Superior. Epigenética em neoplasias hematológicas. no tratamento da LLC. 21 Novembro 6.ª feira

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1 Publicação de distribuição gratuita 6.ª feira Aceda à versão digital SESSÃO EDUCACIONAL I Avanços na terapêutica dos linfomas indolentes e uma nova linha de investigação na neoplasia blástica de células dendríticas plasmocitoides P.6 Epigenética em neoplasias hematológicas SESSÃO EDUCACIONAL II Novos agentes terapêuticos para o tratamento do mieloma múltiplo e o papel da alotransplantação hematopoiética na leucemia linfoblástica aguda do adulto P.8 A constatação de que as alterações epigenéticas influenciam o comportamento das células dos tumores hematológicos fez surgir uma série de novas investigações, em busca de terapêuticas mais eficazes. Na Lição John Goldman, a Prof.ª Ana Bela Sarmento-Ribeiro e o Prof. António Almeida dão a conhecer alguns resultados obtidos a nível nacional P.10 PUB. Superior no tratamento da LLC Saiba mais na página 5

2 ONTEM Obinutuzumab: novo anticorpo monoclonal para o tratamento da LLC A inovação no tratamento da leucemia linfocítica crónica (LLC) esteve em destaque no simpósio-satélite organizado ontem pela Roche. Foi particularizado o papel do obinutuzumab, um novo anticorpo monoclonal anti- -CD20 de tipo II, enquanto terapêutica de primeira linha. Ana Rita Lúcio Prof. Francesc Bosch, Prof.ª Cristina João e Dr. João Raposo Subordinado ao tema «Inovação no tratamento da LLC», o simpósio- -satélite promovido ontem pela Roche abordou o papel do obinutuzumab no tratamento de primeira linha da LLC. O debate em torno do «único anticorpo monoclonal com superioridade comprovada versus rituximab» teve como chairman o Dr. João Raposo, hematologista no Centro Hospitalar Lisboa Norte/Hospital de Santa Maria, e como co-chairperson a Prof.ª Cristina João, hematologista no Instituto Português de Oncologia de Lisboa. O Prof. Francesc Bosch, diretor do Departamento de Hematologia do Hospital Universitário Vall d Hebron, em Barcelona, foi o orador principal. Números Para doentes com comorbilidades com LLC submetidos à combinação terapêutica obinutuzumab + clorambucilo, o estudo CLL11 revelou: 78,4% de taxa de resposta completa 20% doença residual mínima o aumento de quase um ano na sobrevivência livre de progressão mediana, quando combinado com clorambucilo versus rituximab + clorambucilo (26,7 meses versus 15,2 meses, p<0,001) A abrir a sessão, João Raposo considerou que dispor de um fármaco como o obinutuzumab no tratamento de primeira linha da LLC «é um grande avanço» que poderá trazer «mais esperança» para os doentes com esta patologia. O hematologista aguarda, no entanto, pelo desenvolvimento de mais ensaios clínicos comparativos que permitam aferir «qual o papel exato do obinutuzumab, em comparação com outros fármacos de primeira linha», tal como os subgrupos de doentes para os quais esta opção terapêutica se revela mais adequada. «Isto é só o começo de uma nova e promissora etapa no tratamento dos doentes com LLC», afirmou João Raposo. Cristina João, por seu turno, começou por apresentar o obinutuzumab, um anticorpo monoclonal anti-cd20 tipo II, com manipulação de glico-engenharia. Esta é uma das suas «principais diferenças» relativamente ao rituximab, que é um anticorpo monoclonal anti-cd20 tipo I quimérico. «O obinutuzumab é um anticorpo monoclonal de segunda geração não quimérico, mas sim completamente humanizado», explicou. Estas características aumentam a capacidade de este anticorpo induzir morte celular por apoptose, elevando ainda a citotoxicidade celular associada. A