Quais as diferenças biológicas relevantes para a prática clínica entre os tumores do cólon direito e esquerdo. José Carlos Machado

Transcrição

1 Quais as diferenças biológicas relevantes para a prática clínica entre os tumores do cólon direito e esquerdo José Carlos Machado

2 Origem embriológica Stintzing S te al. Eur J Cancer 84:69-80, 2017.

3 Stintzing S te al. Eur J Cancer 84:69-80, 2017.

4 Contexto tecidular

5 Tumorigénese colorectal Walther A, et al. Nat Rev Cancer 2009;9:489

6 Localização e sub-tipo molecular Yamauchi M et al, Gut 61, 847e54, 2012

7 Sub-tipos moleculares Guinney J, te al. Nat Med 21:1350, 2015

8 Localização e prognóstico Stintzing S te al. Eur J Cancer 84:69-80, 2017.

9 O benefício conferido pela terapêutica anti-egfr em doentes com CCRm RAS wt é mais evidente em doentes com tumors primários no lado esquerdo do que no lado direito.

10 Stintzing S te al. Eur J Cancer 84:69-80, 2017.

11 Seppala TT. British Journal of Cancer (2015) 112,

12 Clinical benefit of Pembrolizumab treatment according to MMR status Le DT, et al. NEJM 371: , 2015

13 Mutation load per MB Mutation load per MB Associação entre status MSI e carga mutacional Colorectal tumor mutation load Colorectal tumor mutation load MSI positive MSI negative Welch two sample t-test MSI mean: MSS mean: P-value: MSI positive MSI negative Resultados não publicados

14 Clones detected Clones detected Clones detected Número de clones de células T associado com localização, mas não com grau de inflamação ou status MSI Clones detected vs Infiltrate G&A status (p=.87) Clones detected vs MSI status (p=.89) Clones detected vs tumor localization for 20 CRC biopsies T cell clones detected vs tumor localization for 20 CRC biopsies marked mild Negative Positive Proximal Distal Resultados não publicados

15 CDR3 length (nt) TRBV1 TRBV2 TRBV3 1 TRBV4 1 TRBV5 1 TRBV6 1 TRBV7 1 TRBV4 2 TRBV6 2 TRBV3 2 TRBV4 3 TRBV6 3 TRBV7 2 TRBV6 4 TRBV7 3 TRBV5 3 TRBV9 TRBV10 1 TRBV11 1 TRBV12 1 TRBV10 2 TRBV11 2 TRBV12 2 TRBV6 5 TRBV7 4 TRBV5 4 TRBV6 6 TRBV5 5 TRBV6 7 TRBV7 6 TRBV5 6 TRBV6 8 TRBV7 7 TRBV5 7 TRBV6 9 TRBV7 8 TRBV5 8 TRBV7 9 TRBV13 TRBV10 3 TRBV11 3 TRBV12 3 TRBV12 4 TRBV12 5 TRBV14 TRBV15 TRBV16 TRBV17 TRBV18 TRBV19 TRBV20 1 TRBV21 1 TRBV23 1 TRBV24 1 TRBV25 1 TRBV26 TRBV27 TRBV28 TRBV29 1 TRBV30 Repertório TCR em amostra de CCR distal TCRB V gene usage and maximum clone frequency for TCR11_RNA_v1_ Largest Clone Frequency > The following slide will look at this expansion in detail V CDR3 Frequency Clone Shannon Diversity: Clone Evenness: reads 1102 clones Mean CDR3 NT length: / V gene Shannon Diversity: 4.28 Resultados não publicados

16 Evidência de seleção de clones de células T por neoantigenios tumorais Variable Gene Joining Gene CDR3AA CDR3NT Freq TRBV6-5 *01 TRBJ1-5 *01 ASSPSQNQPQH GCCAGCAGTCCGTCACAAAATCAGCCCCAGCAT.1257 TRBV6-5 *01B TRBJ1-5 *01 ASSPSQNQPQH GCCAGCAGTCCTTCCCAGAATCAGCCCCAGCAT.0017 Resultados não publicados

17 Convergence Score O repertório de células T apresenta maior convergência em amostras de CCR do que em linfócitos circulantes We can quantify convergence using the formula: -5.0 Convergence Scores for CRC and PBL samples Conv = Identical Clone Pairs Total Clone Pairs -5.5 p=4.5e where the total clone pairs for n clones is defined as C(n,2) The CRC repertoire shows greater evidence of antigen-driven TCR convergence than T cell repertoires derived from healthy donor PBL CRC Healthy PBL Resultados não publicados

18 Conclusões É possível definir diferentes sub-tipos de CCR tendo como base a localização anatómica do tumor primário. Os tumores do cólon direito e do cólon esquerdo desenvolvem-se num contexto biológico distinto e apresentam características moleculares e clinicopatológicas também distintas. Para além das restrições de transformação celular definidas pelo contexto tecidular, não são conhecidos outros elementos causais destas diferenças.