WORKSHOP DE VALIDAÇÃO PRINCIPAIS DÚVIDAS RELACIONADAS À CP 129/2016

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1 Gerência Geral de Medicamentos e Produtos Biológicos (GGMED) WORKSHOP DE VALIDAÇÃO PRINCIPAIS DÚVIDAS RELACIONADAS À CP 129/2016 Grupo de Trabalho Revisão da RE 899/2003 Agência Nacional de Vigilância Sanitária ANVISA Brasília Abril de 2016

2 OBJETIVO Esclarecer as principais dúvidas do setor produtivo em relação à CP 129/2016 previamente ao término do prazo para contribuição da CP; Não se trata de uma audiência pública, assim: As sugestões, mesmo que consideradas pela Anvisa, deverão ser enviadas via formulário específico de contribuição da CP 129/2016.

3 ESTATÍSTICA

4 Art. 26. Para o estabelecimento da linearidade deve se utilizar no mínimo 5 (cinco) concentrações diferentes para as soluções em, no mínimo triplicata, conforme o caso em estudo. Pergunta: Excluir a necessidade de três replicatas em conformidade com o descrito no guia ICHQ2. Resposta: Informamos que, estatisticamente, há necessidade de maior número de replicatas (não sendo viável apenas a duplicata) para utilização do método do mínimos quadrados.

5 Pergunta: Sobre a avaliação da linearidade, qual o motivo da definição de um teste específico para a avaliação da igualdade de variâncias (Teste de Cochran)? Existem várias ferramentas estatísticas que poderiam ser utilizadas para avaliação da igualdade de variâncias e o ponto não deve ser restrito. O capítulo 40(5) InProcess Revision: <1210> STATISTICAL TOOLS FOR PROCEDURE VALIDATION, Pharmacopeial Forum da USP, traz como possibilidade outros testes (Ex. Kruskal Wallis, Levene s ou Bartlett s). Outro teste possível é o Brown Forsythe, entre outros. Resposta: FoiescolhidooTestedeCochranpelofatodeserotestemais apropriado e mais utilizado para testar a igualdade de variâncias do conjunto de dados no contexto da linearidade. Todavia, poderá ser utilizada outra abordagem, conforme art. 13. No entanto, outras abordagens tendem a ser mais complexas.

6 Sugestão: Em conformidade com o guia ICHQ2 manter somente a avaliação do intercepto, desvio padrão residual, coeficiente de co relação (avaliação gráfica da linearidade). Resposta: Em relação ao guia do ICH, entendemos que a minuta não está divergente, porém mais detalhada quanto à abordagem estatística. Além disso, está em consonância com o Guia de 2015 do FDA. Inclusive, foi utilizada referência bibliográfica indicada no referido guia para proposta de minuta. Além disso, essa sugestão não é suficiente para avaliar os pressupostos de linearidade da curva. Apenas avalia a associação entre as variáveis.

7 Pergunta: Qual a melhor opção de teste estatístico para análise de resíduos? Resposta: Não foi contemplado teste estatístico para a análise de resíduos na norma, todavia, essa possibilidade está em discussão..

8 Pergunta: Art. 29 Caso seja feita a opção pela utilização de apenas uma concentração de calibração na rotina de análise, durante a validação, os resultados obtidos dessa maneira devem ser comparados àqueles obtidos a partir da curva de calibração para as mesmas soluções, utilizando teste hipótese. Proposta de inclusão de texto. Resposta: A comparação deverá ser realizada conforme preconizado no parágrafo 2 o, ou seja, com o mesmo critério de aceitação do parâmetro exatidão.

9 Pergunta: Art. 29 A comparação proposta neste artigo, é válida tanto para a curva ordinária (ou métodos mínimos quadrados ordinários), quanto para a ponderada? Resposta: O objetivo do teste é exatamente para decidir qual método de mínimos quadrados deverá ser utilizado.

10 Pergunta: Art. 29 Outras abordagens matemáticas podem ser utilizadas? A avaliação poderá ser justificada? Por exemplo, caso ointerceptoemynãosejasignificativamentediferentedezero, não há porque realizar o teste já que o equipamento na rotina força o zero. Resposta: Favor detalhar quais outras abordagens matemáticas poderiam ser utilizadas. A sugestão de abordagem acima deverá ser melhor detalhada e referenciada.

11 Art. 30. O efeito matriz deve ser determinado por meio da comparação entre os coeficientes angulares das curvas de calibração construídas com a SQR do analito em solvente e com a amostra fortificada com a SQR do analito. Pergunta: existe alguma alternativa ao teste estatístico? Resposta: Solicitamos que sejam encaminhadas sugestões, devidamente referenciadas, nas contribuições da CP.

12 Art. 40. A determinação da precisão intermediária deve obedecer aos seguintes critérios: I expressar a proximidade entre os resultados obtidos da análise de uma mesma amostra, no mesmo laboratório, em pelo menos dois dias diferentes, realizada por operadores distintos; II essaavaliaçãodevecontemplarasmesmasconcentraçõese número de determinações descritas na avaliação da repetitividade; e III para demonstração da precisão intermediária deve ser utilizado o teste t de student.

13 Pergunta: III para demonstração da precisão intermediária deve ser utilizado o teste t de student de hipóteses. Resposta: A sugestão é pertinente e será avaliada a possibilidade de aprimoramento do texto.

14 Pergunta: Art. 40, item III: Porque não pode ser utilizado o DPR para a demonstração da precisão intermediária? A relevância prática dos testes estatísticos pode ser questionada devido a sensibilidade do teste. Por exemplo, mesmo nos casos em que a diferença absoluta entre as médias seja inferiora2%,otestetpodenãosersatisfatório,oquenãotemrelevância para a avaliação da precisão intermediária. (tem um exemplo no documento enviado) Resposta: Consideramos que o DPR não é uma avaliação adequada para esse tipo de dado. Tipicamente, para a comparação de dois conjuntos de dados é utilizado um teste de hipótese (paramétrico ou não paramétrico). Por isso, o direcionamento na minuta. Considerando o exemplo enviado, gostaríamos de saber se há possibilidade de serem encaminhados casos concretos para avaliação na CP.