especialista referiu, a este propósito, estudos pré-clínicos de fase I que avaliaram o aumento do fenómeno de citotoxicidade celular mediada pelo anticorpo. E afirmou: «Estes estudos mostram que a citotoxicidade celular do obinutuzumab é cerca de 100 vezes superior à alcançada com o rituximab.» Aprovado este ano, o obinutuzumab «revela já vantagens em termos de sobrevivência livre de progressão e sobrevivência global». «Esta nova arma terapêutica inovadora pode oferecer-nos maior capacidade de tratar doentes com LLC, obtendo um maior número de respostas completas e negativando, em alguns casos, a doença residual mínima» sublinhou Cristina João. Relativamente aos subgrupos de doentes que mais podem beneficiar desta terapêutica, a oradora citou o estudo «Obinutuzumab plus Chlorambucil in Patients with CLL and Coexisting Conditions», publicado no New England Journal of Medicine, que demonstrou o benefício para os doentes com comorbilidades que foram tratados com a combinação obinutuzumab + clorambucilo versus os doentes tratados apenas com clorambucilo ou com combinação rituximab + clorambucilo. A população de doentes incluídos neste estudo reflete bem os doentes típicos de LLC. Na sua intervenção, Francesc Bosch lembrou que o tratamento standard para os doentes com LLC passa pela associação de fludarabina, ciclofosfamida e rituximab em doentes fit. Contudo, «nem todos os doentes são elegíveis para esta terapêutica, pois tem toxicidades associadas que podem comprometer a função renal, por exemplo». A idade é um fator igualmente importante, lembrou o especialista, dado que mais de 75% dos doentes com LLC têm mais de 65 anos. Para estes casos, «existem outras terapêuticas de primeira linha, como a associação do obinutuzumab com clorambucilo». Esta combinação «demonstrou prolongar a sobrevivência global em doentes com boas condições físicas e que não tenham sido sujeitos a tratamento prévio para a LLC», sustentou Francesc Bosch. «Este novo anticorpo monoclonal demonstrou ter eficácia superior ao clorambucilo em monoterapia e à combinação rituximab + clorambucilo, relevando um perfil de segurança bastante aceitável», concluiu Francesc Bosch

3 Flashback A Reunião Anual da SPH 2014 conta com cerca de 440 inscritos, entre enfermeiros e médicos. Embora os congressistas tenham começado a chegar no início da tarde de ontem, a maioria é esperada entre hoje e amanhã O simpósio-satélite organizado pela Celgene teve como tema os desafios do mieloma múltiplo e como orador o Dr. Xavier Leleu (no púlpito), professor no Departamento de Hematologia do Hospital de Lille. Além deste, a Reunião tem mais quatro simpósios-satélite A exposição técnica é um dos pontos de passagem dos congressistas. Este ano, são 15 as empresas da indústria farmacêutica que se fazem representar O jornal Notícias Prévias está em distribuição desde ontem, chamando a atenção para os principais destaques da Reunião, que conta também com dois jornais diários (hoje e amanhã) Ficha Técnica NotíciasDiárias Propriedade Sociedade Portuguesa de Hematologia Secretariado Veranatura - Conference Organizers Rua Augusto Macedo, N.º 12-D - Esc Lisboa Tel.: (+351) (+351) Fax: (+351) geral@sph.org.pt Edição Campo Grande, n.º 56, 8.º B Lisboa Tel.: (+351) Fax: (+351) geral@esferadasideias.pt Direção: Madalena Barbosa (mbarbosa@esferadasideias.pt) Coordenação: Luís Garcia Textos: Ana Rita Lúcio, Marisa Teixeira e Sofia Cardoso Fotografia: Rui Jorge Paginação: Susana Vale jornal patrocinado por: NOTA: os textos desta publicação estão escritos segundo as regras do novo Acordo Ortográfico

