Ricardo Fonseca 1 João Sequeira Duarte 1,2

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1 Ricardo Foeca 1 João Sequeira Duarte 1,2 Artigo original Estatinas e diabetes - experiência de uma década Palavras chave: Estatinas; Diabetes tipo 2; Controlo glicémico 1 Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo do Hospital Egas Moniz, Centro Hospitalar Lisboa Ocidental 2 Secretário-Geral da Sociedade Portuguesa de Aterosclerose Resumo Introdução As estatinas são dos fármacos mais eficazes na prevenção cardiovascular, tanto primária como secundária. Contudo, algu efeitos adversos estão associados, entre os quais um aumento da incidência de hiperglicemia e diabetes. Objetivo Avaliar o impacto da introdução de estatinas em doentes com diabetes tipo 2, seguidos na última década. Métodos Estudo retrospetivo observacional de doentes diabéticos tipo 2, seguidos num hospital central entre 2005 e 2014, aos quais foi iniciada terapêutica com estatinas. Foi avaliado o perfil glicémico antes e após o início da terapêutica (HbA1c e glicemia em jejum). Calculámos para cada doente os valores médios das avaliações laboratoriais. Recorreu-se a métodos estatísticos descritivos, correlações de Pearson e ANOVA. Resultados Um total de 645 doentes iniciaram tratamento com estatina no período citado (n=645). A idade média era de 61,6 anos (18 93), com uma duração média da diabetes de 12,2 anos (1 59) e uma predominância do sexo feminino (60,9%). Quanto ao perfil lipídico, verificou-se uma descida significativa (p<0,001) do valor médio de colesterol total de 234,1 ± 40 mg/dl para 174,3 ± 35,7 mg/dl e também de LDL de 153,3 ± 32,6 mg/dl para 97,9 ± 30,3 mg/dl. Após itituição de estatina os valores médios de glicose em jejum eram 143mg/dL (vs 157 previamente; p<0,001) e de HbA1c de 7,6% (versus 7,5% iniciais; p=0,120). Contudo, um aumento do número de fármacos hipoglicemiantes foi registado após essa alteração. Os valores de traaminases e GGT não variaram significativamente após o início de estatinas. Conclusão Após a introdução de estatina, não verificámos alterações significativas da HbA1c, apesar de a melhoria significativa da glicémia em jejum. Houve necessidade de inteificar a terapêutica numa elevada percentagem de doentes, o que poderá estar relacionado com o intervalo de tempo entre as avaliações e a referenciação ao nosso serviço normalmente ser fruto de mau controlo metabólico. Em conclusão, controlo glicémico similar foi atingido após introdução de estatinas em doentes com diabetes tipo 2. 51

2 baixo (1 caso por cada 255 doentes tratados durante quatro anos) 6. O uso de doses mais elevadas poderá estar associado a um risco relativo maior, quando comparadas a doses convencionais 7. Apesar de a literatura apontar um aumento da incidência de diabetes após o início de tratamento com estatinas, esse risco parece ser pequeno e o benefício em termos de mortalidade cardiovascular em doentes de alto risco supera claramente esse risco 3. Parecem existir diferenças entre os fármacos desta classe, havendo mais casos descritos com os mais prescritos - Atorvastatina, Sinvastatina e Rosuvastatina comparativamente com a Pravastatina e Pitavastatina 8, embora existam poucos estudos comparativos e, no caso do último fármaco citado, a evidência é menos forte. Apesar de a literatura apontar um aumento da incidência de diabetes após o início de tratamento com estatinas, esse risco parece ser pequeno e o benefício em termos de mortalidade cardiovascular em doentes de alto risco supera claramente esse risco Introdução As estatinas são inibidores da HMG- CoA reductase, que demotraram, em múltiplos eaios clínicos, uma redução da mortalidade cardiovascular, tanto em prevenção primária 1, como secundária 2. Existe alguma controvérsia em torno