Polimorfismos genéticos associados à hipertensão arterial sistêmica

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1 57 Polimorfismos genéticos associados à hipertensão arterial sistêmica Marcela Gomes Rola * Luzitano Brandão Ferreira ** Resumo A hipertensão arterial sistêmica (HAS) é uma doença poligênica e multifatorial que se constitui um grave problema de saúde publica, acometendo, somente no Brasil, 15 milhões de pessoas. Ela está intimamente relacionada a diversas doenças cardiovasculares e renais, o que aumenta muito a sua morbimortalidade. Nos últimos anos, vários estudos têm demonstrado a associação da HAS e suas complicações com diversos polimorfismos genéticos. O objetivo do presente estudo foi o de realizar uma revisão dos principais polimorfismos genéticos associados à HAS e suas complicações, especialmente, as cardiovasculares. Dentre os polimorfismos associados à HAS, destacam-se os dos genes da enzima de conversão da angiotensina (ECA), haptoglobina, angiotensinogênio e angiotensina II. O conhecimento desses polimorfismos poderá, em breve, ser utilizado em larga escala na prática clínica, para diagnóstico, acompanhamento e prognóstico de pacientes com HAS e suas complicações. Palavras-chave: Hipertensão. Polimorfismo genético. Doença cardiovascular. 1 Introdução A hipertensão arterial sistêmica (HAS) é um grave problema de saúde pública. A despeito da heterogeneidade de estudos por todo o mundo, sua prevalência é alta, em torno de 20% nas populações estudadas, aumentando, progressivamente, com a idade, em ambos os sexos. Projeções indicam que, em 2025, quase 30% da população mundial poderá apresentar essa doença (BOING; BOING, 2007). * Biomédica (UniCEUB). Possui graduação em Biomedicina (UniCEUB). ** Médico, Doutor em Genética (USP). Professor do UniCEUB e Faculdade LS, Distrito Federal, Brasil. luzitano-ferreira@uol.com.br.

2 58 Univ. Ci. Saúde, Brasília, v. 6, n. 1, p , jan./jun Marcela Gomes Rola e Luzitano Brandão Ferreira No Brasil, as estimativas de HAS variam de 15-30%, conforme o estudo e a população analisada, afetando aproximadamente 15 milhões de pessoas (OLMOS, 2005; SBH, 2006). Entretanto, a diversidade regional do Brasil em composição etária, renda, escolaridade, hábitos culturais e comportamentais e, ainda, diferenças em oferta e acesso a serviços de saúde, com influência sobre diagnóstico, tratamento e controle das doenças, dificultam a existência de um dado de prevalência de HAS estabelecido para o país (NEDER; BORGES, 2006). Desse modo, estudos em diferentes populações, classificadas de acordo com sua ancestralidade, região geopolítica, nível socioeconômico, dentre outras especificidades, seriam muito importantes tanto para se entender melhor a prevalência dessa doença quanto para se organizarem, de forma mais adequada, medidas preventivas e terapêuticas. A morbimortalidade por doenças cardiovasculares tem acréscimo com o aumento da pressão arterial, fazendo com que haja um aumento considerável nos custos humanos, médicos e socioeconômicos decorrentes dessas patologias. No Brasil, no ano de 2000, as doenças cardiovasculares foram responsáveis por 15% das internações no SUS, em indivíduos entre 30 e 69 anos. Aproximadamente, 110 mil casos foram relacionados ao acidente vascular cerebral e ao infarto agudo do miocárdio, doenças que têm a hipertensão arterial como um de seus principais fatores de risco (BRANDÃO et al., 2003). Em 2005, ocorreram mais de internações por doenças cardiovasculares, com custo global estimado em mais de um bilhão e trezentos milhões de reais (LOTUFO, 2005). Em sua grande maioria, representando cerca de 90% dos casos, a HAS não possui uma causa conhecida (considerada então "essencial"). Há diversos fatores de risco envolvidos, como: sexo, idade, excesso de peso, história familiar de HAS, afrodescendência, baixa escolaridade e baixo nível socioeconômico, dentre outros (KEARNEY et al., 2005; NEDER; BORGES, 2006; LIBERMAN, 2007). A HAS é uma doença quase sempre assintomática ou oligossintomática, e grande parte dos pacientes desconhece sua condição. A maioria dos casos de HAS é identificada por medidas de rotina da pressão arterial (SBH, 2006). Os sintomas habitualmente associados à hipertensão, como cefaléia, epistaxe, zumbidos, alterações visuais, palpitações, são pouco freqüentes e inespecíficos (LOTUFO, 2005). Com a evolução natural da doença, ao longo dos anos, ela pode provocar alterações vasculares em diversos órgãos, especialmente coração, cérebro, rins e olhos. Desse

