evaluation of Rosuvastatin therapy compared with atorvastatin. Curr Med Res Opin 2005; 21(8): Silva MA, Swanson AC, Gandhi PJ and Tataronis GR. Statin-related adverse events: A Meta-Analysis. Clinical Therapeutics 2006, Vol 28(1): Alerta de Farmacovigilância da ANVISA: Lista de medicamentos acompanhada de data de emissão das informações dos Sites das Agências Reguladoras Internacionais Abril-Julho/2004. Acesso em 04 jun 2006.

14 Disponível em: Alerta de Farmacovigilância da ANVISA: Lista de medicamentos acompanhada de data de emissão das informações dos Sites das Agências Reguladoras Internacionais janeiro e março/2005. Acesso em 04 jun Disponível em: Rosuvastatin FDA Alert for Health Professionals (03/2005). Acesso em 04 jun 2006, disponível em http// XIII Anexos Bibliografia Processo original de solicitação de inclusão da técnica )