do valor alvo de colesterol LDL a atingir com esta terapêutica. As recomendações europeias da Sociedade Europeia de Cardiologia recomendam um valor de LDL < 70mg/ dl em doentes de alto risco, como aqueles com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular estabelecida ou doença renal crónica; e um valor <100mg/dL nos restantes diabéticos com menor risco 3. Por outro lado, as normas da sociedade americana (American Heart Association) apontam que não existe evidência suficiente para recomendar um alvo de LDL e, em detrimento, devem ser usadas estatinas de moderada- -inteidade em doentes diabéticos entre os 40 e 75 anos e de elevada inteidade naqueles com DCV estabelecida ou risco estimado de eventos aos 10 anos superior a 7,5% 4. Esta terapêutica é geralmente segura e bem-tolerada, mas têm surgido estudos e meta-análises que sugerem um aumento da incidência de Diabetes (DM) após o seu início 5. Uma meta-análise de 13 estudos, com um total de doentes, mostrou um aumento do risco de incidência de diabetes de 9% no grupo com estatinas (OR 1,09), contudo o risco absoluto foi O mecanismo exato desta associação não está bem definido, existindo evidências que variações genéticas da HMG-CoA reductase poderão estar associadas a maior risco de DM após início de estatina, sugerindo um papel dessa enzima 9. Um artigo recente, por outro lado, levanta a hipótese de que esta associação poderá ser mais resultado de viés dos estudos do que propriamente de um efeito biológico 10. Fatores de risco que poderão estar associados a maior risco de desenvolvimento de DM nesse contexto são idade avançada, doses inteivas de estatinas, presença de síndrome metabólica, elevado índice de massa corporal e 52

3 alterações prévias da glicémia em jejum ou HbA1c 11. Relativamente ao efeito das estatinas no controlo glicémico de doentes diabéticos, existe pouca evidência de eaios clínicos aleatorizados, mas esta aponta para que o efeito adverso na glicémia, caso exista, é modesto (aumento médio de HbA1c de 0,3% ou menos) e que poderá ser contrabalançado com terapêutica hipoglicemiante 12. O objetivo do nosso estudo foi avaliar o impacto da introdução de estatinas no controlo glicémico de doentes com diabetes tipo 2. Métodos Desenho do estudo e população Estudo retrospetivo observacional de doentes diabéticos tipo 2, aos quais foi iniciada terapêutica com estatina. Os doentes foram seguidos num hospital central, entre 2005 e Foram excluídas outras formas de diabetes, doentes com idade inferior a 18 anos, aqueles sem avaliação prévia ao início do tratamento com estatina ou que iniciaram outra terapêutica hipolipemiante. Dados avaliados Foram coultados os processos dos doentes e o registo do serviço, sendo colhidos dados relativos à idade, género, peso, altura, avaliações analíticas realizadas durante o seguimento e fármacos usados. Avaliadas as co-morbilidades dos doentes, através dos registos clínicos e no caso de nefropatia foram coiderados e incluídos os doentes com relação albuminúria/ creatininúria superior a 30mg/g ou taxa de filtração glomerular (TFGe) inferior a 60ml/min/1,73 m 2, calculada pela fórmula CKD-EPI. Metodologia Foi avaliado o perfil glicémico, traduzido pela HbA1c e glicemia em jejum, Quadro 1 Dados demográficos e caracterização da DM (baseline) Idade (anos) Género (M/F) Peso (kg) IMC (kg/m2) Duração média DM (anos) Seguimento médio (anos) Co-morbilidades Hiperteão Arterial Doença Cardio-Vascular Neuropatia Retinopatia Nefropatia antes e após o início da terapêutica com estatina. Calculámos para cada doente os valores médios das avaliações laboratoriais subsequentes. Foi registado o tempo de seguimento entre a primeira e última avaliação. Métodos de estatística Recorreu-se a métodos estatísticos descritivos, correlações