GISÉLE APARECIDA XAVIER OTIMIZAÇÃO MULTIOBJETIVO NO CONTROLE INTEGRADO DO VETOR DA DENGUE

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1 GISÉLE APARECIDA XAVIER OTIMIZAÇÃO MULTIOBJETIVO NO CONTROLE INTEGRADO DO VETOR DA DENGUE Belo Horizonte 212

2 CENTRO FEDERAL DE EDUCAÇÃO TECNOLÓGICA DE MINAS GERAIS Diretoria de Pesquisa e Pós-Graduação Programa de Mestrado em Modelagem Matemática e Computacional OTIMIZAÇÃO MULTIOBJETIVO NO CONTROLE INTEGRADO DO VETOR DA DENGUE Dissertação de Mestrado submetida ao Programa de Pós-Graduação em Modelagem Matemática e Computacional, como parte dos requisitos exigidos para a obtenção do título de Mestre em Modelagem Matemática e Computacional. Aluna: Giséle Aparecida Xavier Orientadora: Prof a. Dr a. Elizabeth Fialho Wanner Co-Orientador: Prof. Dr. Rodrigo Tomás Nogueira Cardoso Belo Horizonte - MG Dezembro de 212

3 Agradecimentos Quem irá me valer? São pessoas, é a caminhada Quem irá me valer? São meus sonhos no pó da estrada Quem irá me valer? É o sorriso que guardo comigo Quem irá me valer? É o segredo de fazer amigos... (Milton Nascimento, Fernando Brant) A caminhada tem sido intensa. Repleta de pessoas que contribuem para as realizações. Infelizmente, não conseguirei citar o nome de todas. Porém agradeço à todos que me ajudaram direta ou indiretamente á chegar até aqui. Em especial, agradeço à Deus, pai, companheiro e fiel amigo. Aos meus familiares, principalmente minhas tias que me educaram. Aos amigos que me deram apoio, ânimo, força e coragem sempre. Aos colegas e professores da graduação, companheiros e motivadores dos estudos. Aos colegas do mestrado: alunos, professores e demais colaboradores. Às meninas da república que formamos em Belo Horizonte. Juntas, pudemos compartilhar conhecimento, diversão, aflições, conquistas, enfim, crescemos ainda mais. Aos meus orientadores Elizabeth Wanner e Rodrigo Cardoso, por acreditarem mais em mim, do que eu mesma. Por serem pacientes, perseverantes e amigos. Obrigada pelos ensinamentos de vida e acadêmicos. Ao meu marido Thiago, companheiro e incentivador, pelo apoio e compreensão. Com o teu amor sou mais feliz e, consequentemente, essa jornada se torna mais leve. À família Viana que me acolheu de braços abertos. À CAPES pelo apoio financeiro. Ao meu anjo, minha filha Elis Indira. Agradeço por tê-la a cada dia. ii

4 Resumo A dengue atualmente é uma das doenças de maior importância no âmbito da saúde pública de todo o mundo. Consequentemente, é uma das doenças infecciosas que mais demanda estudos e pesquisas. Dentre estes estudos, há diferentes modelos matemáticos que descrevem e analisam a evolução dos vetores desta doença. Uma das principais formas de controle de vetores da dengue no Brasil é realizada através de uso intenso de produtos químicos, como inseticidas. Outra forma de controle de vetores é a liberação de mosquitos machos estéreis no ambiente natural a fim de alterar seu processo de reprodução. Entretanto, um dos problemas para desenvolver as formas de controle é a disponibilidade de recursos financeiros. Neste trabalho, serão propostas estratégias de otimização de custos de controle integrado por meio de inseticida e produção de mosquitos machos estéreis. A otimização será desenvolvida por meio da abordagem mono-objetivo ou escalar, significando que a função-objetivo é um número real, e através da abordagem multiobjetivo, propondo mais de uma função a ser simultaneamente otimizada. Para tal, serão utilizados algoritmos genéticos, que são métodos computacionais de busca, baseados nos mecanismos de evolução natural e na genética. Os resultados finais mostram um conjunto de valores ótimos que auxilia os gestores no manejo de inseticida e liberação de mosquitos estéreis para combater a dengue. PALAVRAS-CHAVE: Dengue, Inseticidas, Mosquitos Estéreis, Otimização, Algoritmos Genéticos. iii

5 Abstract Nowadays, the tropical disease dengue is one of the most important disease in the public health system over the world. As a result, this disease is one of the infectios disease that most demands studies and researches. There are different mathematics models that describe and analyze the dengue s vectors evolution. In Brazil, one of the main way of dengue s vectors control is the intense use of chemical products such as insecticide. Another way of dengue s vectors control is the liberation of sterile male mosquitos in their natural habitat in order to change their reproduction procces. However, the problem to develop the ways of control is the readiness of financial resources. Estrategic proposals of integrated cost control optimization by insecticide and the production of sterile male mosquitos will be showed in this work. The optimization will be developed by the mono-objective or scalar approach, wich means that the objective function is a real number, and by the multiobjective, what propose more than one function to be simultaneously optimizated. For that reason, genetics Algorithms, that are computational methods of research based on natural mechanisms of evolution and genetic, Will be used. The final results show a group of great values that helps the managers in the use of insecticide and in the liberation of sterile mosquitos to combat dengue. KEY-WORDS: Dengue, Insecticide, Sterile Mosquitos, Optimization, Genetics Algorithms. iv

6 Sumário 1 Introdução Objetivos Objetivo geral Objetivos específicos Justificativa Organização do trabalho Revisão Bibliográfica Dengue Aspectos históricos Transmissão da doença Mecanismos de controle da dengue Otimização Mono e Multiobjetivo Otimização mono-objetivo ou escalar Otimização multiobjetivo ou vetorial Algoritmos Genéticos NSGA II - Nondominated Sorting Genetic Algorithm II Modelo Matemático da Dengue Modelo de Otimização Apresentação e Análise dos Resultados Otimização do controle integrado do vetor da dengue Resultados da Otimização Mono-objetivo Cenários utilizados por Thomé (27) Estudo de outras possibilidades Resultados da Otimização Multiobjetivo Conclusões e trabalhos futuros Trabalhos futuros v