3 Univ. Ci. Saúde, Brasília, v. 6, n. 1, p , jan./jun Polimorfismos genéticos associados à hipertensão arterial sistêmica 59 modo, durante o diagnóstico, tratamento e acompanhamento da HAS, é importante a avaliação de possíveis lesões em outros órgãos e tornam-se necessários a correta identificação dessas doenças e um tratamento precoce e apropriado (BRANDÃO et al., 2003; LIBERMAN, 2007). 2 Polimorfismos genéticos associados à hipertensão arterial sistêmica A hipertensão arterial pode ser considerada uma doença poligênica e multifatorial, em que alterações genéticas em múltiplos genes, ainda não completamente esclarecidas, interagem entre si e com diversos fatores de risco ambientais (FREITAS et al., 2007; PUDDU et al., 2007; VAN RIJN et al., 2007). Estudos sobre as bases genéticas das origens da hipertensão arterial vêm permitindo um melhor entendimento dos mecanismos moleculares, bem como novas medidas preventivas e tratamentos precoces, mais específicos e eficazes (BARRETO FILHO; KRIEGER, 2003). Os genes controladores da pressão sanguínea ainda não são completamente conhecidos, mas estudos familiares e com gêmeos tem documentado estes componentes hereditários. Evidências sugerem que cerca de 30% da variação da pressão arterial podem ser de origem genética (RONDINELLI; MOURA NETO, 2003). Embora existam alguns resultados conflitantes, vários estudos têm demonstrado a associação da HAS e suas complicações com polimorfismos genéticos da enzima de conversão da angiotensina (ECA), da haptoglobina (Hp) e do angiotensinogênio, já disponíveis, comercialmente, em determinados laboratórios que realizam exames genéticos moleculares. Diversos outros polimorfismos genéticos encontram-se em estudo. 2.1 Polimorfismos de Sistema Renina Angiotensina Aldosterona e HAS Os polimorfismos do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) são os mais estudados até o presente momento, com relação à sua associação à HAS e doenças cardiovasculares. Eles conferem risco aumentado de doença, especialmente quando combinados a outros genes de suscetibilidade e/ou fatores ambientais (RONDINELLI; MOURA NETO, 2003), além de diferentes respostas a tratamentos medicamentosos (MOORE et al., 2007).