de Pearson e teste ANOVA para variáveis contínuas e teste qui-quadrado para as variáveis categoriais. Os resultados são apresentados em média e desvio padrão. Coiderámos estatisticamente significativos valores p < 0,05. Resultados População 61,6 ± 11,5 39,1% / 60,9% 83,8 ± 19,4 32,9 ± 8,0 12,2 ± 7,4 7,4 ± 4,3 91,9% 11,6% 9,0% 10,7% 43,4% Um total de 645 doentes iniciou tratamento com estatina no período citado (n=645). Os dados demográficos da população estão resumidos no Quadro 1. A idade média era de 61,6 anos (18 93), com uma predominância do sexo feminino (60,9%). O valor médio do peso era de 83,8kg e de IMC de 32,9 kg/m 2, o que evidencia a elevada prevalência de excesso de peso e obe- 53

4 sidade na população estudada. A duração média da diabetes foi de 12,2 anos (1 59), com um tempo de seguimento médio de 7,4 ± 4,3 anos. Em termos de complicações da diabetes, as macrovasculares foram de 11,6% e as microvasculares foram encontradas num número importante de doentes. A nefropatia foi a mais comum (43,4%), seguida de retinopatia (10,7%) e neuropatia periférica (9%). A realçar também o elevado número de doentes hiperteos (91,9%). No que diz respeito ao seguimento, foram registadas 20 mortes, 7 abandonos e 1 alta da coulta. Perfil lipídico Como mostrado n Quadro 2, após o início de terapêutica com estatina, verificou-se uma descida significativa do valor médio de colesterol total de 234,1 ± 40 mg/dl para 174,3 ± 35,7 mg/dl (p<0,001) e também de LDL de 153,3 ± 32,6 mg/ dl para 97,9 ± 30,3 mg/dl (p<0,001). Por outro lado, as variações do colesterol HDL e triglicéridos não atingiram significado do ponto de vista estatístico, após a introdução dessa terapêutica. Relativamente ao tipo de estatina, a mais usada foi a Sinvastatina (48%), seguida da Atorvastatina (24%) e da Rosuvastatina (17%). Numa percentagem muito inferior estavam a Pravastatina (3%), a Pitavastatina (3%), a Fluvastatina (3%) e a Lovastatina (2%). A destacar também o facto de 23% trocarem de estatina durante o período do estudo. Controlo glicémico Verificou-se uma descida média do valor laboratorial de glicémia em jejum para 143mg/dL (vs 157mg/dL previamente; p<0,001). Por outro lado, a HbA1c foi idêntica antes e após a introdução de estatina (7,5% versus 7,6%; p=0,120). A relatar um aumento do número de fármacos hipoglicemiantes entre a primeira e a última avaliação na coulta (62,8% dos doentes aumentaram pelo menos um fármaco). Estes dados podem ser visualizados no Quadro 2 e Figura 1. Outras variáveis Relativamente aos marcadores de citólise hepática (AST, ALT e GGT), não foram encontradas diferenças significativas entre os dois grupos. O mesmo se aplica à albuminúria e TFGe. Discussão A população diabética seguida apresenta uma percentagem coiderável de complicações macrovasculares (11,2%), que nesse caso justificam a utilização de estatina de elevada inteidade. A duração média da diabetes era avançada (12,2 anos), o que se traduziu também no número de complicações microvasculares, sobretudo de nefropatia diabética. O número de doentes com neuropatia e retinopatia pode estar subavaliado, uma vez que dependia da qualidade dos registos clínicos, enquanto o diagnóstico de nefropatia assentava em critérios analíticos, aos quais tivemos acesso. Relativamente ao controlo glicémico, houve diferenças significativas na glicémia em jejum, com um valor inferior após a itituição de estatina; por outro lado, a HbA1c foi ligeiramente superior após a introdução de estatina, embora essa diferença não tenha atingido significado estatístico (7,5% prévio versus 7,6% após; n.s.). Podemos concluir que houve controlo glicémico similar após a introdução de estatinas em doentes diabéticos tipo 2. Temos que salientar que o número de fármacos para o controlo glicémico aumentou, com 62,8% dos doentes a necessitarem de pelo menos mais um fármaco. Contudo, isso não significa que tenha sido necessariamente pelo eventual agravamento pelo início da terapêutica com estatina. Muito 54