15 Comentário: A CP descreve o modelo mínimo para a realização de precisão intermediária. Existem outros designs para o desenho deste parâmetro como por exemplo aumentar o número de testes independentes aumentando o tempo de avaliação (mais de dois dias). O desenho deve ser considerado adequado se o requerimento de no mínimo 5 graus de liberdade é cumprido já que este é o parâmetro de maior relevância na avaliação da precisão intermediária. Resposta: Não entendemos que o número de graus de liberdade seja uma medida adequada para comparação de resultados. O grau de liberdade é o parâmetro para o teste t. Dessa forma, solicitamos que sejam encaminhadas referências que suportem as afirmações.

16 Pergunta: Qual o racional para escolha do teste t de student ao invés de outras abordagens estatísticas que poderiam ser aplicados? (III) Resposta: Entendemos que poderia ser aplicado outro teste de hipótese não paramétrico, no caso de a distribuição dos dados não ser normal.

17 Pergunta: Anexo III LINEARIDADE. Necessário esclarecer os termos e a forma de cálculo nos itens 1 a 13 (as fórmulas não estão bem demonstradas). Resposta: Solicitamos que sejam especificadas as dúvidas relacionadas a esses itens.

18 Pergunta: Método dos Mínimos Quadrados Ponderados. Qual a referênciabibliográficaparaessapropostadeponderação,já que outros modelos poderiam ser utilizados? Resposta: Referência retirada do Guia do FDA: Miller & Miller, 2010.

19 Pergunta: Excluir a forma de cálculo da RDC. SE necessário criar um guia a parte ou nota técnica. Resposta: Solicitamos que essa sugestão seja melhor esclarecida e justificada.

20 CAPÍTULO I DAS DISPOSIÇÕES INICIAIS

21 Objetivo: Art.1º Este Regulamento possui o objetivo de estabelecer critérios mínimos para a validação de métodos analíticos. Pergunta: fomos questionados quanto a diferença em relação ao texto do ICH, que estabelece o guia como critérios utilizados em uma validação típica. A ANVISA aceitará abordagens diferentes das descritas quando a regulamentação for publicada, em conformidade com o que preconiza o guia do ICH?

22 Resposta O termo "critérios mínimos" indica que as possibilidades para validação analítica não se esgotam nessa norma. A Anvisa entende que há exceções que precisam ser avaliadas caso a caso. Por isso a previsão disposta no art. 13 da minuta: Art. 13. O não atendimento a qualquer requisito disposto nesta Resolução deverá ser tecnicamente justificado e será objeto de análise pela Anvisa. De qualquer forma, caso o pleito permaneça, solicitamos que, nas contribuições da CP, seja encaminhada sugestão para aperfeiçoamento do texto. Esse entendimento não reflete, necessariamente, o posicionamento final da Anvisa.

23 Abrangência: Art.2º. Este Regulamento se aplica a ensaios analíticos: biológicos, microbiológicos, imunológicos, de identificação, quantitativos para a determinação de impurezas, ensaios limite para o controle de impurezas, ensaios quantitativos para a determinação de insumos farmacêuticos em amostras de matérias primas ou de medicamentos em todas as suas fases de produção.

24 Sugestão: Criar uma norma especifica para ensaios microbiológicos ou detalhar melhor nesta norma os parâmetros e critérios de aceitação para estes ensaios. Justificativa: Considerando as características particularmente distintas de uma análise microbiológica em relação a análise físico química, os itens descritos atualmente na proposta de RDC não se aplicam adequadamente a essas análises, isso fica bem claro lendo o capítulo 1226 da USP. Resposta: Considerando as contribuições encaminhadas para ensaios microbiológicos, informamos que o GT irá rever a possibilidade de alteração do escopo da norma.

25 Pergunta: como a Agência pretende trabalhar as particularidades de fitoterápicos? Resposta: o GT entende que a norma já contempla abordagens específicas para fitoterápicos. Se houver alguma discussão pontual, solicitamos que sejam encaminhadas nas contribuições da CP com maior detalhamento pra que possam ser avaliadas.

26 Pergunta: A norma se aplica apenas a IFA e produto terminado? Resposta: A minuta não se restringe apenas a IFA e a produto terminado,masàsmatérias primas em geral.

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28 Pergunta: Os métodos analíticos compendiais (USP, BP, FB, etc) de IFA e excipientes, poderão ser tratados como validação parcial? Para o teste de especificidade, poderá realizar uma especificidade parcial, ou terá que realizar estudo de estresse teste? Resposta: Para realização da especificidade na validação parcial deverá ser realizado degradação forçada, no entanto, não no escopo da RDC 53/2015. Será revisto o parágrafo 2 o do art. 23.

29 Pergunta: Métodos bioanalíticos são escopo da RDC 27/2012 e deverão ser excluídos desta consulta pública. Resposta: Os métodos bioanalíticos não estão contemplados no escopo da minuta.

30 Pergunta: Restringir o escopo das validações às etapas comerciais, não a todas as fases do produto. Guia ICH e FDA (2014) sobre validação analítica não endereçam validações na fase de desenvolvimento do produto acabado, em conformidade com o que descreve também a RDC 09/2015 na qual a validação completa não é necessária para produtos em etapa de desenvolvimento. Resposta: Em consulta às diversas áreas da GGMED, inclusive COPEC, entendemos que o guia é aplicável a todas as fases de produção do medicamento. Caso haja algum impedimento, solicitamos que seja encaminhado um melhor detalhamento nas contribuições da CP.

31 Pergunta: Os ensaios definidos como físico químicos poderão fazer parte do escopo? Resposta: A pergunta não está clara. Todavia, se for referente a métodos gerais compendiais básicos como ph, perda por secagem, cinzas sulfatadas, umidade, desintegração, etc., não será necessária a verificação do método por meio de validação parcial. Será melhor detalhado no texto da minuta.

32 Seção III Definições

33 Art. 3 Para efeitos desta Resolução, são adotadas as seguintes definições: I adequabilidade de sistema (system suitability): ensaios aplicados com a finalidade de demonstrar que equipamentos, instalações, operações analíticas e amostras a serem analisadas constituem um sistema integrado e podem ser avaliados como tal, cujos parâmetros devem ser definidos durante a validação do método analítico; (...) XXVIII verificação de sistema: procedimento que, quando aplicável, deve ser realizado previamente a uma corrida analítica para demonstrar que o sistema está apto para o uso pretendido, sendo que os parâmetros desse procedimento devem ser definidos durante o desenvolvimento e validação do método.

