Estatinas na Prevenção Primária e Secundária da Doença Cardiovascular Prof. Dr. Roberto Rocha Giraldez

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1 Estatinas na Prevenção Primária e Secundária da Doença Cardiovascular Prof. Dr. Roberto Rocha Giraldez Professor Livre-Docente de Cardiologia pela Universidade de São Paulo - USP Médico-assistente da Unidade Clínica de Coronariopatia Aguda do InCor-HCFMUSP Especialista em Cardiologia pela Sociedade Brasileira de Cardiologia Pós-doutoramento no Grupo de Estudo TIMI da Harvard Medical School, Boston, EUA.

2 Estatinas na Prevenção Primária e Secundária da Doença Cardiovascular Artigo produzido pela Equipe do Projeto Cobertura online em Eventos da Sociedade Brasileira de Cardiologia, referente ao Evento do 70º Congresso Brasileiro de Cardiologia, realizado de 18 a 21 de setembro de 2015, em Curitiba PR. Visite o site da Cobertura Online deste Evento: Introdução A doença aterosclerótica coronária e o acidente vascular cerebral (AVC) ainda representam as duas principais causas de óbito no mundo, apesar da recente queda da mortalidade cardiovascular (1). O grande impacto da doença cardiovascular (DCV) sobre a morbimortalidade torna a adoção de medidas preventivas de inegável importância. A sua prevenção se baseia, principalmente, no reconhecimento e controle dos fatores de risco cardiovasculares, como a hipercolesterolemia, o tabagismo, a hipertensão arterial sistêmica e o diabetes mellitus, entre outros. Hazard ratio Idade sob risco A evidência da associação entre hipercolesterolemia e DCV é robusta e se apoia na sua plausibilidade biológica, em pilares epidemiológicos e genéticos e em grandes ensaios clínicos. A plausibilidade biológica da associação entre hipercolesterolemia, em particular dos níveis de LDL-colesterol (LDL-C) e DCV aterosclerótica é bastante conhecida. Uma enorme gama de trabalhos já demonstrou, em humanos e em animais ateroscleróticos, a participação das partículas de LDL-C oxidadas na gênese e progressão das placas ateroscleróticas, base da 1 mmol/l colesterol total risco em 15% risco em 18% risco em 28% risco em 42% risco em 56% DCV. Além disso, estudos epidemiológicos revelam associação consistente entre níveis elevados de colesterol e risco de eventos cardiovasculares (2). Uma metanálise que incluiu dados de 61 estudos prospectivos e indivíduos demonstrou um risco maior de mortalidade cardiovascular associado à maior concentração de colesterol total em todas as faixas etárias avaliadas (3). 2 1 Figura 1. Mortalidade por doença isquêmica cardíaca ( mortes) versus colesterol total usual com associações idade-específicas Colesterol total usual (mmol/l) 2

3 Estudos genéticos corroboram essa associação mostrando que a exposição precoce a níveis elevados de LDL-C, como na presença de hipercolesterolemia familiar, resulta em risco aumentado de eventos cardiovasculares. Diversos estudos baseados no conceito de randomização mendeliana também fornecem suporte adicional à teoria do colesterol. O estudo de Zacho et al. mostrou que polimorfismos no gene da apolipoproteína E estavam associados a níveis elevados de colesterol e a risco proporcionalmente aumentado de doença cardíaca isquêmica (4), caracterizando uma associação causal entre colesterol e DCV. Por outro lado, os polimorfismos no gene da proteína C-reativa (PCR), embora associados a níveis plasmáticos marcadamente elevados de PCR, não se associaram a risco aumentado de doença vascular isquêmica (4), tornando menos provável uma conexão causal entre PCR e DCV. Além disso, se por um lado a exposição a níveis elevados de colesterol desde o início da vida aumenta significativamente o risco de eventos cardiovasculares, o contrário também é verdadeiro. Um estudo recente mostrou que portadores de polimorfismos genéticos associados a concentrações reduzidas de colesterol e que, portanto, estiveram expostos a esse cenário desde o início da vida, apresentavam redução consistente no risco de doença coronária proporcional ao LDL-C sérico (5). Finalmente, um dos pilares