4 60 Univ. Ci. Saúde, Brasília, v. 6, n. 1, p , jan./jun Marcela Gomes Rola e Luzitano Brandão Ferreira O gene da ECA possui aproximadamente 21kb e localiza-se no cromossomo 17. Desde sua descoberta, diversos polimorfismos já foram identificados (MON- TGOMERY et al., 2002; DIKMEN et al., 2006; FONSECA; IZAR, 2004), muitos desses envolvidos com a atividade da enzima (ZHU et al., 2001). Dois polimorfismos, denominados "inserção" (I) e "deleção" (D), influenciam o nível da ECA circulante. Baixos níveis plasmáticos de ECA e de angiotensina II estão relacionados com genótipo II, e altos níveis, com o genótipo DD (FRANKEN et al., 2004; MUNHOZ et al., 2005; COELHO et al., 2006; DIKMEN et al., 2006; FRANCO et al., 2007; PAN et al., 2007). O genótipo DD já foi correlacionado com maior risco de hipertensão essencial (FREITAS et al., 2007), aumento da pressão em idosos (BORTOLOTTO; SA- FAR, 2006), tromboembolismo (FATINI et al., 2007) e infarto agudo do miocárdio (FRANCO et al., 2007). Em gestantes, a presença de I/D do polimorfismo da ECA foi, significativamente, mais comum naquelas com pré-eclâmpsia do que em gestantes normotensas (BENEDETTO et al., 2007). Já indivíduos com o genótipo I/I foram menos prevalentes entre os pacientes com graus mais avançados de doenças coronarianas, sugerindo que esses polimorfismos podem estar relacionados com menor severidade dessas patologias (ERTAS et al., 2007). Estudos com a mutação pontual do gene da ECA (2350 G/A) demonstraram níveis aumentados da enzima de conversão da angiotensina no plasma (ZHU et al., 2001) e associação com hipertrofia ventricular esquerda (PAN et al., 2007). 2.2 Polimorfismos da haptoglobina e HAS A haptoglobina (Hp) é uma glicoproteína tetramérica (α2β2) presente no plasma sanguíneo, que se liga com alta afinidade à hemoglobina livre no plasma, prevenindo os efeitos oxidativos de sua permanência no vaso (LANGLOIS; DELANGUE, 1996; COELHO et al., 2006). Diferenças estruturais nas cadeias α são responsáveis pela formação de três distintos fenótipos: Hp1-1, 2-1 e 2-2, que apresentam diferentes características físico-químicas e eficiências funcionais (LANGLOIS; DELANGUE, 1996; MO- REIRA, 1990). Os fenótipos da haptoglobina já foram associados a diversas doenças inflamatórias, infecções e distúrbios auto-imunes (LANGLOIS; DELANGUE, 1996). Outros estudos sugerem, também, a sua associação com susceptibilidade e resistência a doenças cardiovasculares (De BACQUER et al., 2001; BRAECKMAN et al., 1999).

5 Univ. Ci. Saúde, Brasília, v. 6, n. 1, p , jan./jun Polimorfismos genéticos associados à hipertensão arterial sistêmica 61 Pacientes homozigotos 2-2 hipertensos apresentam uma maior necessidade terapêutica (DELANGHE et al., 1997), além de maior risco de hipertensão refratária ao tratamento (DELANGHE et al., 1995), pior prognóstico ao infarto do miocárdio (COELHO et al., 2006), maior número de lesões ateroscleróticas nas artérias coronárias ou em outras artérias periféricas (DELANGHE et al., 1993) e maiores riscos de desenvolvimento de tromboembolismo venoso (VORMITTAG et al., 2005). 2.3 Polimorfismos do Angiotensinogênio e HAS O angiotensinogênio é o peptídeo que, sob a ação da renina, forma a angiotensina I, hormônio inativo que, sob a ação da enzima conversora de angiotensina (ECA), transforma-se em angiotensina II, um potente hormônio que atua, principalmente, causando vasoconstrição e reabsorção de sódio pelos rins. O gene do angiotensinogênio localiza-se no cromossomo 1q Uma importante mutação (M235T) está localizada no exon dois do gene, correspondendo a uma transição de aminoácidos de metionina para treonina na posição 235. Diferentes genótipos resultantes dessa mutação já foram implicados em doenças cardiovasculares (JEUNEMAITRE et al., 1992) e, até mesmo, no declínio da função renal após transplante (ISRANI et al., 2007). O genótipo TT polimorfismo M235T já foi associado ao maior risco de hipertensão arterial (COELHO et al., 2006), à hipertensão maligna (VAN DEN BORN et al., 2007), ao aumento da pressão arterial durante a gestação (PFAB et al., 2007), bem como a uma maior predisposição ao infarto agudo do miocárdio e ao AVC em pacientes hipertensos (SCHELLEMAN et al., 2007). O polimorfismo C532T foi associado à maior pressão de pulso (BAKER et al., 2007), e diversas outras mutações pontuais no gene do angiotensinogênio já foram associadas, também, à hipertensão (MARKOVIC et al., 2005; VELES et al., 2006). 2.4 Outros polimorfismos e HAS Recentes estudos sugerem que diversos outros polimorfismos genéticos podem influenciar na gênese e manutenção da hipertensão arterial sistêmica, bem como propiciar maior susceptibilidade a complicações decorrentes dessa doença.