34 I adequabilidade de sistema (system suitability): ensaios aplicados com a finalidade de demonstrar que equipamentos, instalações, operações analíticas e amostras a serem analisadas constituem um sistema integrado e podem ser avaliados como tal, cujos parâmetros devem ser definidos durante o desenvolvimento e a validação do método analítico; (Proposta de inclusão de texto) Resposta: Verificaremos a necessidade de aprimoramento do texto.

35 Sugestão: Excluir a definição XVIII de verificação de sistema e manter somente esta definição de adequabilidade do sistema Incluir que a adequabilidade do sistema pode ser definida durante a validação ou desenvolvimento do método analítico Resposta: A proposta será avaliada pelo GT. Entendemos que os termos adequabilidade de sistema e verificação de sistema são correspondentes e que optaremos por manter apenas um termo.

36 II amostra: quantidade de produto terminado ou de insumo farmacêutico ativo, devidamente identificada, dentro do prazo de validade estabelecido Pergunta: Qualomotivoderestringirousodeamostrasforadoprazode validade na validação analítica? Uma vez que o objetivo da validação é testar o método, não o produto, não há impedimento para utilização de amostras fora do prazo de validade. De fato, em algumas validações é até mais interessante utilizar amostra fora do prazo de validade (como por exemplo em precisão de método de produtos de degradação onde se usa amostra original). Resposta: O GT entende que as amostras a serem utilizadas na validação devem ser representativas daquilo que vai ocorrer na prática, uma vez que o método será aplicado para a validação de produtos dentro do prazo de validade, as amostras vencidas podem não ser representativas. Todavia, solicitamos que a proposta seja melhor detalhada e exemplificada para avaliação.

37 IV caracterização de substância química: é o conjunto de ensaios que garante inequivocamente a autenticidade e qualidade da substância química caracterizada, no que se refere a sua identidade, qualidade, pureza, teor e potência, devendo incluir dados obtidos a partir de técnicas aplicáveis à caracterização de cada substância química como termogravimetria, ponto de fusão, calorimetria exploratória diferencial, espectrometria no infravermelho, espectrometria de massas, ressonância magnética nuclear, análise elementar (carbono/hidrogênio/nitrogênio), difração de raio X, rotação óptica, métodos cromatográficos, entre outras

38 Pergunta: É claro para todos os técnicos/especialistas da ANVISA que nem todos os testes listados serão apresentados na caracterização de um padrão primário? Os testes descritos devem ser lidos como exemplos e não tratados como regra. Resposta: Está claro para o GT que o entendimento da minuta é esse. Dessa forma, o entendimento será estendido para os servidores que farão uso da norma.

39 Pergunta: É claro para todos os técnicos/especialistas da ANVISA que o grau de pureza, em conformidade com o que preconiza o guia ICH Q2, depende do uso pretendido para o padrão caracterizado. Resposta: Está claro para o GT que o entendimento da minuta é esse. Dessa forma, o entendimento será estendido para os servidores que farão uso da norma. (Ex.: há padrões farmacopeicos, como antibióticos que possuem baixo grau de pureza).

40 Pergunta: Existe um mínimo de testes requeridos para a caracterização? Resposta: Não existe um número mínimo de ensaios. Vai depender da substância e do objetivo do ensaio em que ela será utilizada.

41 V comparação de métodos: consiste na comparação entre os resultados obtidos a partir de um método de desenvolvimento interno e um método de referência Pergunta: A definição de comparação de métodos (Artigo 3º, item V) cita a comparação com o método referência, esse método seria compendial ou um anteriormente utilizado? Mediante justificativa, tal comparação pode ser realizadaparaumatransiçãodemétododentrodoestudodeestabilidadeem que a empresa esteja otimizando o método? A definição está ampla mas o capítulo IV leva a entender que essa comparação se aplica apenas a fitoterápicos?. Resposta: EssadefiniçãoserefereaocapítuloIV"DACOMPARAÇÃODE MÉTODOS" e é aplicável apenas a fitoterápicos. Iremos verificar a necessidade de aprimoramento da definição.

42 XIII matriz complexa: IFA ou produto terminado constituído de analito e de substâncias não monitoradas inerentes à matriz, provenientes da síntese ou extração do IFA, de excipientes ou de impurezas. Pergunta: Esclarecer o significado de substancia nãomonitorada. Resposta: São substâncias diferentes do analito, ou seja, que não são objeto de análise naquele momento. Iremos verificar a necessidade de aprimoramento do texto para melhor entendimento.

43 XVI protocolo de validação: documento que descreve as atividades a serem realizadas na validação, incluindo o cronograma, as responsabilidades e os critérios de aceitação para a aprovação de um método analítico Resposta: Houve vários questionamentos sobre essa definição, mas, possivelmente, será excluída da norma, uma vez que "protocolo de validação" não é contemplado no escopo da minuta.

44 XVII pureza cromatográfica do pico do insumo farmacêutico ativo: comprovação de que não há interferência de excipientes, impurezas e produtos de degradação no pico cromatográfico do insumo farmacêutico ativo (Resolução RDC nº 58, de 20 de dezembro de 2013) Comentário: A pureza de pico não é prova de que não há interferência, é uma evidência de que não há co eluição. Não há medida absoluta para a seletividade do método. Resposta: O GT considerou pertinente a contribuição e será verificada a possibilidade de alteração da definição.

45 XVIII relatório de validação: documento no qual os registros, resultados e avaliação de um programa de validação são consolidados e sumarizados Pergunta: Sobre relatórios de validação, é necessário definir melhor o que a Anvisa espera como registros no relatório de validação (que poderiam ser dados das amostras utilizadas e padrões utilizados, por exemplo) a fim de não gerar dupla interpretação levando especialistas a solicitar, por exemplo, fichas de cálculo ou mesmo dados brutos/cromatogramas de todos os testes que onerariam o processo sem trazer maiores informações (exceto nos casos de cromatogramas de seletividade e/ou degradação forçada). Resposta: Entendemos que cada empresa tem o seu padrão. Assim, os relatórios deverão ser protocolados conforme padrão da empresa e esse será avaliado pelos especialistas, podendo ser requeridas outras provas a depender do caso, conforme art. 67 da minuta.