4 ONTEM Formação no arranque do programa científico O curso «Leitura crítica de artigos científicos» foi ministrado pelo Prof. Ofer Shpilberg O Prof. António Almeida (à direita) foi um dos organizadores do curso «Avaliação diagnóstica de doentes com neoplasias mieloproliferativas» Dedicados especialmente a internos e jovens especialistas, decorreram ontem, em paralelo, dois cursos. As neoplasias mieloproliferativas e a leitura crítica de artigos científicos foram os temas em foco. Marisa Teixeira O objetivo do curso «Leitura crítica de artigos científicos», de acordo com quem o ministrou, o Prof. Ofer Shpilberg, diretor do Instituto de Hematologia do Assuta Medical Center, em Telavive, Israel, «foi fazer uma observação crítica e a avaliação de ensaios clínicos já publicados, com base em princípios e ferramentas sustentadas em evidências». Numa primeira parte, Ofer Shpilberg fomentou o debate sobre os vários tipos de ensaios clínicos existentes, as diferentes fases em que se dividem e os enviesamentos que tendem a ocorrer com mais frequência. Posteriormente, numa vertente bastante prática e interativa desta formação, o palestrante focou-se nas atuais tendências de conceção e análise desses mesmos ensaios, que levou também a um debate sobre o assunto. Por fim, o formador fez a análise crítica de artigos científicos baseados em ensaios clínicos publicados recentemente em jornais e revistas de referência no campo da Hemato-Oncologia. Atualização em neoplasias mieloproliferativas No curso dedicado ao tema «Avaliação diagnóstica de doentes com neoplasias mieloproliferativas», foram abordados Formadores de vários centros O curso dedicado às neoplasias mieloproliferativas foi ministrado por hematologistas que exercem em diferentes locais do País: Do IPO Lisboa: Prof. António Almeida (tema abordado: «Classificação das neoplasias mieloproliferativas Filadélfia-negativas) e Dr.ª Francesca Pierdomenico (tema: «Abordagem do doente com eritrocitose»); Do Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra: Dr.ª Margarida Coucelo («Aspetos moleculares das neoplasias mieloproliferativas») e Dr.ª Marta Isabel Pereira («Abordagem do doente com trombocitose»); Do Centro Hospitalar de São João, no Porto: Dr. Rui Bergantim («Abordagem do doente com leucocitose e esplenomegalia») e Dr.ª Fernanda Trigo (organizadora do curso, com o Prof. António Almeida). tópicos como a classificação das neoplasias mieloproliferativas Filadélfia-negativas, os aspetos moleculares e as abordagens dos doentes com trombocitose, eritrocitose, leucocitose ou esplenomegalia. Esta ação formativa foi organizada pelo Prof. António Almeida, hematologista no Instituto Português de Oncologia (IPO) de Lisboa, e pela Dr.ª Fernanda Trigo, hematologista no Centro Hospitalar de São João, no Porto. «Além de fazer uma atualização sobre as principais novidades das neoplasias mieloproliferativas, o nosso objetivo foi contribuir para uniformizar a abordagem no que se refere à estratificação do risco e à avaliação do diagnóstico», salientou António Almeida. Por isso, este curso, à partida mais pensado para internos e jovens especialistas, cativou o interesse de um diversificado leque de hematologistas. «Apesar de ter tido um cunho mais educativo do que investigacional, foi uma sessão dirigida a todos os hematologistas pelo seu grau de interesse», sublinhou Fernanda Trigo. E António Almeida acrescentou: «As neoplasias mieloproliferativas são relativamente frequentes, mas o seu diagnóstico nem sempre é óbvio. Há algum tempo que queríamos proporcionar um período de formação com enfoque nestas patologias e agora surgiu essa oportunidade.»