6 62 Univ. Ci. Saúde, Brasília, v. 6, n. 1, p , jan./jun Marcela Gomes Rola e Luzitano Brandão Ferreira Em uma população de hipertensos japoneses, polimorfismos da endotelina, um potente vasoconstritor produzido pelas células endoteliais dos vasos sanguíneos, mostraram-se associados à hipertensão (BANNO et al., 2007). Também em uma população de japoneses hipertensos, foi verificada a associação de uma mutação pontual (-6951) no gene da vasopressina (hormônio antidiurético) com hipertensão arterial, em indivíduos não obesos (HASAN et al., 2007). Alterações nos genes de receptores adrenais (KAWAGUCHI et al., 2006), de receptores da bradicinina (CUI et al., 2005), da adrenomedulina (CARON et al., 2007), da enzima óxido nítrico sintetase (SANDRIM et al., 2007), da tirosina quinase B2 (KAMIDE at al., 2007), peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (MORITA et al., 2007), da metilenotetrahidrofolato redutase (QIAN et al., 2007), do fator de crescimento fibroblástico (TOMASZEWSKI et al., 2007), da alfa-aducina (NAKAMURA et al., 2007) e da angiotensina II (LAPIERRE et al., 2006; FAN et al., 2007) também já foram relacionados com maior risco de hipertensão arterial, mas, ainda, necessitam de mais estudos confirmatórios. 3 Considerações Finais A hipertensão arterial sistêmica é um grave problema de saúde pública e vem tornando-se uma preocupação nas mais diferentes faixas etária, inclusive em crianças. Diversos fatores ambientais, como a má alimentação, o sedentarismo e a obesidade, estão influenciando muito para o aparecimento dessa doença cada vez mais cedo, sendo necessário observar as variações de pressão desde a infância. Além dos fatores ambientais, fatores genéticos influenciam na etiopatogênese da HAS. Nos últimos anos, observou-se um aumento no interesse por essas pesquisas e na tentativa de se correlacionarem fatores genéticos que pudessem identificar subgrupos de pacientes com um risco mais elevado para o desenvolvimento de HAS, além do maior risco de complicações e de morte. Existem evidências de que alguns polimorfismos genéticos podem influenciar no desenvolvimento, manutenção, gravidade e aumento de complicações causadas pela hipertensão arterial. Vários outros polimorfismos ainda estão em estudo, necessitando de um número maior de pesquisas para comprovação de seus efeitos nessa doença.

7 Univ. Ci. Saúde, Brasília, v. 6, n. 1, p , jan./jun Polimorfismos genéticos associados à hipertensão arterial sistêmica 63 Entretanto, pode-se concluir que o estudo dos polimorfismos genéticos poderá, em breve, ser utilizado, rotineiramente e em grande escala, na prática clínica para diagnóstico mais precoce, acompanhamento e prognóstico de pacientes com HAS e suas complicações. Isso fará com que estes tenham um tratamento mais precoce, específico e eficiente, o que proporcionará melhor resposta clínica e menor probabilidade de complicações decorrentes dessa tão prevalente doença. Genetic polymorphisms associated with hypertension Abstract Hypertension is a multifactorial and polygenic disease which represents a serious problem of public health in Brazil, affecting approximately 15 million people. It is closely related to several cardiovascular diseases, which increases its morbmortalidade. In recent years several studies have demonstrated the association of hypertension and its complications with the most varied genetic polymorphisms. Because of this, the objective of this study was to conduct a review of genetic polymorphisms associated with hypertensio and its complications, especially cardiovascular diseases. Among the mainly polymorphisms associated with hypertension is the DD genotype of the angiotensin-converting enzyme (ACE) and other polymorphisms such as haptoglobin, agiotensinogen, nitric oxide synthase and angiotensin II. Knowledge about these polymorphisms could soon be used on a large scale in clinical practice for diagnosis, monitoring and prognosis of patients with hypertensio and its complications. Keywords: hypertension, genetic polymorphism, cardiovascular diseases Referências Banno, M. et al. Association of genetic polymorphisms of endothelin-converting enzyme-1 gene with hypertension in a Japanese population and rare missense mutation in preproendothelin-1 in Japanese hypertensives. Hypertension Research, [S.l], v. 30, n. 6, p , 2007.

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