mais relevantes na confirmação da importância do colesterol no desenvolvimento da doença cardiovascular aterosclerótica consiste no conjunto de estudos clínicos com estatinas. As estatinas, inibidores da enzima HMGCoA redutase, são potentes hipolipemiantes, capazes de promover reduções do LDL-C de mais de 50%, com queda significativa de eventos cardiovasculares de forma proporcional à redução do colesterol. Estudos com estatina Um dos pilares mais relevantes na confirmação da importância do colesterol no desenvolvimento da doença cardiovascular aterosclerótica consiste no conjunto de estudos clínicos com estatinas. As estatinas, inibidores da enzima HMGCoA redutase, são potentes hipolipemiantes, capazes de promover reduções do LDL-C de mais de 50%, com queda significativa de eventos cardiovasculares de forma proporcional à redução do colesterol. As estatinas vêm sendo utilizadas há mais de duas décadas. Desde a publicação do estudo 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) (6), que demonstrou de forma pioneira a redução de mortalidade em pacientes de alto risco cardiovascular em uso de sinvastatina, diversos estudos de grande porte com estatinas foram realizados. O grupo Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration realizou uma revisão sistemática desses grandes estudos com estatinas, utilizando dados individuais, o que permitiu a análise apropriada de subgrupos e de desfechos isolados. Em 2005, o CTT publicou a primeira versão dessa metanálise que incluiu indivíduos em 14 estudos randomizados, comparando terapia com estatina versus. controle (7). A alocação à terapia convencional com estatina resultou em uma diferença média ponderada de, aproximadamente, 1 mmol/l (~39 mg/ dl) do LDL-C em relação ao grupo controle e uma redução proporcional de cerca de 20% dos eventos vasculares maiores definidos como morte coronária, infarto do miocárdio não-fatal, revascularização coronária, ou acidente vascular cerebral (7). Observou-se uma relação, aproximadamente, linear 3

4 entre as reduções absolutas do LDL-C e as diminuições proporcionais na incidência de eventos coronários e outros eventos vasculares maiores (Figura 2). Uma nova versão da metanálise do CTT publicada em 2010 reuniu cerca de indivíduos incluídos em 26 estudos randomizados (8). Essa versão envolveu não apenas estudos comparando estatina versus placebo, mas também estatina em dose maior versus estatina em dose menor. Os resultados dessa metanálise atualizada corroboraram os observados na versão anterior, além de demonstrarem que a relação entre a redução absoluta de LDL-C e a redução proporcional de risco cardiovascular se mantém consistente entre estudos comparando estatina em dose maior e menor (8). A redução relativa de, aproximadamente, 20% no risco de eventos vasculares maiores para cada 1 mmol/l de LDL-C foi observada em todos os subgrupos examinados. Assim, apesar de as taxas absolutas de eventos variarem de acordo com os antecedentes, o benefício relativo por redução do LDL-C com estatina se mostrou similar entre os grupos, ou seja, em indivíduos com e sem história prévia de doença vascular, diabéticos e não-diabéticos, hipertensos e não-hipertensos, entre outros. Nessa metanálise, a avaliação conjunta dos cinco estudos que compararam estatina em maior dose versus estatina em menor dose incluindo apenas indivíduos com evento coronário prévio e, portanto, em prevenção secundária, permitiu verificar o efeito da redução adicional do LDL-C em portadores de níveis basais mais baixos (~99 mg/dl). Mesmo nesse grupo de estudos, o risco relativo por redução adicional do LDL-C em 1 mmol/l foi independente do LDL-C basal, com diminuição significativa de eventos em 29% (99% CI 2 48; p=0,007) em indivíduos com LDL-C basal abaixo de 2 mmol/l (8). Ainda na metanálise do CTT, observou-se redução da mortalidade coronária em 20% para cada redução do LDL-C em 1 mmol/l. A diminuição de mortes cardíacas não atribuídas à doença coronária foi de, apenas, 10%. Esse resultado reflete uma relati- Redução proporcional nas taxas de eventos 50% 40% 30% 20% 10% 0% -10% Redução no LDL-C (mg/dl)p Figura 2. Relação entre redução proporcional na incidência de eventos coronários maiores e redução média absoluta de LDL-C com estatinas em 1 ano. (Adaptado do CTT, Lancet 2005; 366: ) 4