46 XIX reprodutibilidade: expressa a precisão entre laboratórios (estudos colaborativos usualmente utilizados para padronização de metodologia) Comentário: O uso da reprodutibilidade em estudos colaborativos é um exemplo de sua utilização. O estudo de reprodutibilidade também pode ser utilizado na verificação da transferência adequada da metodologia analítica entre dois laboratórios. Resposta: Consideramos pertinente essa contribuição e será avaliada pelo GT. Solicitamos que sejam encaminhadas mais dados e referências sobre o assunto nas contribuições da CP.

47 XXIII substância química de referência caracterizada (SQC): substância ou mistura de substâncias químicas não estabelecidas por compêndios oficiais, em que a identidade, a qualidade, a pureza, o teor e a potência tenham sido assegurados por um processo de caracterização Sugestão: Excluir a informação sobre a substância química de referência caracterizada não estar estabelecida em compêndios oficiais. Estudos de caracterização podem ser realizados em componentes que tem padrões compendiais disponíveis e até mesmo em padrões de compendiais para outra finalidade (exemplo: caracterizar um padrão farmacopeico de uso qualitativo para uso quantitativo). Resposta: o entendimento do GT é que qualquer substância pode ser caracterizada, independente de ser compendial ou não. Iremos verificar a possibilidade de aprimoramento do texto sem contradizer a definição da FB 5. O exemplo apresentado é um caso que pode ser aceito.

48 XXIV substância química de referência farmacopeica (SQF): substância ou mistura de substâncias químicas estabelecidas e distribuídas por compêndios oficiais, em que a identidade, a qualidade, a pureza, o teor e a potência tenham sido assegurados por um processo de caracterização Comentário: A responsabilidade sobre os dados de caracterização de padrões compendiais é da farmacopeia que o vende. Usualmente as farmacopeias não fornecem dados de caracterização dos padrões além dos certificados analíticos. Resposta: AAnvisaestácientedainformação.Dessaforma,a apresentação do certificado de SQF fornecido pelas farmacopeias é suficiente para atender ao disposto na norma.

49 XXVII validação parcial: demonstração, por meio de alguns parâmetros de validação, que o método analítico, nas condições em que é praticado, tem as características necessárias para obtenção de resultados com a qualidade exigida Pergunta: Existe alguma diferença entre a definição aqui proposta e a definição da RDC 31/2010? Resposta: Há diferença entre as duas definições. Na RDC 31/2010, a validação parcial implicava em avaliação de mais parâmetros, considerando o contexto da época em que foi redigida. A proposta da CP restringe um pouco o escopo, estabelecendo, no mínimo, a demonstração da precisão, seletividade e linearidade. Após publicação da norma, o anexo I da RDC 31/2010 será revogado, conforme art. 70 da minuta.

50 Sugestão: Há alguns momentos em que a definição de placebo significa formulação sem o analito de interesse e não formulação sem o ingrediente ativo como está nesta lista de definições. Desta forma é necessário incluir uma definição diferente (de matriz por exemplo) ou alterar a definição de placebo para que faça sentido com o restante da regulamentação. Resposta: Consideramos pertinente essa contribuição e será avaliada pelo GT.

51 Incluir: Verificação de método compendial: Avaliação da adequabilidade do método pela condução de experimentos de validação em parâmetros selecionados. Os parâmetros a serem avaliados dependerão da metodologia analítica, do componente em avaliação. É de responsabilidade de a companhia prover racional da definição dos parâmetros para esta avaliação. Resposta: Será verificada pelo GT a necessidade de inclusão de uma definição para "verificação de método compendial", uma vez que utilizamos a validação parcial para a verificação do método compendial.

52 Solicitação: Solicitar à Anvisa definição sobre os que são compostos estruturalmente semelhantes. Termo encontra se descrito no Art. 22. Resposta: Não será possível estabelecer uma definição para compostos estruturalmente semelhantes uma vez que há uma gama de possibilidades a serem definidas e avaliadas pela empresa.

53 Incluir: Transferência de método analítico: É o processo documentado de qualificação de um laboratório (laboratório receptor) para utilização de um procedimento analítico que foi originado em outro laboratório (laboratório transferente) que demonstra e garante que o laboratório receptor tem o conhecimento necessário para realização rotineira do método transferido conforme descrito. Resposta: A necessidade de inclusão de uma definição para transferência de método será verificada pelo GT.

54 CAPÍTULO II DAS DISPOSIÇÕES GERAIS

55 Art.5º A utilização de metodologia analítica não descrita em compêndio oficial requer a realização de uma validação analítica completa, conforme parâmetros estabelecidos neste regulamento, levando se em consideração as condições técnico operacionais. Pergunta: No caso do medicamento apresentar mais de uma concentração, sendo as formulações proporcionais, pode ser realizada a validação apenas com a concentração do medicamento considerada o caso mais crítico? Resposta: Esse procedimento é aceitável desde que sejam respeitados os intervalos validados de acordo com o uso pretendido e as formulações sejam proporcionais quantitativamente e qualitativamente iguais, podendo ser solicitados testes adicionais dependo do caso.

56 Art.6º Os parâmetros a serem considerados para a validação dependem do ensaio a ser realizado e estão definidos no Quadro 1 do anexo I. Pergunta: Outras abordagens podem ser aceitas se justificadas? Resposta: Sim, o entendimento está correto. Outras abordagens podem ser aceitas, conforme disposto no art. 13 da minuta.

57 Art.7º As metodologias analíticas compendiais devem ter sua adequabilidade demonstrada por meio de um estudo de validação parcial, devendo existir evidências documentadas da adequabilidade nas condições técnico operacionais do laboratório. Parágrafo único. A validação parcial deve avaliar, pelo menos os parâmetros de precisão, seletividade e linearidade.