5 Quadro 2 Avaliação analítica prévia e após a introdução de estatina Antes Após valor p Colesterol total (mg/dl) 243,1 ± ,3 ± 35,7 <0,001 Colesterol LDL (mg/dl) 153,3 ± 32,6 97,9 ± 30,3 <0,001 Colesterol HDL (mg/dl) 51,3 ± 13,1 50,7 ± 13,3 Triglicéridos (mg/dl) 132,0 ± 60,6 128,5 ± 58,2 Glicose em jejum (mg/dl) 157 ± ± 43 <0,001 HbA1c (%) 7,5 ± 1,6 7,6 ± 1,4 AST (mg/dl) 28 ± ± 19 ALT (mg/dl) 37 ± ± 18 GGT (mg/dl) 50 ± ± 50 Albuminúria (g) 97 ± ± 375 TFGe (ml/min/m2) 73 ± ± 20 mg/dl (valor médio) Glicémia em jejum % (valor médio) p < 0, ,0% 7,5% 7,5% HbA1c NS 7,6% ,0% ,5% Prévio Após Prévio Após Figura 1 Controlo glicémico prévio e após a introdução de estatina provavelmente estará relacionada com o facto de os doentes serem enviados à nossa coulta por mau controlo glicémico (e daí necessitarem de maior inteificação da terapêutica) e também pela diferença temporal entre a primeira e última avaliação (ao longo da evolução da diabetes, é de esperar uma necessidade de escalar a terapêutica). Verificámos uma melhoria significativa do colesterol total e LDL após a introdução da estatina, sendo o efeito modesto e estatisticamente não significativo no que diz respeito ao HDL e também triglicéri- 55

6 dos. Outro efeito adverso conhecido desta terapêutica, como alteração dos marcadores de citólise hepática, não foi verificado, encontrando-se os valores médios de AST, ALT e GGT sem diferenças significativas. A queda da TFGe e a albuminúria também não se correlacionaram com a terapêutica com estatina. Uma meta-análise de 26 estudos mostrou que o efeito das estatinas sobre o controlo glicémico, quer a nível da glicémia em jejum, quer HbA1c, não foi significativo; apesar de algu estudos individualmente apontarem para um potencial efeito negativo sobre a HbA1c 13. A introdução de Atorvastatina 10mg versus placebo no estudo CARDS, num total de 2838 doentes, mostrou uma HbA1c média ao fim de quatro anos de 8,3% versus 8,1% (valor HbA1c no início do estudo respectivamente de 7,9 e 7,8%) 14. Apesar deste aumento o estudo foi interrompido um ano e meio antes do período previsto, devido ao amplo benefício em termos de prevenção de eventos cardiovasculares no grupo tratado. Um aumento de 0,3% no valor médio de HbA1c, foi também relatado num estudo, quatro meses após o início de terapêutica com Atorvastatina 20mg/dia, comparativamente com o placebo 15. Por outro lado, a Sinvastatina 40mg/dia numa subanálise do estudo Heart Protection Study não esteve associado a uma diferença estatisticamente significativa no controlo glicémico, quando comparado com o placebo (HbA1c média final de 7,14% versus 7,16%) 16. Por fim, a Rosuvastatina no estudo JUPITER esteve associada a um aumento significativo, embora modesto do valor médio de HbA1c (+0,30% vs +0,22% do placebo) 17. Pela avaliação dos diversos estudos e meta-análises, tal como referido inicialmente, o impacto das estatinas em novos casos de Diabetes e no controlo glicémico parece ser pequeno, enquanto as vantage em termos de benefício da mortalidade na prevenção primária e secundária são bem conhecidas e ultrapassam claramente os riscos. Também em termos de diabetes de novo, o benefício ultrapassa o risco, uma vez que o número de novos casos é pequeno e sobretudo em doentes com alterações da glicémia prévias ou fatores de risco de diabetes tipo 2. Desta forma, o potencial efeito negativo sobre a Diabetes não deve impedir o início desta terapêutica. Contudo, falta evidência coistente sobre outras estatinas e estudos Controlo glicémico similar foi atingido após introdução de estatinas