5 va ausência de benefício da redução do LDL-C em mortes cardíacas mediadas por mecanismos não- -oclusivos. De fato, estudos que compararam estatina versus placebo em populações marcadas por maior risco de morte cardíaca não-oclusiva, como em portadores de insuficiência cardíaca e indivíduos com insuficiência renal dialítica, não demonstraram redução significativa de mortalidade cardíaca. Assim, a redução absoluta da mortalidade cardíaca associada à redução do LDL-C com estatina em uma população depende, principalmente, do seu risco absoluto de morte por oclusão coronária. Em relação à mortalidade não- -vascular, essa metanálise não identificou qualquer impacto da redução do LDL-C com estatina sobre mortes por câncer, doença respiratória, trauma, ou outras etiologias não-vasculares. Em indivíduos com concentrações mais baixas de LDL- -C, a redução adicional do colesterol também não aumentou a mortalidade não-vascular. Em função das ambiciosas metas lipídicas atualmente recomendadas e por sua maior potência redutora do colesterol, a atorvastatina e rosuvastatina são os agentes de escolha para a maioria dos portadores de dislipidemia. Estatinas na prevenção primária Embora os resultados da metanálise do CTT tivessem demonstrado inequivocamente a redução de desfechos cardiovasculares com estatinas em indivíduos sem história prévia de doença coronária, permanecia a incerteza acerca do benefício dessa classe de medicamento no contexto da prevenção primária. Algumas metanálises prévias haviam criticado o uso de estatina nesse grupo de indivíduos (9, 10). Uma metanálise da base Cochrane publicada em 2011, embora demonstrasse redução de mortalidade e eventos cardiovasculares com estatinas no contexto da prevenção primária, sugeriu cautela na prescrição desses agentes considerando-se que esses estudos incluíram muitos portadores de doença cardiovascular, além de terem evidência limitada acerca da custo-efetividade e melhora da qualidade de vida, assim como pela descrição limitada de eventos adversos com estatinas em indivíduos sem doença cardiovascular (9). O benefício do tratamento com estatinas foi observado com todos os agentes hipolipemiantes, incluindo sinvastatina, pravastatina, atorvastatina e rosuvastatina, além da lovastatina e fluvastatina, menos frequentemente utilizadas. O risco de efeitos colaterais não foi substancialmente mais elevado ente os usuários de estatinas, exceto pelo incremento de miopatias com sinvastatina 80mg. Em função das ambiciosas metas lipídicas atualmente recomendadas e por sua maior potência redutora do colesterol, a atorvastatina e rosuvastatina são os agentes de escolha para a maioria dos portadores de dislipidemia. Diante dessa incerteza, o grupo do CTT publicou uma metanálise para avaliar o benefício da estatina em indivíduos de baixo risco de doença vascular (11). Após classificar os indivíduos em 5 categorias de risco vascular em 5 anos (<5%, 5 a <10%, 10% a <20%, 20% a <30%, 30%), os autores observaram redução do risco de eventos cardiovasculares maiores com estatina em indivíduos com risco em 5 anos <10%. Nesses indivíduos, a redução de LDL-C em 1 mmol/l, traduziu-se como benefício absoluto de 11 eventos vasculares maiores a menos a cada 1000 indivíduos tratados ao longo de 5 anos, benefício que excede os potenciais danos conhecidos da terapia com estatinas (11). 5