7 Referências 93 vi

8 Lista de Figuras 1.1 Situação da dengue no mundo em 28. Em vermelho temos, as áreas de risco de dengue no ano de 28, segundo a Organização Mundial de Saúde. Fonte: WHO, 29, p Incidência anual de dengue no Brasil, por região. FONTE: SVS, Exemplo de um mosquito Aedes aegypti. FONTE: (Brasil, 21a) Sorotipos circulantes no Brasil em 26. Fonte: Brasil, Exemplo de otimização restrita de igualdade.na Figura 2.3 são mostradas as curvas de nível da função objetivo quadrática f(x) e a reta que representa a função da restrição h(x). O ponto x, ótimo restrito do problema, deverá passar pela reta e pela curva de nível mais aproximada á reta, sendo assim o melhor ponto factível que toca à região factível. Ou seja, o ponto (, ) não é solução ótima desse problema. Ele é apenas um ótimo irrestrito Exemplo de otimização restrita de desigualdade. Na Figura 2.4 são mostradas as curvas de nível da função objetivo linear f(x) e duas restrições: g 1 (x), isto é, valores pertencentes à reta e abaixo dela e, g 2 (x), ou seja, pontos pertencentes à fronteira da circunferência e ao interior dela. A região sombreada é a que atende simultaneamente à ambas restrições, ou interseção das regiões admissíveis. x, ótimo restrito, deverá passar por essa região e pela curva de nível mais próxima à mesma Exemplo de gráfico de uma função, destacando máximos e mínimos locais e globais Exemplo geométrico de uma função côncava e convexa. Numa função côncava, um segmento de reta unindo dois pontos, localiza-se abaixo da função. Já numa função convexa, o segmento de reta localiza-se sempre acima da função vii

9 2.7 Exemplo de solução dominada. Neste esboço é mostrado o ponto A, B e C pertencente ao espaço dos objetivos, porém apenas B e C pertencentes ao conjunto Pareto-ótimo. Um cone paralelo aos eixos coordenados é colocado com vértice em B e outro em C (traços pontilhados). O ponto A está no interior dos dois cones, portanto, A é dominado por B e C Conjunto Pareto-otimo.Conjunto Pareto-ótimo representado em linha contínua (Y Y). Isto é, as soluções eficientes estão entre y A e y B. FONTE - Takahashi, 27b Cálculo da distância de multidão do NSGA-II. FONTE - Deb et al., Diagrama da dinâmica populacional da dengue com controle químico e genético Liberação de inseticida e mosquitos machos estéreis. Nestes gráficos obtidos por Thomé (27), temos o eixo das abscissas referindo ao tempo em dias, onde t = 12 e, o eixo das ordenadas à quantidade de inseticida e à quantidade de mosquitos estéreis liberados respectivamente População na fase aquática População de mosquitos fêmeas imaturas e mosquitos fêmeas fertilizadas População de mosquitos machos naturais e mosquitos machos estéreis Comparação entre as populações na fase aquática para as constantes do Cenário Comparação entre as populações de fêmeas imaturas e entre as populações de fêmeas fertilizadas do Cenário Comparação entre as populações de machos naturais e entre as populações de machos estéreis do Cenário Espaço das variáveis obtido por meio das 3 soluções ótimas encontrada pelo AG com o cenário Histograma de frequência dos valores de J(u) após as 3 execuções do AG com o cenário Histogramas de frequência dos valores de J(u) após as 3 execuções do AG com o cenário Histogramas de frequência dos valores de J(u) após as 3 execuções do AG com o cenário viii

10 4.8 Histogramas de frequência dos valores de J(u) após as 3 execuções do AG com o cenário Comparação entre as populações na fase aquática para as constantes do Cenário Comparação entre as populações de fêmeas imaturas e entre as populações de fêmeas fertilizadas do Cenário Comparação entre as populações de machos naturais e entre as populações de machos estéreis do Cenário Espaço das variáveis obtido por meio das 3 soluções ótimas encontradas pelo AG com o cenário Histograma de frequência dos valores de J(u) após as 3 execuções do AG com o cenário Comparação entre as populações na fase aquática para as constantes do Cenário Comparação entre as populações de fêmeas imaturas e entre as populações de fêmeas fertilizadas do Cenário Comparação entre as populações de machos naturais e entre as populações de machos estéreis do Cenário Espaço das variáveis obtido por meio das 3 soluções ótimas encontradas pelo AG com o cenário Histograma de frequência dos valores de J(u) após as 3 execuções do AG com o cenário Comparação entre as populações na fase aquática para as constantes do Cenário Comparação entre as populações de fêmeas imaturas e entre as populações de fêmeas fertilizadas do Cenário Comparação entre as populações de machos naturais e entre as populações de machos estéreis do Cenário Espaço das variáveis obtido por meio das 3 soluções ótimas encontradas pelo AG com o cenário Histograma de frequência dos valores de J(u) após as 3 execuções do AG com o cenário Comparativo da evolução populacional na fase aquática nos quatros cenários Comparativo da evolução populacional das fêmeas imaturas nos quatros cenários Comparativo da evolução populacional das fêmeas fertilizadas nos quatros cenários ix