em doentes com diabetes tipo 2 comparativos desenhados para avaliar este «efeito hiperglicemiante», de modo a que isso influencie a escolha do fármaco dentro deste grupo. O nosso estudo tem, contudo, algumas limitações. Primeiro trata-se de um estudo retrospetivo com todas as limitações inerentes. Por outro lado, não fizemos uma avaliação prévia e logo após a introdução da estatina, passando nalgu casos algu anos entre a introdução e as últimas avaliações. Também não temos o registo da ligação temporal entre o início da estatina e as modificações da terapêutica hipoglicemiante. Apesar de tudo, verificámos, tal como outros estudos, que a introdução de terapêutica com estatinas não teve impacto negativo sobre o controlo glicémico. Não coeguimos uma avaliação precisa por cada estatina, uma vez que o menor número de doentes com algumas das estatinas mais recentes retirava poder estatístico a essa avaliação e também porque se verificou que no período do estudo uma percentagem importante de doentes trocaram de estatina (23%). 56

7 Conclusão Não verificámos diferenças significativas em termos de HbA1c nos doentes antes e após a introdução de terapêutica com estatinas. O impacto no perfil lipídico foi significativo no que diz respeito ao colesterol total e LDL. Houve necessidade de inteificar a terapêutica hipoglicemiante numa percentagem importante de doentes. Em suma, controlo glicémico similar foi atingido após introdução de estatinas em doentes com diabetes tipo 2. Referências bibliográficas 1. Mills EJ, Rachlis B, Wu P, et al Primary prevention of cardiovascular mortality and events with statin treatments. A network meta-analysis involving more than 65,000 patients. J Am Coll Cardiol. 2008;52: Kapur N, Musunuru K. Clinical efficacy and safety of stati in managing cardiovascular risk. Vasc Health Risk Manag. 2008; 4: Reiner Z, Catapano AL, De Backer G et al. The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2011; 32: Stone NJ, Robion J, Lichtetein AH, et al ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults. J Am Coll Cardiol. 2014; 63(25 Pt B): Rydén L, Grant PJ, Anker SD, et al. The Task Force on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of ESC and EASD. ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2013; 34: Sattar N, Preiss D, Murray HM, et al. Stati and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet. 2010; 375: Preiss D,, Seshasai SR, Welsh P, et al. Risk of Incident Diabetes With Inteive-Dose Compared With Moderate-Dose Statin Therapy. JAMA. 2011; 305: Chogtu B, Magazine R, Bairy K. Statin use and risk of diabetes mellitus. World J Diabetes 2015; 6: Swerdlow DI, Preiss D, Kuchenbaecker KB, et al. HMG-coenzyme A reductase inhibition, type 2 diabetes, and body weight: evidence from genetic analysis and randomised trials. Lancet. 2015;385: Blackburn D, Chow J, Smith A. Statin Use and Incident Diabetes Explained by Bias Rather Than Biology. Can J Cardiol. 2015; 31: Bernardi A, Rocha VZ, Faria-Neto JR. Use of stati and the incidence of type 2 diabetes mellitus. Rev Assoc Med Bras 2015; 61: Maki K, Ridker PM, Brown WV, et al. An assessment by the Statin Diabetes Safety Task Force: 2014 update. J Clin Lipidol. 2014; 8: S17 S Zhou Y, Yuan Y, Cai RR et al. Statin therapy on glycaemic control in type 2 diabetes: a meta-analysis. Expert Opin. Pharmacother 2013; 14: Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2004; 364: Holman R, Paul S, Farmer A, et al. Atorvastatin in Factorial with Omega-3 EE90 Risk Reduction in Diabetes (AFORRD): a randomised controlled trial. Diabetologia. 2009;52: Colli R, Armitage J, Parish S, et al..mrc/bhf Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2003; 361(9374): Ridker PM et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008; 359(21):