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6 HOJE Novo olhar sobre linfomas indolentes e neoplasia blástica de células dendríticas plasmocitoides O programa científico de hoje arranca com a Sessão Educacional I, que decorre entre as 9h00 e as 10h30, na sala 1. No centro das atenções estão os avanços na terapêutica dos linfomas indolentes e uma nova linha de investigação na neoplasia blástica de células dendríticas plasmocitoides. Marisa Teixeira Prof. Emmanuel Bachy DR Na primeira de quatro sessões educacionais que marcam o programa da 16.ª Reunião Anual da Sociedade Portuguesa de Hematologia, o debate começa por se centrar nas novas terapêuticas em linfomas indolentes. Quem vai discorrer sobre este tema é o Prof. Emmanuel Bachy, hematologista no Groupement Hospitalier Lyon Sud, em França. A moderação está a cargo do Dr. José Mariz, diretor do Serviço de Onco-Hematologia do Instituto Português de Oncologia (IPO) do Porto. Em análise estarão os «notáveis progressos em termos de outcome para os doentes com linfoma indolente», adianta Emmanuel Bachy. Esta patologia «engloba uma série de subtipos, tais como o linfoma de zona marginal, a macroglobulinemia de Waldenström, o linfoma linfocítico de pequenas células ou o mais frequente linfoma folicular». Este último subtipo será, aliás, alvo de particular atenção, visto que «representa entre 20 a 30% do total de casos de linfoma, nos países ocidentais». Prof. Stefano Pileri DR Os avanços mais significativos das terapêuticas para os linfomas indolentes foram observados, sobretudo, na última década. «Primeiro, surgiu o rituximab, um anticorpo monoclonal anti-cd20 que permitiu prolongar a sobrevida dos doentes, depois de muitos anos com resultados dececionantes. Seguiram-se várias terapêuticas dirigidas com base em princípios ativos já aprovados, como o idelalisib; ou ainda em desenvolvimento, como o ibrutinib, o ABT-199 ou a lenalidomida», nota Emmanuel Bachy. Na génese das novas respostas farmacológicas dirigidas aos diferentes linfomas indolentes estão «as descobertas científicas sobre linfomagénese, que rapidamente se traduziram na identificação de alvos terapêuticos potenciais», sublinha este orador. E acrescenta: «A identificação de novos antigénios de superfície para anticorpos monoclonais, a compreensão da dependência das vias de sinalização celular dos recetores de células B e o reconhecimento do papel crucial do microambiente nos linfomas indolentes abriram caminho à descoberta de novas moléculas.» De acordo com Emmanuel Bachy, a expansão do conhecimento sobre linfomas indolentes poderá, a breve trecho, abrir «horizontes promissores», do ponto de vista dos tratamentos. «Num futuro próximo», as novas terapêuticas dirigidas poderão mesmo «conduzir a uma nova era de tratamentos livres de quimioterapia». A este respeito, destacam-se abordagens inovadoras, como «a combinação de anticorpos monoclonais anti- -CD20 com imunomoduladores (IMiDs), com anticorpos monoclonais dirigidos a outros antigénios de superfície como o CD22, com outros anticorpos imunomoduladores como o anti-pd-1 ou ainda com inibidores da tirosina-cinase». Apesar das comprovadas vantagens das novas terapêuticas para os linfomas indolentes, «há questões que continuam sem resposta, nomeadamente a relação custo/benefício e os inesperados níveis de toxicidade imediata e tardia, tipicamente não suscitados pelos tratamentos convencionais com quimioterapia ou imunoquimioterapia», conclui Emmanuel Bachy. Neoplasia pouco explorada A Sessão Educacional I prossegue com a intervenção do Prof. Stefano Pileri, diretor da Unidade de Hematologia da Escola de Medicina da Universidade de Bolonha, em Itália, que vai apresentar uma nova linha de investigação desenvolvida por si e pela sua equipa, com o intuito de conhecer melhor os mecanismos da neoplasia blástica de células dendríticas plasmocitoides (NBCDP). Uma patologia sobre a qual ainda se perspetiva «um longo caminho a percorrer», aponta o Dr. José Cabeçadas, anatomopatologista no IPO de Lisboa e moderador desta intervenção