11 4.27 Comparativo da evolução populacional dos machos naturais nos quatros cenários Comparativo da evolução populacional dos machos estéreis nos quatros cenários Espaços das variáveis obtidos por meio das 3 soluções ótimas encontrada pelo AG para os cenários 1 e Espaços das variáveis obtidos por meio das 3 soluções ótimas encontrada pelo AG para os cenários 3 e Espaço de variáveis após 5 execuções do AG para as constantes do cenário População na fase aquática - Cenário População de fêmeas imaturas e fertilizadas - Cenário População de machos naturais e estéreis - Cenário Espaço de variáveis após 5 execuções do AG para as constantes do cenário População na fase aquática - Cenário População de fêmeas imaturas e fertilizadas - Cenário População de machos naturais e estéreis - Cenário Conjunto Pareto-ótimo resultante das 1 execuções do NSGA-II para o objetivo 4 com as constantes do cenário Destaque de dois pontos no conjunto Pareto-ótimo resultante das 1 execuções do NSGA-II para o objetivo 4 com as constantes do cenário Ampliação mostrando os dois pontos destacados no conjunto Paretoótimo resultante das 1 execuções do NSGA-II para o objetivo 4 com as constantes do cenário Espaço de variáveis resultante das 1 execuções do NSGA-II para objetivo 4 com cenário Dominância resultante das 1 execuções do NSGA com objetivo 4 para o cenário Fronteira Pareto resultante das 1 execuções do NSGA-II para objetivo 4 com cenário Espaço de variáveis resultante das 1 execuções do NSGA-II para objetivo 4 com cenário Dominância resultante das 1 execuções do NSGA para o objetivo 4 com o cenário Fronteira Pareto-ótima resultante das 1 execuções do NSGA-II para objetivo 4 com o cenário x

12 4.48 Espaço de variáveis resultante das 1 execuções do NSGA-II para objetivo 4 com cenário Dominância resultante das 1 execuções do NSGA-II para o objetivo 4 com o cenário Destaque de três ponto no espaço de variáveis resultante das 1 execuções do NSGA-II para objetivo 4 com cenário Evolução populacional do Aedes aegypti na fase aquática ao longo dos 12 dias para os pontos A, B e C Evolução populacional das fêmeas imaturas e fertilizadas ao longo dos 12 dias para os pontos A, B e C. A evolução das fêmeas imaturas é bem próxima para os três pontos, resultando assim, em apenas uma curva após a simulação Evolução populacional de machos naturais e estéreis ao longo dos 12 dias para os pontos A, B e C. A evolução dos machos naturais é semelhante para os três pontos, resultando assim, em apenas uma curva após a simulação xi

13 Lista de Tabelas 3.1 Parâmetros adotados no modelo Condições iniciais do sistema Coeficientes adotados no índice de desempenho do cenário Parâmetros adotados no AG Coeficientes adotados na função custo do cenário Valores ótimos obtidos para as variáveis de decisão u 1 e u 2, bem como os valores da função objetivo J para as constantes do cenário Parcelas do índice de desempenho - cenário Média e desvio padrão do índice de desempenho J(u) a partir das variações do tamanho da população e do número de gerações considerando as constantes do cenário Coeficientes adotados na função custo do cenário Valores ótimos obtidos para as variáveis de decisão u 1 e u 2, bem como os valores da função objetivo J para as constantes do cenário Parcelas do índice de desempenho - cenário Coeficientes adotados na função custo do cenário Valores ótimos obtidos para as variáveis de decisão u 1 e u 2, bem como os valores da função objetivo J para as constantes do cenário Parcelas do índice de desempenho - cenário Coeficientes adotados na função custo do cenário Valores ótimos obtidos para as variáveis de decisão u 1 e u 2, bem como os valores da função objetivo J para as constantes do cenário Parcelas do índice de desempenho - cenário Menores valores ótimos das 3 execuções realizadas pelo AG Coeficientes adotados na função custo do cenário Parcelas do índice de desempenho - cenário Coeficientes adotados na função custo do cenário Parcelas do índice de desempenho - cenário xii

14 4.2 Valores obtidos com o NSGA-II para o cenário 5 com três pontos escolhidos dentre as soluções do conjunto Pareto-ótimo xiii

15 Capítulo 1 Introdução A dengue é uma infecção viral transmitida ao homem por um vetor artrópodo, do gênero Flavivirus (Guzman et al., 21). Sendo o principal vetor, o mosquito Aedes aegypti. O vírus possui quatro sorotipos distintos, sendo que um sorotipo não fornece imunidade ao outro. Atualmente, é considerada uma doença emergente e reemergente em alguns países. Um grave problema de saúde pública mundial, principalmente nas regiões tropicais e subtropicais onde é alto o risco de transmissão de dengue (Guzmán e Kouri, 22). A Figura 1.1 apresenta um mapa destacando os casos de dengue no mundo em 28.. Figura 1.1: Situação da dengue no mundo em 28. Em vermelho temos, as áreas de risco de dengue no ano de 28, segundo a Organização Mundial de Saúde. Fonte: WHO, 29, p. 3. 1

16 1. 2 A estimativa é que, mundialmente, 5 milhões de pessoas são infectadas todos os anos. Somente no Brasil, entre janeiro e junho de 21, foram notificados casos de dengue (WHO, 29 apud Oliveira et al., 211). Percebendo-se a gravidade da doença, muitos estudos têm sido voltados para o controle da dengue, visto que vacinas e medicamentos eficazes para prevenir e tratar a doença, ainda estão em fase de pesquisa e desenvolvimento. Perante esses fatos, o controle é focado no vetor transmissor da doença. Somente as fêmeas adultas do mosquito se alimentam de sangue, ou seja, são hematófagas e, portanto, é a partir da picada delas que há a transmissão da dengue para o ser humano. Diversos mecanismos de controle - mecânicos, químicos, biológicos - do mosquito, têm sido desenvolvidos e empregados, na maioria dos casos de forma conjunta, pois cada método de controle apresenta vantagens e desvantagens. Segundo Oliveira et al. (211), o manejo integrado é a estratégia de combate ao vetor que apresenta melhores resultados, pois compreende o uso de múltiplas atividades com diferentes focos para impedir a proliferação do vetor nas áreas afetadas. No entanto, todas as técnicas de combate apresentam um custo para sua implementação e, muitas vezes, alguns países não possuem recursos para tal. Além do custo, outro fator que também pode ser considerado para as formas de se controlar a dengue, é a sazonalidade, já que a dengue ocorre com maior incidência no período de verão. Esteva e Yang (25) propuseram um modelo matemático que avalia o efeito da inserção de mosquitos machos estéreis no meio ambiente. Visando otimizar os custos e analisar uma combinação eficaz das técnicas de controle, Thomé (27) propõe um modelo de otimização, fundamentado na Teoria de Controle Ótimo, que descreve a dinâmica do controle biológico e introduz duas variáveis de controle relacionadas ao investimento com inseticidas e à produção e liberação de machos inférteis. O autor propõe um funcional de custo, que busca minimizar tanto o custo com produtos químicos quanto com a introdução dos machos estéreis e, consequentemente, minimizar o número de mosquitos fêmeas fertilizadas. Este problema é resolvido analítica e numericamente. A otimização trata do conjunto de métodos capazes de determinar as melhores configurações possíveis para a construção ou o funcionamento de sistemas de interesse para o ser humano. Os métodos de otimização utilizam a abordagem mono-objetivo ou escalar, significando que a figura de mérito que o mecanismo de otimização deve minimizar é uma função cuja imagem é um número real. Sabe-se que muitas vezes é necessário atender a várias funções distintas, não necessariamente comparáveis entre si. Desta forma, temos um problema com diversas funções a ser otimizadas simultaneamente. Cada método de otimização se baseia em diversas