58 Comentário: consideramos mais importante a realização da exatidão que linearidade. A linearidade pode ser garantida uma vez que se trata de uma característica do analito no produto, o que já é confirmado na validação completa feita para inclusão em uma farmacopeia. A exatidão, por sua vez, é dependente da execução da análise e de erros inerentes aos equipamentos do desenvolvimento que podem ser diferentes daquele utilizado nos laboratórios de controle de qualidade. Resposta: Essa questão será avaliada internamente pelo GT. Solicitamos maior detalhamento e exemplificação para verificação de métodos compendiais.

59 Pergunta: São considerados métodos compendiais aqueles com alterações dentro dos ranges permitidos nos capítulos gerais referentes a monografia utilizada? Resposta: Esse assunto é preconizado pela USP, compêndio reconhecido pela Anvisa, devendo ser atendidos todos os requisitos estabelecidos naquela Farmacopeia. Todavia, sempre será necessária a verificação do método, de acordo com esta minuta.

60 Pergunta: No caso de métodos compendiais empregados tradicionalmente na rotina do laboratório, seria possível realizar uma verificação compendial retrospectiva, com base no maior número de dados históricos disponíveis? Esses dados podem ser: curvas de calibração, avaliação de adequações do sistema realizadas em cada análise, ensaios de amplitude, cartas de controle, e etc. Resposta: Em princípio, esse procedimento não será aceito, devendo ser atendidos os requisitos da minuta. Todavia, a empresa deverá justificar e exemplificar melhor sua sugestão nas contribuições da CP.

61 Sugestão: Como o artigo 7 fala somente de verificação de método compendial, a fim de ficar em concordância com o descrito na RDC 17 e nos capítulos da USP sobre verificação de método compendial, alterar validação parcial por verificação de método compendial. Resposta: Em princípio, será mantida a definição de validação parcial. Os parâmetros a serem avaliados para a validação parcial serão rediscutidos pelo GT de acordo com as contribuições da CP.

62 Pergunta: O conceito de validação parcial contendo linearidade, precisão e especificidade não está descrito em nenhum outro guia internacional como aplicável ao método compendial. Dependendo do método pode ser necessária a realização de outros parâmetros? Resposta: Esse item será avaliado internamente. Todavia, solicitamos que sejam enviadas as referências utilizadas nos exemplos citados.

63 Pergunta: O artigo 7 trata de métodos compendiais. É esperado que a indústria farmacêutica valide parcialmente um método compendial que será de sua rotina. Já os Centros de Equivalência Farmacêutica por analisarem ampla variedade de ativos e formas farmacêuticas teriam também que validar parcialmente cada método compendial? Para os centros de Equivalência Farmacêutica não há possibilidade de isenção desta validação parcial? Resposta: entendemos que os Centros de Equivalência Farmacêutica deverão seguir os parâmetros descritos na norma, uma vez que o objetivo desse procedimento é verificar a adequabilidade do método compendial para o objetivo proposto.

64 Pergunta: É permitido que a execução dos parâmetros a serem avaliados sejam discutidos e avaliados tecnicamente, sem a necessidade de restrição dos parâmetros propostos pela CP 129 (Precisão, Seletividade e Linearidade)? Resposta: abordagens alternativas poderão ser usadas, conforma art. 13. Todavia, esse tema será avaliado pelo GT. Favor detalhar e referenciar as sugestões nas contribuições da CP.

65 Pergunta: Fica claro por este artigo que a transferência de metodologia independe da relação comercial entre os laboratórios (mesmo grupo/diferentes grupos). Resposta: Sim, o objetivo era tornar independente da relação comercial, tendo em vista a possibilidade de demonstração da adequabilidade do método para o uso pretendido em qualquer laboratório, desde que obedecidos os critérios dispostos na normativa.

66 Pergunta: Em caso de transferência de metodologia analítica, quando a validação completa realizada pelo fabricante não atender às normas da Anvisa, poderão ser realizados os testes complementares localmente? Resposta: Entendemos que o presente exemplo não representa uma transferência de método, uma vez que será necessária complementação de dados. Em princípio, nesse caso, deverá ser apresentada uma validação completa. Caso haja algum caso concreto em que a empresa entenda não ser necessária uma validação completa, solicitamos que seja encaminhado nas contribuições da CP.

67 Art.9º É necessária uma revalidação de método analítico nas seguintes circunstâncias: I alterações na síntese ou obtenção do insumo farmacêutico ativo; II alterações na composição do produto acabado; e III alterações no método analítico. 1ºOsparâmetrosdevalidaçãoaseremavaliadosdependemda natureza das alterações. 2ºOutrasalteraçõesquepossamimpactarsignificativamenteno método validado, além das dispostas nos incisos deste artigo, podem requerer parâmetros de uma revalidação de método analítico.

68 Comentário: Ficar mais claro no caso de fitoterápico quais as alterações do extrato como composição do extrato, relação droga:derivado, solvente extrator ou mesmo excipientes que necessitam de revalidação do método analítico. Resposta: Entendemos que quando contemplamos a alteração na obtenção do IFA, já estávamos contemplando possíveis alterações no processo de extração como solventes, proporção de solventes, relação droga/derivado, etc., ou seja, estão contempladas todas as possíveis alterações na obtenção do IFA vegetal.

69 Comentário: Nem todas as vezes em que houver as alterações descritas também serão necessárias novas validações analíticas. Por exemplo, em conformidade com o guia 04/2015 (estudos de degradação forçada) pode haver uma alteração de rota de síntese que não motive um estudo de degradação forçada (por exemplo, exclusão ou controle de menos impurezas/produtos de degradação), nestes casos também deveria ser permitida a apresentação de justificativa/racional técnico para a não realização do estudo. Esta sugestão está alinhada com o descrito no guia ICHQ2. Resposta: Entendemos que casos específicos podem ser justificados em conformidade com o Guia 4/2015 e com o art. 13 da presente minuta. Ressaltamos que 1º Os parâmetros de validação a serem avaliados dependem da natureza das alterações já está em conformidade com o Guia ICHQ2.

70 Pergunta: O que está sendo feito para garantir que as condições em que se torna necessária a revalidação da metodologia analítica estejam alinhadas ao texto da RDC de pós registro recentemente aprovada? Resposta: Entendemos que casos específicos podem ser justificados em conformidade com a RDC 73/2016 e com o art. 13 da presente minuta.