7 A NBCDP «é rara e tem uma miríade de manifestações clínicas, morfologia ambígua e fenótipo distinto», explica Stefano Pileri. Além disso, é de tal forma agressiva que, nos estudos que este investigador levou a cabo, 95% dos doentes não submetidos a transplante alogénico de células estaminais faleceram em apenas 11 meses. «A evolução da doença não se mostrou sensível a terapêuticas dirigidas às leucemias mieloides agudas, embora a NBCDP tenha sido incluída neste grupo, segundo a classificação dos tumores hematopoiéticos e linfoides da Organização Mundial da Saúde.» Há dois anos, recorda Stefano Pileri, «o National Cancer Institute, dos Estados Unidos, apresentou dados que indicavam que as terapêuticas para a leucemia linfoblástica resultavam em remissões mais prolongadas em crianças com NBCDP, evitando a necessidade de transplante alogénico de células estaminais». Outro estudo da Fundação GIMEMA (grupo italiano que estuda as doenças hematológicas em adultos) demonstrou ainda «que os adultos com NBCDP tendem a ter uma evolução mais favorável quando submetidos a terapêuticas dirigidas a linfomas». Estes dados levaram a comunidade científica a questionar se este tipo de neoplasia poderia derivar de precursores mieloides ou linfoides. Foi precisamente para responder a essa interrogação que se iniciou o estudo de perfil de expressão genética que vai ser apresentado por Stefano Pileri na Sessão Educacional II. Trata-se de um trabalho que, «graças a um esforço multicêntrico internacional», logrou reunir «mais de 50 exemplos desta neoplasia», através da análise de tecido congelado e saliva ou tecido cutâneo recolhido nos mesmos doentes. Novas evidências Os resultados revelam que a «assinatura da NBCDP está próxima às assinaturas das células dendríticas plasmocitoides e dos percursores mieloides». Contudo, os tumores revelaram uma «posição intermédia entre as leucemias mieloides agudas e as leucemias linfoblásticas», relata Stefano Pileri. E acrescenta: «Curiosamente, encontraram-se 46 genes desregulados, em comum com estas duas outras leucemias. Alguns destes genes evidenciaram sensibilidade a fármacos habitualmente incluídos nos protocolos terapêuticos das leucemias linfoblásticas e dos linfomas, como a prednisona, a vincristina ou o metotrexato.» De acordo com Stefano Pileri, existem estudos de sequenciação genética de nova geração que revelam uma série de mutações recorrentes em genes envolvidos na remodelação da cromatina, na regulação epigenética e no splicing. «A maioria destes genes pertence ao polycomb repressor complex», explicita. Com base nos dados recolhidos, «novas experiências têm sido levadas a cabo na linha celular CAL-1, demonstrando elevada sensibilidade a fármacos como a decitabina, a romidepsina ou a 5-azacitidina». «Em associação, estes fármacos desencadearam um elevado efeito sinérgico, com aumento de eficácia mesmo com doses mais reduzidas. O mesmo efeito sinérgico também foi registado com o bortezomib», avança este anatomopatologista e investigador italiano. PUB. PUB. Laboratórios Pfizer, Lda. Sociedade Comercial por Quotas Lagoas Park, Edifício 10, Porto Salvo, Portugal NIPC/Matriculada na Conservatória do Registo Comercial de Cascais sob o nº Capital 2014 Social ,82 7 Euros 0BOSU

8 HOJE Na sessão Educacional II, que decorre entre as 11h00 e as 12h30, vão estar em evidência os novos agentes terapêuticos desenvolvidos para o tratamento do mieloma múltiplo e o papel da alotransplantação hematopoiética na leucemia linfoblástica aguda do adulto. A Dr.ª Fernanda Trigo, hematologista no Centro Hospitalar de São João, no Porto, é a moderadora desta sessão. Sofia Cardoso Atualização em mieloma múltiplo e leucemia linfoblástica aguda Dr.ª Graça Esteves O primeiro tema da Sessão Educacional II «Fundamento biológico para novas terapêuticas no mieloma múltiplo» vai ser apresentado pela Dr.