17 1.1 3 premissas referentes ao funcional a ser otimizado, como: linearidade, convexidade, diferenciabilidade, etc. Os métodos estocásticos de otimização têm atingido a melhor aproximação para o problema de otimização de funções arbitrárias. Dentro de tal classe, a família dos Algoritmos Genéticos tem sido aplicada a diferentes problemas. Devido às propriedades de otimização global dos Algoritmos Genéticos, eles se tornaram uma ferramenta natural para abordar problemas em que se desconhece a estrutura da função (ou funções) a ser otimizada. Outra razão potencial para esta adequabilidade é apontada aqui: uma vez que os algoritmos genéticos trabalham com populações de soluções candidatas, ao invés de trabalhar com uma única solução candidata (como seria o caso de alguns algoritmos usuais de otimização), eles são capazes de incorporar operadores que exploram as propriedades do grupo do conjunto Pareto-ótimo, gerando em uma única execução um conjunto de estimativas para esse conjunto (Takahashi, 27c). Nesse âmbito, este trabalho baseia-se nos artigos (Barsante et al., 211b) e (Barsante et al., 211a). Ele utiliza Algoritmos Genéticos, para resolver o problema proposto por Thomé (27) trabalhando com o mesmo índice de desempenho proposto pelo autor e sugerindo outros funcionais mono e multiobjetivos. Além disso, visa minimizar os custos com inseticidas, produção de machos estéreis e a população de fêmeas fertilizadas. 1.1 Objetivos Objetivo geral Este trabalho visa otimizar o controle integrado do mosquito da dengue, utilizando o modelo proposto por Thomé (27), no que se refere ao menor custo possível e à minimização de fêmeas fertilizadas, utilizando otimização mono e multiobjetivo, por meio de Algoritmos Genéticos Objetivos específicos Realizar um apanhado literário sobre a dengue, em especial aos mecanismos de controle utilizados. Estudar o modelo matemático proposto por Thomé (27), encontrando seus pontos de equilíbrio, estabilidade e resolver pelo método Runge-Kutta. Revisar conceitos sobre otimização escalar e vetorial.

18 1.2 4 Resolver o problema de minimização escalar proposto por Thomé (27), por meio de Algoritmo Genético. Propor novos índices de desempenho para estudar os custos com utilização de inseticidas e com liberação de machos estéreis. Resolver alternativamente o problema, considerando o mesmo como um problema de otimização multiobjetivo, através do algoritmo NSGA-II. 1.2 Justificativa Em diversas partes do mundo a dengue é uma doença abordada tanto a nível de saúde pública quanto ao nível social. Direcionando ao Brasil, podemos observar que o número de casos notificados da doença tem aumentado nos últimos anos, conforme aponta o gráfico da Figura 1.2. Taxa de incidência de dengue. Brasil e Grandes Regiões, , 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1,, Região Norte Região Nordeste Região Sudeste Região Sul Região Centro-Oeste Brasil Figura 1.2: Incidência anual de dengue no Brasil, por região. FONTE: SVS, 211. Barreto e Teixeira (28) apontam a necessidade em investir em pesquisas: A dengue tem se tornado cada vez mais séria e importante no Brasil e, em diversos países tropicais. Estes, têm encontrado dificuldades para controlar a doença. Dessa forma, deve-se desenvolver novas tecnologias voltadas para a o controle do Aedes

19 1.2 5 aegypti, proporcionando a diminuição da população desse vetor a níveis incompatíveis com a transmissão viral. Devido ao alto custo na manutenção de estruturas de combate ao vetor Aedes aegypti; pelo sucesso adquirido na produção de vacinas, como o da febre amarela, com excelente capacidade imunizante (SUCEN, 211); existem diversas pesquisas a fim de desenvolver uma vacina eficaz contra o vírus da dengue. Enquanto não há uma vacina para o vírus da dengue, a única forma de prevenção existente consiste no controle do mosquito transmissor, metodologia que vem sendo adotado a mais de um século. Primeiro se tem as campanhas bem sucedidas dos higienistas Emilio Ribas e Osvaldo Cruz no início do século XX e depois pela implantação de plano de erradicação no continente Americano que culminou com a eliminação do vetor do território brasileiro em 1958 (SUCEN, 211). Logo, se torna imprescindível a elaboração de formas de prevenção, controle do vetor ou mesmo, medidas de erradicação da doença. Mesmo com os diferentes métodos que têm sido aplicados, infelizmente, ainda é crescente os casos de dengue no mundo. Um método recentemente estudado é a liberação de machos inférteis no ambiente natural, para que copulem com as fêmeas e produzam ovos inviáveis. De acordo com Yang e Thomé (27), a técnica de liberação de insetos machos estéreis (SIT) foi utilizada com sucesso na Flórida, EUA, para controlar mosca varejeira (Cochliomya omnivorax) em Foram liberados em um período de 18 meses um total de 2 bilhões de moscas, tendo um custo em torno de U$1..,. Junto a essa técnica pode-se usar os inseticidas, que é preconizado com um dos cinco componentes dos métodos de controle vetorial, em Brasil (29), documento elaborado pelas três esferas de gestão do SUS - Sistema Único de Saúde, para evitar a transmissão da dengue. Na Nota Técnica emitida pelo Ministério de Saúde (Brasil, 21b), são indicadas duas situações para aplicação de inseticida: em situação onde exista iminente risco de grave epidemia, apontada por indicadores entomo-epidemiológicos específicos, ou como ferramenta principal de interrupção de epidemias. Em qualquer uma das situações, é fundamental tomar outras medidas em conjunto, principalmente aquelas destinadas ao controle do mosquito na fase aquática, já que os inseticidas não atuam sobre o vetor na fase larval e de pupa. Em trabalho realizado como programa de controle da dengue em Cingapura, foi possível avaliar o impacto da utilização das diversas medidas utilizadas para enfrentamento de uma epidemia de dengue naquele país. Foi demonstrado que o uso concomitante das ações de controle larvário e adulticidas podem impactar consideravelmente o curso de uma epidemia (Brasil, 21b).