71 Comentário: A gestão de riscos pode ser utilizada como uma ferramenta de avaliação de impacto e/ou decisória quando são feitas mudanças no procedimento analítico, matéria prima ativa ou excipientes de modo a orientar a necessidade de realização de revalidação completa ou parcial. Resposta: Concordamos com o ponto de vista, todavia, qualquer análise crítica deverá levar em consideração as normas vigentes. Cabe à empresa apresentar as justificativas técnicas necessárias para subsidiar a análise da Anvisa.

72 Art. 10. Todos os equipamentos utilizados na validação analítica devem estar calibrados e os analistas devem ser qualificados e adequadamente treinados. Parágrafo único. É recomendada a realização da verificação de sistema anteriormente a cada corrida analítica. Sugestão: incluir calibrados/qualificados. Resposta: Consideramos pertinente essa contribuição.

73 Art. 12. O relatório de validação deve ser protocolado em via impressa, conforme Resoluções de registro e pós registro de medicamentos e produtos biológicos, e em mídia eletrônica contendo planilhas em MS Excel com os resultados dos parâmetros de validação analítica, dispostos individualmente, preferencialmente, conforme modelo disposto nos Quadros 1 a 6b do anexo II.

74 Pergunta: Sobre o artigo 12, em que são solicitadas planilhas em MS Excel, qual é a intenção de se apresentar dados já presentes nos relatórios? Há empresas que trabalham com softwares em que não é possível transpor para o Excel. Os dados já estão presentes no relatório em formato de tabela. Por esse motivo entendemos como não relevante o envio no formato Excel.? Resposta: O objetivo desse requisito é tornar a análise mais célere dentro da Anvisa. Todavia, solicitamos exemplos de sistemas em que não é possível a transposição dos dados para Excel e sugestão de outro formato eletrônico editável que poderia ser disponibilizado para a Anvisa.

75 Pergunta: O artigo 12 trata de relatório a ser protocolado. Este protocolo não se aplica aos centros de equivalência farmacêutica, certo? Resposta: Esse artigo se aplica aos relatórios que serão protocolados na Anvisa e, rotineiramente, os relatórios de validação/validação parcial executada pelos EQFARs são necessários para a avaliação dos Estudos de Equivalência Farmacêutica.

76 Pergunta: Considerando que o relatório de validação deverá ser protocolado em via impressa, como ficará a situação dos peticionamentos de registro eletrônicos? Resposta: Quando se tratar de uma petição exclusivamente eletrônica, não será necessário o peticionamento em via impressa. Verificaremos a possibilidade de aprimoramento do texto.

77 Pergunta: Quando os relatórios contiverem mais informações do que os apresentados nos quadros e tabelas dos anexos desta CP, os citados os relatórios serão aceitos na íntegra ou haverá necessidade de transcreve los? Resposta: Os relatórios deverão ser apresentados na íntegra, contudo, no formato preconizado na norma.

78 Pergunta: É possível considerar os resultados de validação que estão incluídos no relatório de validação, considerando que estes dados são gerados através de softwares de validação e não em Excel, já que este formato não garante a integridade dos dados? Resposta: Os resultados podem ser gerados por softwares específicos, a escolha da empresa, conforme BPF. A apresentação dos resultados deverá ser em Excel apenas para tornar a avaliação da Anvisa mais célere. Os dados apresentados devem ser revisados e validados pela empresa, sendo de sua responsabilidade as informações protocoladas na Anvisa.

79 Pergunta: É permitido enviar planilhas validadas nas quais os cálculos são protegidos? Resposta: Não é necessário enviar planilha de cálculo, apenas os resultados, conforme disposto nos anexos.

80 Pergunta: Como deve ser enviada a mídia eletrônica das planilhas: Em CD? Resposta: As planilhas deverão ser apresentadas em mídia eletrônica a escolha da empresa.

81 CAPÍTULO III DAS SUBSTÂNCIAS QUÍMICAS DE REFERÊNCIA

82 Art. 14. Deve se utilizar Substância Química de Referência Farmacopeica (SQF) oficializada pela Farmacopeia Brasileira, preferencialmente, ou por outros compêndios oficialmente reconhecidos pela Anvisa. Parágrafo único. No caso da indisponibilidade, devidamente comprovada da SQF no mercado, será admitido o uso de Substância Química de Referência Caracterizada (SQC), mediante a apresentação dos dados de caracterização de substância química.

83 Pergunta: Sugeridos retirar o texto No caso da indisponibilidade por considerar que a utilização de uma substância de referência caracterizada e com pureza determinada fornece a mesma confiança para os resultados encontrados quando da utilização de padrões de referência farmacopeicos. Além disso, há padrões farmacopeicos que apresentam baixa pureza (próximas a 60% em alguns casos) e entendemos que não há justificativa para considerá los em detrimento a um padrão não farmacopeico caracterizado e com maior pureza. Resposta: O GT acha pertinente a consideração, porém, será discutido internamente, considerando as demais contribuições da CP.

84 Pergunta: Artigo 14. Parágrafo único. O que seria indisponibilidade devidamente comprovada da SQF? Seria uma carta da Farmacopeia comprovando a indisponibilidade? Ainda é importante reforçar que a RDC 27/12 aceita o uso de SQC, mesmo quando SQF é comercializada, desde atendidos uma série de requisitos, conforme transcrito abaixo: Resposta: a comprovação da indisponibilidade seria uma comprovação de que a empresa, por algum motivo, não conseguiu adquirir a SQR mesmo essa sendo comercializada. Todavia, esse requisito será discutido internamente pelo GT.

85 Pergunta: A lista de outros compêndios oficialmente reconhecidos pela ANVISA será atualizada e sob qual periodicidade? Resposta: Esse questionamento não está no âmbito da discussão e não traz impactos ao preconizado na presente minuta.

86 CAPÍTULO IV DA COMPARAÇÃO DE MÉTODOS

87 Art. 16. A comparação de métodos é requerida para a análise de fitoterápicos quando há necessidade de substituição de um método analítico por outro com diferente resposta analítica para a finalidade pretendida. Pergunta: O que querem dizer neste artigo? Resposta: O GT entende que este assunto deve ter sua aplicabilidade discutida internamente. Porém, o artigo se refere especificamente aos casos em que há a substituição de um método que fornece resposta para uma classe de marcadores, por exemplo, flavonoides totais por espectrofotometria, por outro método que fornece respostas individuais de cada marcador como por exemplo HPLC.