ª Graça Esteves, hematologista no Centro Hospitalar Lisboa Norte/Hospital de Santa Maria. «Elucidar o racional científico para o uso dos novos agentes terapêuticos, com base nos resultados obtidos, e rever a patogénese do mieloma múltiplo» são os dois objetivos principais desta oradora. Na última década, assistiu-se a uma grande evolução no tratamento do mieloma múltiplo, graças ao aparecimento de novos agentes com particulares mecanismos de ação, nomeadamente os imunomoduladores derivados da talidomida e os inibidores do proteassoma. Estes últimos inauguraram uma nova classe terapêutica e resultam de importantes avanços na compreensão da biologia do mieloma múltiplo e do desenvolvimento de novas tecnologias de caracterização genética e molecular. A pertinência deste tema é ainda maior face à miríade dos novos agentes terapêuticos que está em avaliação. «O seu número é tão grande que, na ausência de consenso clínico quanto aos agentes que têm atividade antitumoral relevante, confunde a prática clínica. Além disso, poucos destes novos agentes foram além das fases precoces de investigação clínica (I e II), determinando que o número dos que virão a ser comercializados seja muito reduzido», antecipa Graça Esteves. Avanços na LLA do adulto «Alotransplantação hematopoiética em leucemia linfoblástica aguda [LLA] do adulto» é o segundo tema em análise na Sessão Educacional II. O orador responsável pela sua abordagem é o Prof. Manuel Abecasis, diretor do Departamento de Hematologia e do Programa de Transplantação de Medula Óssea do Instituto Português de Oncologia (IPO) de Lisboa. De acordo com este especialista, a terapêutica da LLA do adulto tem evoluído muito nos últimos anos, nomeadamente com a introdução de protocolos pediátricos no tratamento de adultos. «Embora não haja estudos prospetivos randomizados que sustentem esta observação, a comparação retrospetiva com os resultados de protocolos do adulto sugere que houve uma diminuição das recaídas com a aplicação dos protocolos de tratamento das crianças», explica Manuel Abecasis. Apesar desta novidade, o hematologista sublinha que «a alotransplantação hematopoiética já provou ser o tratamento mais eficaz para a LLA no adulto». No entanto, «é preciso refletir sobre a necessidade de haver uma boa articulação entre a equipa que trata o doente e a equipa de transplante». Durante a sua intervenção, Manuel Abecasis vai levantar as seguintes questões: «Será que a alotransplantação hematopoiética deverá ser conside- rada perante a primeira remissão completa [RC1]. Se sim, em que casos e quando? Ou deverá ser reservada apenas para os doentes que recaem?» Avançando com parte das respostas, este especialista defende que «o alotransplante em RC1 deixou de ser aplicável a todos os casos considerados standard, dado que os casos de alto risco vão sempre para transplante nesta fase». Prof. Manuel Abecasis Por outro lado, a avaliação da resposta à terapêutica através da quantificação da doença residual mínima (DRM) permite «estratificar o grupo heterogéneo de doentes com LLA, consoante o risco de recidiva, e desenhar a melhor estratégia adaptada a cada doente». Esta personalização da terapêutica «é fundamental para o sucesso do alotransplante hematopoiético, que também dependerá de uma avaliação rigorosa da resposta ao tratamento». Esta avaliação «só será possível com a quantificação da DRM a partir da citometria de fluxo ou da PCR [sigla em inglês para polymerase chain reaction]», conclui Manuel Abecasis

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10 HOJE Aplicação da epigenética aos tumores hematológicos Prof.ª Ana Bela Sarmento-Ribeiro A constatação de que as alterações epigenéticas influenciam o comportamento das células dos tumores hematológicos fez surgir uma série de novas investigações, em busca de terapêuticas mais eficazes. Entre as 12h30 e as 13h30, na Lição John Goldman, fique a conhecer melhor esta ligação entre a epigenética e as células tumorais, e os resultados já obtidos por investigadores nacionais. Sofia Cardoso Investigações recentes mostram que a epigenética determina o comportamento celular de muitos tumores hematológicos. Neoplasias mieloides crónicas, leucemias, linfomas e mielomas são exemplos de doenças que podem ser influenciadas pelas alterações epigenéticas. Na Lição John