20 1.3 6 Observa-se então a importância de combinar o uso da técnica de inserção de machos estéreis e a aplicação de inseticidas, levando em consideração o custo-benefício de ambos. Visto que a primeira técnica é aparentemente mais cara, no entanto, a segunda é um método recorrente, que deve ser usado periodicamente. É notório que se deve fazer um controle integrado, ou seja, reunir técnicas de controle que sejam eficientes na redução da população do Aedes aegypti. Tais métodos de controle devem apresentar o menor custo possível, pois onde há maior incidência da dengue é em países em desenvolvimento. 1.3 Organização do trabalho O trabalho está organizado em capítulos. Este primeiro capítulo é a introdução e o último é a conclusão. No segundo capítulo faremos a revisão bibliográfica, onde falaremos sobre a dengue, destacando os mecanismos de controle, depois apresentaremos um breve estudo sobre otimização não-linear escalar e vetorial. Por último, explicaremos os Algoritmos Genéticos que foram usados para as simulações neste trabalho. No capítulo 3 descreveremos o modelo matemático utilizado na definição da dinâmica populacional da dengue e o índice de desempenho estudado neste trabalho. No capítulo 4 serão descritos os resultados dos testes para os diferentes estudos de casos.

21 Capítulo 2 Revisão Bibliográfica A revisão bibliográfica apresentada neste capítulo é dividida em três partes: a primeira relata sobre a dengue, destacando alguns fatos históricos, formas de transmissão da doença e meios de controlá-la. A segunda, descreve otimização escalar e vetorial. E a terceira, apresenta os Algoritmos Evolucionários utilizados nas simulações - Algoritmo Genético e o NSGA-II. 2.1 Dengue Os mosquitos do gênero Aedes são os transmissores do vírus causador da dengue, sendo que, o transmissor principal é o Aedes Aegypti, este, é um mosquito domiciliado e urbano (Thomé, 27). O Aedes aegypti, está presente em todos os continentes e é admitida sua introdução na Região Neotropical pelo tráfico entre a África e as Américas, ao longo dos séculos XV até o XIX (SUCEN, 211). Este vetor pode transmitir qualquer um dos quatros sorotipos do vírus da dengue e também o vírus da febre amarela. A dengue é uma doença que afeta tanto crianças quanto adultos, no entanto, não possui tratamento específico, logo, o vetor da doença é o principal alvo para controle da doença. A Figura 2.1 mostra um exemplo de um mosquito vetor da dengue. Este mosquito está adaptado a se reproduzir nos ambientes doméstico e peridoméstico, utilizando-se de recipientes que armazenam água potável e recipientes descartáveis que acumulam água de chuvas, comumente encontrados nos lixos das cidades (Câmara et al., 27). Sendo assim, o Aedes aegypti pode ser encontrado em áreas urbanas pobres, subúrbios, zona rural e bairros mais ricos, de países tropicais e subtropicais. O Aedes albopictus é mais um mosquito que tem apresentado forte potencial 7

22 2.1 Revisão Bibliográfica 8 Figura 2.1: Exemplo de um mosquito Aedes aegypti. FONTE: (Brasil, 21a) de transmissão do vírus dessa doença. Barreto e Teixeira (28) afirmam que nos últimos anos, em consequência do intenso comércio intercontinental de pneus, por intermédio dos transportes marítimos, o Aedes albopictus se disseminou para as Américas, sendo inicialmente detectado nos Estados Unidos, em No Brasil, foi detectado em 1986, e já é identificado em mais de mil municípios. O Aedes albopictus deposita seus ovos em ocos de árvores e não é doméstico. Este mosquito é, nos dias de hoje, um vetor de importância secundária na Ásia, mais associado à transmissão da dengue em meio rural ou semi-urbano. (Braga e Valle, 27). As duas formas principais da doença se manifestar clinicamente são: dengue clássica, ou febre de dengue e, a forma hemorrágica, ou febre hemorrágica de dengue. Em diferentes textos, febre de dengue é abreviada como FD ou DF e, febre hemorrágica de dengue como FHD ou DHF. Em qualquer uma das formas, os sintomas mais comuns são febre, enjôo, vômitos, dor nos olhos, cansaço, falta de apetite, dores no corpo, principalmente nos músculos e nas articulações, e dores de cabeça. Cayres (26) diz que como a dengue é uma doença sazonal, todo verão haverá um aumento sem, necessariamente, caracterizar uma epidemia. Pois, como ainda explica o autor, epidemia representa um aumento brusco, acima do esperado, e temporário, do número de casos de uma determinada doença. Portanto, não se pode dizer que a dengue sempre será uma epidemia. A dengue foi reconhecida em mais de 1 países, e 2,5 bilhões de pessoas vivem em áreas onde a dengue é endêmica, ou seja, são registrados focos da doença num determinado local, sem se espalhar por toda uma região. Estima-se que ocorram, anualmente, de 5 a 1 milhões de casos de DF e várias centenas de milhares de DHF, dependendo da atividade epidêmica. Existe notificação oficial de cerca de de 25 a 5 casos de DHF; a verdadeira incidência, entretanto, não é muito bem conhecida (Guzmán e Kouri, 22). Existem 4 sorotipos distintos de dengue (sorotipos 1, 2, 3 e 4), também denominados DEN-1, DEN-2, DEN-3 e DEN-4. De acordo com Thomé (27) esses quatro sorotipos do vírus pertencem a família Flavivírus e estão relacionados, porém são