88 Pergunta: Quando a comparação de métodos for aplicável e seu resultado satisfatório, o método proposto será considerado validado? Resposta: O GT entende que este assunto deve ter sua aplicabilidade discutida internamente. Ressaltamos que a comparação de métodos não exime a realização de nenhum parâmetro da norma, portanto, o método não será considerado validado.

89 CAPÍTULO V DOS PARÂMETROS DA VALIDAÇÃO ANALÍTICA Seção I Da Seletividade

90 Pergunta: Art. 20. A seletividade do método analítico deve ser demonstrada por meio da capacidade de identificar ou mensurar o analito de interesse, inequivocamente, na presença de componentes que podem estar presentes na amostra, como impurezas e componentes da matriz. Parágrafo único. No caso de métodos cromatográficos, devem ser tomadas as precauções necessárias para garantir a pureza de cada pico, demonstrando que esse é atribuído a um só componente.

91 Pergunta: Parágrafoúnico.Nocasodemétodoscromatográficos, devem ser tomadas as precauções necessárias para garantir a pureza de cada pico, demonstrando que esse é atribuído a um só componente, quando aplicável. Proposta de inclusão de texto. Justificativa: ELSD ou índice de refração não permitem gerar pureza de pico. Resposta: Consideramos pertinente a sugestão. O item será discutido internamente para aprimoramento do texto.

92 Pergunta: Artigo 20, parágrafo único. Sobre garantir a pureza de cada pico, a RDC 53/2015 e o Guia número 04/2015, trazem como indicado analisar pureza de pico apenas para o IFA. O parágrafoentraemconflitocomrdc53pornãorestringira pureza somente ao IFA. Há também casos em que, dependendo do detector, não é aplicável a avaliação da pureza de pico. Resposta: A norma se aplica a excipientes, IFA e produto terminado. Lembramos que o objetivo da RDC 53/2015 é diferente do da norma de validação.

93 Art. 21 Nos ensaios qualitativos, deve ser demonstrada a capacidade do método em obter resultado positivo para a amostra contendo o analito e resultado negativo para o placebo. 1º Deve ser utilizada a SQR na comparação com a resposta obtida para o analito nos termos do Capítulo III. 2º Para demonstrar a capacidade de seleção do método, pode ser necessária a aplicação do teste a compostos estruturalmente semelhantes ao analito, passíveis de estarem presentes na amostra, sendo o critério de aceitação a obtenção de resultado negativo. 3º No caso de ensaios de identificação, pode ser necessária a combinação de dois ou mais procedimentos analíticos para atingir o nível necessário de discriminação.

94 Pergunta: A definição deste parágrafo também é aplicada em validações parciais? Resposta: Todo o raciocínio de seletividade deve ser aplicado no caso de validação parcial.

95 Pergunta: Artigo 21. Parágrafo 2º. Esclarecer qual seria o entendimento do que seriam os compostos estruturalmente semelhantes ao analito. As empresas entendem que esses compostos podem ser considerados como impureza. Resposta: O entendimento está correto, mas não se pode limitar a impurezas, podem se enantiômeros, compostos com estruturas semelhantes, etc. Vai depender do objetivo pretendido, tanto que a sua utilização pode ser necessária. Portanto, não é obrigatória.

96 Pergunta: Não ficou claro o que a ANVISA quis dizer com este parágrafo. Favor esclarecer. 1º Deve ser utilizada a SQR na comparação com a resposta obtida para o analito nos termos do Capítulo III. Resposta: O capítulo III se refere aos critérios para definição de SQR. Iremos verificar a necessidade de aprimoramento do texto.

97 Pergunta: Qualocritérioparadefinirousodeumsegundoprocedimento analítico? Quais as técnicas sugeridas para esta combinação de procedimentos? Entendemos que há uma complexidade na busca e implantação de um segundo procedimento analítico, em função da concentração do fármaco no produto e da disponibilidade de técnicas especificas de altíssimo custo para as empresas. Resposta: Não é incomum que as próprias farmacopeias preconizem a utilização de mais de um método de identificação para uma substância. Dessa forma, as empresas já estão habituadas a fazer esse tipo de combinação de ensaios. Exemplo: o método de UV não é específico e pode requerer a utilização de outro método analítico para complementar a identificação do analito como, por exemplo, CCD ou HPLC ou IR.

98 Art. 22 As determinações do analito de interesse no produto terminado devem discriminar o sinal do analito, ao comparar as seguintes respostas analíticas: I do diluente; II do placebo; III da SQR do analito; IV do produto terminado; V do placebo + SQR do analito; e VI do placebo + SQR do analito + impurezas + produtos de degradação + compostos estruturalmente semelhantes.

99 Sugestão: retirada do termo produtos de degradação e substituição para impurezas conhecidas. Entendemos que a menção ao uso de "produtos de degradação" induzem a realização prévia de um estudo de impurezas de degradação, conforme RDC 53/2015. Sugestão para retirada do termo compostos estruturalmente semelhantes, visto ser uma possibilidade de avaliação e não obrigatoriedade (conforme art. 21, parágrafo 2º) Resposta: Considerando a contribuição e a definição de impurezas já descrita na minuta, que engloba produtos de degradação, o GT irá discutir internamente o aprimoramento do texto, bem como para o caso dos compostos estruturalmente semelhantes.

100 Pergunta: Não há em nenhum outro guia internacional a descrição de quais soluções devem ser avaliadas no parâmetro especificidade. A empresa deverá demonstrar que o método é especifico pela avaliação das soluções utilizadas, dos padrões, de mistura de padrões, do placebo, de placebo contaminado, etc. Existem várias outras soluções que podem ser utilizadas e que não estão descritas. Sugestão: Excluir todas as soluções descritas e manter somente que a empresa deve demonstrar a discriminação do sinal do analito, em conformidade com o que descreve o guia ICHQ2. Resposta: Considerando a contribuição, o GT irá verificar a necessidade de aprimoramento do texto.