Goldman, o Prof. António Almeida, hematologista no Instituto Português de Oncologia (IPO) de Lisboa, vai falar sobre o contributo destas alterações epigenéticas no tratamento dos vários tumores hematológicos e sobre os resultados de investigações realizadas recentemente e ainda em curso. «Em neoplasias mieloides crónicas, como as síndromes mielodisplásicas, mas também em leucemias, linfomas e mielomas, as alterações epigenéticas podem tornar as células mais proliferativas e/ou mais sensíveis e/ou resistentes à apoptose», explica António Almeida. Nesta sessão, o hematologista vai referir as alterações epigenéticas mais importantes, porque surgem e de que forma afetam o comportamento das células tumorais. «O estudo das alterações epigenéticas pode ser uma possível abordagem para o tratamento destas neoplasias, no futuro.» Prof. António Almeida Um dos principais objetivos das investigações nacionais que estão a decorrer nesta área, nomeadamente no IPO de Lisboa e na Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra, é precisamente «tentar descobrir novos mecanismos de tratamento, com base na influência da epigenética». «A nossa esperança é contribuir para o desenvolvimento de tratamentos mais eficazes e menos tóxicos dos tumores hematológicos», avança António Almeida. Entre as novas terapêuticas dirigidas às alterações epigenéticas que estão em análise, o especialista destaca os inibidores da histona desacetilase (como o vorinostat) para os linfomas cutâneos e os inibidores da DNA-metiltransferase (como a azacitidina) para as síndromes mielodisplásicas e as leucemias mieloblásticas agudas. Investigação portuguesa Segundo a Prof.ª Ana Bela Sarmento- -Ribeiro, hematologista no Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra (CHUC) e moderadora da Lição John Goldman, «conhecer os mecanismos que se encontram na base das neoplasias hematológicas, em particular o envolvimento da epigenética, significa um enorme progresso em Hemato-Oncologia. Isto porque, «além de permitir identificar novos biomarcadores de prognóstico e grupos de risco, este conhecimento traz uma nova perspetiva à abordagem terapêutica dos doentes com neoplasias hematológicas». Em colaboração com o Serviço de Hematologia do CHUC, a Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra está a desenvolver vários estudos sobre a utilização dos inibidores da histona desacetilase e dos inibidores da DNA-metiltransferase em neoplasias hematológicas. «Além das repercussões das novas abordagens terapêuticas, estamos ainda a avaliar a metilação de alguns genes enquanto biomarcadores relevantes no diagnóstico, no prognóstico e na monitorização das várias terapêuticas, não só ao nível da medula óssea, mas também do sangue periférico», revela Ana Bela Sarmento-Ribeiro. Na Lição John Goldman, António Almeida vai também apresentar dados originais e recentes da investigação em neoplasias mieloproliferativas que está a ser desenvolvida pelo Serviço de Hematologia do IPO de Lisboa. Vantagens dos agentes hipometilantes De acordo com a Prof.ª Ana Bela Sarmento-Ribeiro, os estudos sobre os efeitos dos hipometilantes (uma terapêutica dirigida às alterações epigenéticas) em doentes com síndromes mielodisplásicas provaram os seguintes benefícios: Melhoria da qualidade de vida dos doentes, devido à diminuição da dependência transfusional e do risco de infeções; Diminuição do risco de progressão/transformação para leucemia aguda; Aumento da sobrevivência global dos doentes