23 2.1 Revisão Bibliográfica 9 antigenicamente distintos. A infecção por qualquer um dos quatro sorotipos pode provocar diversas reações no ser humano, desde infecções assintomáticas até a forma hemorrágica da doença. Após a infecção por um destes sorotipos, o indivíduo desenvolve imunidade somente a esse sorotipo. Assim, pessoas que vivem em áreas endêmicas de dengue podem ter mais de uma infecção de dengue durante sua vida. É admitido que todos os 4 sorotipos de dengue podem provocar quadros hemorrágicos. Porém, estudos clínicos e virológicos evidenciaram uma maior correlação entre os casos de dengue hemorrágica e o DEN-2, quando este ocorria como infecção secundária. Entretanto, há relatos de epidemias de dengue hemorrágica causadas pelo DEN-3, indicando que ou existem cepas virulentas que causam epidemia de dengue hemorrágica ou uma infecção secundária pode provocar uma resposta mais intensa, com sintomas de dengue hemorrágica (Yang, 23) Aspectos históricos Os relatos de epidemia de dengue ocorreram em na Ásia, África e América do Norte (Thomé, 27). Teixeira et al. (1999) explica que relatos clínicos e epidemiológicos potencialmente compatíveis com dengue são encontrados em uma enciclopédia chinesa datada de 61 DC, não havendo precisão quanto ao ano exato desta ocorrência. Em 1635, no oeste da Índia Francesa e, em 1699, no Panamá, são apresentados surtos de uma doença febril aguda, no entanto, não há consenso quanto a terem sido febre do dengue ou outra doença. Os eventos de melhor documentação na literatura, neste período anterior à identificação dos agentes, são as da ilha de Java, em Jacarta, e as do Egito, ambas em 1779, além da de Filadélfia, nos Estados Unidos, no ano seguinte. O Aedes Aegypti é originado da África subsahariana, onde se domesticou e se adaptou ao ambiente criado pelo homem, tornando-se antropofílico 1, sendo suas larvas encontradas em depósitos artificiais (Teixeira et al., 1999). Da África, o Aedes aegypti se dispersa para todo o hemisfério ocidental no século XVII, para o Mediterrâneo no século XVIII, para a Ásia tropical no século XIX e para as Ilhas do Pacífico no final do século XIX e início do século XX (Rodhain e Rosen, 1997 apud Teixeira et al., 1999). Os autores, também afirmam que o Aedes Aegypti foi erradicado do Mediterrâneo, na década de 5, e de grande parte das Américas, nos anos 5 e 6. No entanto, houve reinfestação na maioria das áreas de onde havia sido erradicado e, hoje, este vetor é considerado uma espécie cosmotropical. 1 Antropofílico é a aptidão que alguns insetos apresentam para identificar ação humana.

24 2.1 Revisão Bibliográfica 1 A dengue ocorreu nas Américas no século XIX, até as primeiras décadas do século XX, quando se observou um silêncio epidemiológico. Em 1963, foi detectada a reemergência do DEN-1 e do DEN-2, associados à ocorrência de epidemias de dengue clássica. Nessa década, apenas quatro países notificaram casos, número esse que se eleva para nove países em Todavia, a grande escalada da dengue no continente americano se deu a partir dos anos 198, período no qual 25 países registraram circulação do vírus, e, com tendência rapidamente crescente, em 22, observa-se a maior pandemia continental que atingiu 69 nações americanas, registrando-se no total mais de um milhão de casos de FD. Atualmente, a circulação do vírus da dengue já se estabeleceu desde o sul dos Estados Unidos até a Argentina, embora seja mais intensa entre os paralelos 35 o N e 35 o S (WHO, 28 apud Barreto e Teixeira, 28). No Brasil, existe referência da dengue desde 1846 (Braga e Valle, 27). Em 1916 há relato de dengue na cidade de São Paulo e, no ano de 1923, em Niterói (RJ), porém, não confirmado (Teixeira et al., 1999). No entanto, o primeiro surto epidêmico documentado ocorreu em Boa Vista, no Estado de Roraima, em 1982 (Barreto e Teixeira, 28). Em 1955 foi a primeira vez que o Aedes aegypti foi erradicado no Brasil e, entre 1967 e 1969 foi reintroduzido (Braga e Valle, 27). Novamente eliminado em 1973, reaparecendo na Bahia em 1976 e no Rio de Janeiro em 1977 (Yang et al., 23). No período entre 1986 e 199, as epidemias de dengue se restringiram a alguns estados das regiões sudeste (Rio de Janeiro, São Paulo e Minas Gerais) e nordeste (Pernambuco, Alagoas, Ceará e Bahia)(Braga e Valle, 27). Logo após esse período surgem os primeiros registros de dengue hemorrágico, conforme explica Teixeira et al. (1999): Em 199, ocorre um agravamento de grandes proporções, consequente ao aumento da circulação do DEN-1 e da introdução do DEN-2 no Rio de Janeiro, onde a incidência atinge 165,7 por 1 mil habitantes, naquele ano, e, em 1991, 613,8 casos por 1 mil habitantes. É neste período que surgem os primeiros registros de dengue hemorrágico, com notificações, 462 confirmações diagnósticas e oito óbitos. Em relação aos agentes etiológicos da dengue, Teixeira et al. (1999) afirma que o isolamento dos vírus só ocorreu na década de quarenta, por Kimura, em 1943, e Hotta, em 1944, tendo-se denominado Mochizuki a esta cepa. Sabin e Schlesinger, em 1945, isolaram a cepa Havaí, quando o primeiro, neste mesmo ano, ao identificar outro vírus em Nova Guiné, observou que as cepas tinham características antigênicas diferentes e passou a considerar que eram sorotipos do mesmo vírus. Às primeiras cepas ele denominou sorotipo 1 e à da Nova Guiné sorotipo 2. Em 1956, no curso da epidemia de dengue hemorrágico no Sudeste Asiático, foram isolados os vírus 3 e 4,