101 Pergunta: Qual a necessidade do placebo + SQR, considerando que já está sendo avaliado o produto terminado? Resposta: Consideramos a sugestão pertinente. Iremos verificar internamente a possibilidade de aprimoramento do texto.

102 Pergunta: O inciso VI é aplicado a todos os testes quadro 1 do anexo 1? VI do placebo + SQR do analito + impurezas + produtos de degradação + compostos estruturalmente semelhantes. Resposta: Entendemos que pode não ser aplicável a todos os testes. A empresa deverá justificar a não aplicabilidade, conforme art. 13.

103 Pergunta: Será permitida Alteração da diluição da preparação, mantendo a proporção massa/ volume originais? Ex: 10 mg/ 10 ml ao invés de 100 mg/ 100 ml. Resposta: Entendemos que as diluições podem ser admitidas desde que as concentrações de trabalho sejam mantidas.

104 Pergunta: O inciso VI do placebo + SQR do analito + impurezas + produtos de degradação + compostos estruturalmente semelhantes, não se aplica a fitoterápicos, uma vez que a norma vigente não requer a análise de impurezas tendo em vista a ausência de estudos e informações a este respeito. Resposta: o objetivo da avaliação da interferência de impurezas na avaliação da resposta analítica está relacionado à demonstração da seletividade do método e independe dos testes preconizados para o controle da qualidade de produtos fitoterápicos. A depender do caso, pode haver justificativa para a não apresentação.

105 Pergunta: De acordo com o 3º Para as amostras constituídas por matrizes complexas, caso se pretenda trabalhar com uma curva de calibração do analito em solvente (não matrizada), as possíveis interferências das substâncias que compõem a matriz na resposta instrumental devem ser investigadas, conforme descrito na Seção III deste capítulo, fica claro que o efeito matriz definido na seção III é aplicável somente à validação analítica de produtos ou substâncias com matrizes complexas nas quais se tem a intenção de trabalhar com uma curva de calibração em solvente ao invés de na matriz. Este entendimento é suportado também pela ausência do parâmetro de efeito matriz na tabela de parâmetros da validação analítica. O entendimento está correto? Resposta: Todasasvezesemquesetratardematrizcomplexa,deveráser avaliado o efeito matriz. Considerando a contribuição, verificaremos a possibilidade de aprimoramento do texto que define o que é uma matriz complexa.

106 Pergunta: Mesmo para matrizes complexas entendemos que se o método demonstrou exatidão e y intercepto não significativamente diferente de zero, a não realização do teste de efeito matriz poderia ser justificada. Este é um racional aceitável para ANVISA? Resposta: Entendemos que as avaliações propostas não são suficientes para demonstrar que não há interferência dos outros constituintes da matriz na resposta analítica. Quando a curvaéconstruídacomopadrãoeosolvente,espera se que o valordointerceptosejapróximodezero,todavia,issonão reflete os possíveis interferentes da matriz.

107 Art. 22 4º Quando o padrão do produto de degradação não estiver disponível ou for desconhecido, deve se utilizar, em substituição, amostras submetidas a condições de estresse conforme preconizado em legislação específica vigente. Comentário: Este parágrafo não se aplica a fitoterápicos. Resposta: o objetivo da avaliação da interferência de impurezas na avaliação da resposta analítica está relacionado à demonstração da seletividade do método e independe dos testes preconizados para o controle da qualidade de produtos fitoterápicos. A depender do caso, pode haver justificativa para a não apresentação.

108 Comentário: É importante que esteja claro para a ANVISA que o propósito do desenvolvimento de um método analítico descrito na RDC 53/2015 é diferente do propósito da validação analítica descrita nesta CP. Se um desenvolvimento em conformidade com a RDC 53/2015 já existe, a validação analítica não incluirá informações sobre estudos de degradação forçada. (...)Somente a validação original conterá estudos de estresse desde que o produto seja novo ou esteja em conformidade cronograma de adequação e que o estudo de degradação forçada não tenha sido conduzido anteriormente Resposta: No caso de já ter sido realizado o estudo de degradação forçada, conforme RDC 53/2015, a empresa pode optar por utilizar os resultados obtidos para a comprovação da seletividade do método, fazendo essa referência no relatório de validação, incluindo esses resultados no relatório. Para fins desta minuta, a degradação forçada é para fins de demonstração da seletividade, não de atender a RDC 53/2015.

109 Art. 23 As determinações do analito de interesse na matéria prima devem considerar as seguintes respostas: (...) 1º Nos casos em que o IFA é uma matriz complexa e não há disponibilidade da matriz isenta de analito, a determinação deve incluir a adição de quantidades conhecidas da SQR ao IFA em solução a 50% (cinquenta por cento), para obter a concentração teórica de 100% (cem por cento). 2º Quando o padrão do produto de degradação não estiver disponível ou for desconhecido, deve se utilizar, em substituição, amostras submetidas a condições de estresse, conforme preconizado em resolução específica.

110 Pergunta: Referente ao Capítulo V, Seção 1 por completo, que trata o ensaio de Especificidade : a seção 1 não menciona claramente que as amostras devem, necessariamente, serem submetidas ao estudo de stress. Tal constatação é feita apenas quando comparada com a tabela do anexo II, quadro 1. Resposta: A contribuição é pertinente. Portanto, verificaremos a necessidade de aprimoramento do texto.

111 Pergunta: A regulamentação específica citada neste artigo para IFA é a RDC 45/2012. Se um desenvolvimento em conformidade com a RDC 45/2012 já existe, a validação analítica não incluirá informações sobre estudos de degradação forçada.? Resposta: Nesse caso, aplica se o mesmo raciocínio utilizado para a RDC 53, ou seja, os resultados devem ser reportados no relatório de validação.

112 Pergunta: As soluções de 50% e 100% indicadas no parágrafo são referentes ao limite da especificação? Este parágrafo é aplicável, caso a empresa já tenha realizado o estudo de degradação forçada previamente? Este parágrafo é aplicável, nos casos de transferência de metodologia? Resposta: Após verificação de todas as contribuições, verificaremosasalteraçõesnecessáriasnotextodanorma.as concentrações do parágrafo 1 o sãoreferentesaoprocedimento que deve ser adotado no caso de matrizes complexas. Tal procedimento é bem estabelecido para fitoterápicos, por exemplo.