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12 HOJE Avanços no tratamento do linfoma das células do manto e da leucemia linfocítica crónica A perspetiva de novas e mais eficazes respostas farmacológicas estarem a «revolucionar» o tratamento do linfoma das células do manto (LCM) e da leucemia linfocítica crónica (LLC) está no centro do simpósio-satélite que a Janssen organiza, entre as 13h30 e as 14h30, na sala 5. O ibrutinib, um inibidor da tirosina-cinase de Bruton, é a nova abordagem terapêutica comum a estas duas patologias. Ana Rita Lúcio Dr. João Raposo e Prof.ª Maria Gomes da Silva No simpósio-satélite organizado hoje pela Janssen, as atenções estão viradas para o ibrutinib, o primeiro fármaco da classe dos inibidores da tirosina-cinase de Bruton (BTK, na sigla em inglês), uma enzima essencial para a maturação, a proliferação e a sobrevivência dos linfócitos B. O «protagonismo» dado a esta molécula e à sua ação justifica-se pelo facto de as mutações no gene que codifica a BTK estarem na origem de neoplasias hematológicas como o LCM e a LLC. O impacto do ibrutinib enquanto terapêutica de segunda linha para estas duas patologias é, precisamente, o foco deste simpósio que, num primeiro momento, versará sobre o tema «(R)evolução no tratamento do LCM». Esta comunicação está a cargo do Prof. Simon Rule, hematologista no Plymouth Hospitals NHS Trust, no Reino Unido, sendo moderada pela Prof.ª Maria Gomes da Silva, diretora do Serviço de Hematologia do Instituto Português de Oncologia de Lisboa. Não se conhece ainda cura para os linfomas das células do manto, que «têm uma evolução maioritariamente agressiva», começa por enquadrar Maria Gomes da Silva. O tratamento de primeira linha, «para doentes mais jovens e com bom estado geral», tem residido em regimes de quimioterapia «com rituximab, alquilantes, antraciclinas e citosina-arabinosido em alta dose». Já os doentes mais idosos, que representam a maioria, são tradicionalmente tratados com «quimioterapia associada a rituximab», seguida de tratamento de manutenção com o mesmo fármaco. «Em alternativa, existe ainda a associação de rituximab a bendamustina», explica a hematologista. A opção por uma terapêutica de segunda linha depende da idade do doente, do regime eleito inicialmente e da sua tolerância e duração da resposta. Segundo Maria Gomes da Silva, nos últimos meses, assistiu-se «a uma evolução muito significativa dos tratamentos, graças à demonstração de eficácia de vários agentes», abrindo novas perspetivas no combate ao LCM. «O desenvolvimento de novos fármacos eficazes é essencial e pode vir a alterar o curso da doença.» É neste contexto que o ibrutinib se revela «uma excelente opção», segundo a hematologista. A evidência clínica aponta nesse mesmo sentido. «O ibrutinib, tendo um mecanismo de ação diferente da quimioterapia habitual, demonstrou, em ensaios clínicos de fase II, uma excelente atividade: cerca de 70% de taxas de resposta, que se revelaram duradouras e levaram a sobrevivências prolongadas dos doentes em recaída/refratários e já submetidos a múltiplos tratamentos.» Neste momento, está em estudo «a utilização do ibrutinib em primeira linha, quer em combinação com quimioterapia quer em estratégias de manutenção, após o tratamento convencional». É por isso que Maria Gomes da Silva o considera «um tratamento extraordinariamente promissor». «Em conjunto com outros fármacos recentemente aprovados, o ibrutinib poderá levar a um prolongamento significativo da sobrevivência a esta doença de prognóstico muito reservado, sobretudo se aprendermos a usá- -lo da forma mais adequada», conclui. Progressos no tratamento da LLC A segunda parte do simpósio incide sobre as «Novas abordagens terapêuticas dirigidas na LLC», tema apresentado pelo Prof. Clemens Wendtner, diretor do Departamento de Hematologia na Clínica Schwabing da Universidade de Berlim, que enquadrará o papel do ibrutinib no contexto dos tratamentos inovadores dirigidos para esta patologia. A moderação desta intervenção cabe ao Dr. João Raposo, hematologista no Centro Hospitalar Lisboa Norte/Hospital de Santa Maria. «O ibrutinib está aprovado pela Agência Europeia de Medicamentos para o tratamento de doentes com LLC em recaída ou refratária», refere João Raposo. Este fármaco é assim indicado para o tratamento de doentes com LLC que tenham sido alvo de, pelo menos, uma terapêutica prévia e também em primeira linha, na presença de deleção 17p ou mutação no gene TP53, em doentes sem indicação para quimioimunoterapia. Por oferecer uma nova opção para estes casos, o especialista considera o ibrutinib «um avanço no tratamento da LLC, com grande eficácia e menor toxicidade imediata»