25 2.1 Revisão Bibliográfica 11 definindo-se, a partir daí, que o complexo dengue é formado por quatro sorotipos: DEN-1, DEN-2, DEN-3 e DEN-4. No Brasil, o DEN-1 e o DEN-4 foram isolados em Boa Vista (RO) em Em 1986 o DEN-1 foi reintroduzido, tendo sido isolado em Nova Iguaçu (RJ). Segundo Barreto e Teixeira (28), no biênio 1986/1987 somente circulou o DEN-1, as epidemias foram de FD, e na sequência observa-se um período de dois anos que se caracteriza pela baixa endemicidade da doença. Um recrudescimento da doença, de proporções consideradas sérias na época, teve início em 199, provocado pelo aumento da transmissão do DEN-1 e introdução do DEN-2, também em Nova Iguaçu. Em 21, o sorotipo DEN-3 circulava no Rio de Janeiro, tendo sido detectado também no Estado de Roraima - neste último, provavelmente em função do intenso trânsito de pessoas na fronteira entre Brasil e Venezuela. Atualmente, o DEN-3 circula em 25 das 27 unidades federadas (Braga e Valle, 27). O sorotipo 4 não era registrado no Brasil há 28 anos, mas foi encontrado e isolado em laboratório em julho de 21 em Roraima. O temor das autoridades sanitárias é de que uma epidemia se alastre pelo país rapidamente, uma vez que a população não está imune ao sorotipo 4. 2 A Figura 2.2 mostra a distribuição dos sorotipos que circulam no Brasil em 26. Figura 2.2: Sorotipos circulantes no Brasil em 26. Fonte: Brasil, Disponível em: Acesso em: Novembro de 211.

26 2.1 Revisão Bibliográfica Transmissão da doença O ciclo de vida do vetor Aedes Aegypti é composto por quatro fases: Fase oval: A partir do número de criadouros disponíveis e do aumento da taxa de oviposição das fêmeas adultas, cresce o número de ovos. Quando há a transição desses para a fase larval e, como alguns ovos se tornam inviáveis, há um decréscimo do número de ovos. Fase larval: A população de larvas aumenta com a eclosão dos ovos e diminui com a transformação destas em pupas e, também com a morte de uma determinada taxa de larvas. Fase pupa: As larvas se transformam em pupas, o que aumenta essa população, no entanto, depois dessa fase, elas mudam para a fase adulta e algumas morrem o que, diminui a quantidade de pupas. Fase adulta ou alada: Com a transição de pupas para mosquitos adultos, têm-se um aumento da fase adulta, que diminui com a morte desses mosquitos. Somente as fêmeas adultas do Aedes Aegypti se alimentam de sangue, ou seja, são hematófagas, portanto, é a partir da picada delas que há a transmissão da doença. Yang (23) explica como se dá a infecção da fêmea pelo vírus: a fêmea do mosquito, suscetível, infecta-se com o vírus da dengue quando se alimenta de um indivíduo infectante (no período de viremia). Após o período de incubação extrínseca, que vai desde a ingestão do sangue infectado até o momento em que é capaz de transmitir o vírus pela sua replicação nas glândulas salivares, o mosquito permanece infectante até a sua morte, sem nada sofrer ou apresentar lesões mínimas. Este período pode variar de 7 a 1 dias. O mosquito fêmea infectado pode transferir o vírus para sua prole através da transmissão transovariana. A fêmea acasala uma única vez em sua vida e após o acasalamento ela evita outros machos. Além disso, a fêmea do mosquito não deposita seus ovos de uma só vez. Ela libera aos poucos e em lugares diferentes aumentando a probabilidade de nascimento de novos mosquitos (Thomé, 27). Quando um mosquito infectante injeta vírus da dengue no hospedeiro suscetível durante o repasto sanguíneo, após um período de incubação que varia, em média, de 4 a 6 dias (mínimo de 3 e máximo de 1 dias), a dengue pode evoluir para forma assintomática, forma clássica com febre, mialgias (dores muscular) e artralgias (dores articulares), e para forma grave, conhecida como dengue hemorrágica, que

27 2.1 Revisão Bibliográfica 13 cursa com distúrbios da coagulação e choque, podendo levar à morte. A duração dos sintomas varia usualmente de 3 a 7 dias e o período infeccioso (viremia) dura apenas alguns dias, variando de 3 a 7 dias. Posteriormente, o indivíduo desenvolve imunidade específica de longa duração (Yang, 23). Segundo Teixeira et al. (1999), o Aedes Aegypti tem a capacidade de fazer ingestões múltiplas de sangue durante um único ciclo gonadotrófico 3, o que amplia a sua possibilidade de infectar-se e de transmitir os vírus. Não há transmissão do vírus da dengue por contato direto de um doente ou de suas secreções para uma pessoa sadia, nem através da água ou alimento. Em 45 dias de vida, um único mosquito pode contaminar até 3 pessoas (Wearing, 26 apud Thomé, 27). Os fatores que contribuem para à transmissão da doença são diversos, e estão relacionados ao mosquito, à questões sociais e ambientais. Em relação ao mosquito, Thomé (27) cita: a capacidade vetorial do Aedes aegypti em função das variações socioambientais como a especificidade da interação mosquito-hospedeiro, a frequência de picadas e o período do dia em que ocorre maior número de picadas, formas de acasalamento, número médio de ovos resultantes de cada ciclo gonotrófico, vida média dos mosquitos e vida média em cada etapa do ciclo vital. As mudanças demográficas e o intenso fluxo migratório rural-urbano, que geraram um crescimento desordenado nas cidades, ausência de boas condições de saneamento básico e, como consequência, a proliferação do vetor (Braga e Valle, 27). Soma-se a essas conjunturas sociais os tipos de construção de moradia. Donalísio e Glasser (22) explica como funciona a domiciliação da população de vetores. Em uma população em particular, depende do número e das combinações de feições comportamentais controladas geneticamente, tais como habilidade de entrar nas edificações, oviposição e desenvolvimento das larvas em recipientes artificiais no intradomicílio, utilização das casas como abrigo para repouso, acasalamento e repasto com sangue humano, também no intradomicílio. Por outro lado, o comportamento da população humana exerce pressão seletiva sobre a população do vetor no processo de domiciliação. Contribuintes ambientais, não relacionados ao mosquito, como o EL Niño - que provoca chuvas irregulares e, o aumento da poluição ambiental, ocasionando aumento de temperatura ambiente, também colaboram para a proliferação da doença. Estudos apontam ocorrência da doença conforme às condições climáticas, após os períodos de chuvas com temperaturas elevadas observa-se um aumento no 3 O ciclo gonadotrófico refere-se à sequência de eventos que a fêmea realiza desde a ingestão de sangue até a oviposição.