6 Em 2013, uma nova versão da metanálise da base Cochrane também foi publicada, incluindo novamente apenas estudos clínicos randomizados controlados com estatinas versus placebo (ou tratamento usual) em que 10% ou menos tivessem história de doença cardiovascular (12). Nessa metanálise, foram incluídos 18 estudos, e mais de indivíduos, demonstrando-se redução de mortalidade por todas as causas com estatinas (OR 0,86, 95% CI 0,79 a 0,94), assim como Constatou-se evidência mais ampla de que a prevenção primária com estatinas é custo-efetiva e pode melhorar a qualidade de vida dos pacientes (12). de eventos cardiovasculares fatais e não-fatais combinados, eventos coronários fatais e não-fatais combinados, AVCs fatais e não-fatais combinados e das taxas de revascularização (12). Tais efeitos foram observados sem evidência de efeitos adversos sérios. Nessa versão da metanálise, constatou-se evidência mais ampla de que a prevenção primária com estatinas é custo-efetiva e pode melhorar a qualidade de vida dos pacientes (12). Conclusões eventos cardiovasculares. Diante de um perfil ra- A DCV aterosclerótica, principal causa de morte no zoável de tolerabilidade e segurança, e custo mais mundo, é uma doença multifatorial, e tem como baixo, as estatinas parecem custo-efetivas não um dos seus principais fatores de risco a colesterolemia. Nas últimas décadas, estudos epidemio- em indivíduos sem evidência de doença cardio- apenas na prevenção secundária, mas também lógicos, genéticos, e clínicos vascular. Drogas de maior Drogas de maior potência, como corroboraram a relação causal potência, como a atorvastatina e a rosuvastatina, são a atorvastatina e a rosuvastatina, entre colesterolemia e DCV. são os agentes de escolha para Revisões e metanálises de estudos clínicos randomizados permitir que se sejam alcan- os agentes de escolha para permitir que se sejam alcançados níveis mais baixos de LDL-C. com estatinas são um dos pilares mais robustos que sustentam a teoria do coles- LDL-C. Mais estudos são necessários para ajustar çados níveis mais baixos de terol, demonstrando que a redução do LDL-C com adequadamente as diretrizes quanto à classifica- estatinas se traduz em redução proporcional de ção do risco cardiovascular e, assim, selecionar os melhores candidatos ao uso das estatinas. 6

7 Referências 1. Sanz J, Moreno PR, Fuster V. The year in atherothrombosis. J Am Coll Cardiol Sep 24;62(13): PubMed PMID: Ridker PM. LDL cholesterol: controversies and future therapeutic directions. Lancet Aug 16;384(9943): PubMed PMID: Prospective Studies C, Lewington S, Whitlock G, Clarke R, Sherliker P, Emberson J, et al. Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and blood pressure: a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55,000 vascular deaths. Lancet Dec 1;370(9602): PubMed PMID: Zacho J, Tybjaerg-Hansen A, Jensen JS, Grande P, Sillesen H, Nordestgaard BG. Genetically elevated C-reactive protein and ischemic vascular disease. N Engl J Med Oct 30;359(18): PubMed PMID: eng. 5. Ference BA, Yoo W, Alesh I, Mahajan N, Mirowska KK, Mewada A, et al. Effect of long-term exposure to lower low-density lipoprotein cholesterol beginning early in life on the risk of coronary heart disease: a Mendelian randomization analysis. J Am Coll Cardiol Dec 25;60(25): PubMed PMID: Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet Nov 19;344(8934): PubMed PMID: Baigent C, Keech A, Kearney PM, Blackwell L, Buck G, Pollicino C, et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet Oct 8;366(9493): PubMed PMID: Cholesterol Treatment Trialists C, Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet Nov 13;376(9753): PubMed PMID: Pubmed Central PMCID: Taylor F, Ward K, Moore TH, Burke M, Davey Smith G, Casas JP, et al. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. The Cochrane database of systematic reviews (1):CD PubMed PMID: Pubmed Central PM- CID: Ray KK, Seshasai SR, Erqou S, Sever P, Jukema JW, Ford I, et al. Statins and all-cause mortality in high-risk primary prevention: a meta-analysis of 11 randomized controlled trials involving 65,229 participants. Archives of internal medicine Jun 28;170(12): PubMed PMID: Cholesterol Treatment Trialists C, Mihaylova B, Emberson J, Blackwell L, Keech A, Simes J, et al. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet Aug 11;380(9841): PubMed PMID: Pubmed Central PMCID: Taylor F, Huffman MD, Macedo AF, Moore TH, Burke M, Davey Smith G, et al. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. The Cochrane database of systematic reviews. 2013;1:CD PubMed PMID:

8 Equilíbrio entre potência e segurança no controle da hipercolesterolemia. 1,2,3 VAST (atorvastatina cálcica) Via oral. USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 10 ANOS. INDICAÇÕES: Adjunto à dieta para o tratamento de níveis elevados de CT, LDL-C, apolipoproteína B e TG, para aumentar os níveis de HDL-C nos casos de hipercolesterolemia primária (hipercolesterolemia heterozigótica familiar e não familiar), hipercolesterolemia familiar homozigótica, hiperlipidemia combinada (mista), níveis elevados de TG séricos e disbetalipoproteinemia que não respondem de forma adequada à dieta. Indicada para a Prevenção de Complicações Cardiovasculares: - doença CV e/ou dislipidemia, na síndrome coronária aguda (angina instável e IAM não transmural sem onda Q) para a prevenção secundária do risco combinado de morte, IAM não fatal, parada cardíaca e re-hospitalização de pacientes com angina. Na DAC é indicada para redução do risco de IAM não fatal; AVC fatal e não fatal; procedimentos de revascularização; hospitalização por ICC; angina. Nos casos sem evidência clínica de doença CV e com ou sem dislipidemia, porém com múltiplos fatores de risco para doença coronariana está indicada para redução do risco de doença coronariana fatal e IAM não fatal, AVC, procedimentos de revascularização e angina. CONTRAINDICAÇÕES: hipersensibilidade, doença hepática ativa ou elevações persistentes transaminases séricas (> 3 vezes o LSN); Menores de 10 anos de idade. PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS: Efeitos Hepáticos: elevações moderadas (> 3 vezes o limite superior da normalidade) das transaminases séricas foram relatadas após tratamento. Efeitos na Musculatura Esquelética: mialgia foi relatada em pacientes tratados. Função endócrina: aumentos de HbA1c e glicemia em jejum. GRAVIDEZ E LACTAÇÃO: Categoria X de risco de gravidez. Contraindicado. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: O risco de miopatia é aumentado com o uso concomitante de ciclosporina, fibratos, niacina ou inibidores do citocromo P450 3A4 (por ex., eritromicina e antifúngicos azólicos). O uso concomitante com indutores do citocromo P450 3A4 (por ex., efavirenz, rifampicina) pode reduzir as concentrações plasmáticas de atorvastatina. REAÇÕES ADVERSAS: Reação comum (> 1/100 e < 1/10): Nasofaringite, hiperglicemia, dor faringolaríngea, epistaxe, náusea, diarreia, dispepsia, flatulência, artralgia, dor nas extremidades, dor músculo-esquelética, espasmos musculares, mialgia, edema articular, alterações nas funções hepáticas, aumento da creatina fosfoquinase sérica. POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO: As doses são individualizadas. Adultos - 10 a 80 mg/dia. Crianças (idade entre 10 e 17 anos) - 10 mg/dia (dose máxima 20 mg/dia). VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. M.S.: Farm. Resp.: Dra. Sônia Albano Badaró CRF-SP Fabricado e registrado por: EUROFARMA LABORATÓRIOS S/A. Av. Vereador Jose Diniz, 3465, Campo Belo, São Paulo SP. HYPERLINK mailto:euroatende@eurofarma.com.br euroatende@eurofarma.com.br CNPJ: / Indústria Brasileira. Central de Atendimento SE PERSISTIREM OS SINTOMAS O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO. MATERIAL DESTINADO EXCLUSIVAMENTE AOS PROFISSIONAIS HABILITADOS A PRESCREVER MEDICAMENTOS. CONTRAINDICAÇÕES: doença hepática ativa. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: Risco de miopatia com coadministração de fibratos e antifúngicos azólicos. Referências: 1) Arca M. Atorvastatin: a safety and tolerability profile. Drugs 2007;67 (suppl 1): ) Waters DD. Safety of high-dose atorvastatin therapy.am J Cardiol 2005; 96 (suppl 5A):69F-75F. 3) Barakat L, Jayyousl A, Bener A, Zuby B, Zirie M. Comparison of Efficacy and Safety of Rosuvastatin, Atorvastatin and Pravastatin among Dyslipidemic Diabetic Patients. ISRN Pharmacol. 2013;2013: FA SEP ESTATINAS PREVENÇÃO DCV. IMPRESSO EM: FEV/2016 Estatina mais segura em relação à Função Renal.3