28 2.1 Revisão Bibliográfica 14 número de casos de dengue e também da população de mosquitos Mecanismos de controle da dengue A falta de uma vacina eficaz e segura, a força de morbidade do agente infeccioso e a alta competência vetorial do Aedes aegypti, vetor bem adaptado ao ambiente urbano densamente povoado, com deficiências e estilos de vida da população que geram habitats ideais para este mosquito, tornam a prevenção da dengue uma formidável tarefa quase impossível de ser atingida com os atuais meios disponíveis para sua prevenção (Barreto e Teixeira, 28). Assim, o vetor é o alvo para o combate da doença. Várias formas de controle têm sido estudadas e desenvolvidas visando eliminar o mosquito em suas diferentes fases. Controle físico ou mecânico: Consiste na retirada dos criadouros, eliminando as três fases aquáticas (ovo, larva e pupa). Esse controle é realizado pela população, incluindo agentes de saúde pública e os próprios moradores. Controle químico larvicida: Refere-se ao tratamento interno dos locais onde se encontram as larvas, por meio de produtos químicos de longa duração. Até mesmo as pupas podem morrer com esse método. Controle químico adulticida: Os mosquitos adultos podem serem mortos com a borrificação de inseticidas nas residências ou por meio de pulverização nas ruas. Um problema apontado ao uso de inseticidas é o desenvolvimento de resistência dos vetores da dengue. De acordo com Donalísio e Glasser (22), os fatores envolvidos no processo de resistência podem ser agrupados em genéticos (genes que conferem resistência), biológicos (duração do ciclo biológico e dispersão) e operacionais (intensidade da exposição da população no tempo e espaço e nas várias fases do ciclo biológico). Controle biológico: Baseia-se na introdução de inimigos naturais para eliminar ou diminuir a população de mosquitos. Por exemplo, o Bacillus thuringhiensis H-14(BTI) e os peixes larvicidas das espécies Gambusia afinis e Poecilia spp, têm sido os mais utilizados e preconizase o seu uso mais amplo nos programas de combate. Ensaios com larvas de outros mosquitos (Toxorhynchites) e algumas pulgas d água (Mesoscyclops; Macrocyclops), também vêm sendo experimentados (Teixeira et al., 1999).

29 2.1 Revisão Bibliográfica 15 A vantagem desse tipo de controle é conferida pela grande seletividade de ação, não afetando organismos não-alvo, menor impacto no ambiente comparado ao controle químico e ausência de resistência aos inimigos naturais. Por outro lado essa metodologia apresenta desvantagens importantes, pois em se tratando de mecanismo natural de regulação de população, o vetor pode ser suprimido mas não eliminado, exige tecnologia para a produção em massa, exige estudo do ecossistema. E apresenta um alto custo monetário (SUCEN, 211). Controle genético: Vários métodos genéticos de controle de culicídeos 4 vêm sendo estudados em laboratório. A utilização de machos estéreis, visando reduzir a fertilidade da população local, foi objeto de testes em campo. Outro método é a produção de cepas não suscetíveis a agentes de doenças, visando substituir as populações locais por essas cepas refratárias (Donalísio e Glasser, 22). Inserção de mosquitos machos estéreis Uma estratégia de controle da dengue é a implantação de insetos inférteis no meio ambiente, resultando, após o acasalamento, em ovos inviáveis, em consequência, pode-se haver a extinção ou diminuição dos mosquitos. Esta técnica é conhecida como como Sterile Insect Technique (SIT) e foi proposta por Knipling em A SIT se baseia na criação em massa, esterilização por radiação e liberação de grandes números de insetos machos estéreis em uma área alvo. Os machos liberados cruzarão com fêmeas selvagens, reduzindo o potencial reprodutivo da população selvagem e, portanto causando a redução da população nas gerações subsequentes. Se um número suficiente de machos estéreis forem liberados por tempo suficiente, a população alvo entrará em colapso, levando-a sua supressão ou até mesmo sua eliminação total da área alvo, sendo assim esta técnica é espécie específica e não agride o meio ambiente (Marrelli, 28). Este método é muito utilizado em controle de pragas agrícolas e, se mostra mais eficiente em relação ao uso de inseticida por não prejudicar outras espécies que vivem no mesmo habitat do mosquito. Thomé (27) ressalta que os mosquitos machos não picam, portanto podem ser liberados para copular com a população de fêmeas, sem representar qualquer risco para os seres humanos. 4 Os culicídeos são insetos da família Culicidae, também conhecidos como mosquitos, pernilongos, muriçocas ou carapanã. As fases imaturas são aquáticas. Quando adultos, são insetos alados, isto é, possuem asas. E possuem também pernas e antenas longas. A maioria dos culicídeos são hematófagos.