Uma revisão sobre a aplicação e resultados obtidos com o uso de. terapias alvo disponíveis no mercado para o tratamento do câncer de. mama.

Transcrição

1 UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS Curso de Graduação em Farmácia-Bioquímica Uma revisão sobre a aplicação e resultados obtidos com o uso de terapias alvo disponíveis no mercado para o tratamento do câncer de mama. Karina Kamla Martinatti Trabalho de Conclusão do Curso de Farmácia-Bioquímica da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo. Orientador(a): Prof.(a). Dr(a) Ligia Ferreira Gomes São Paulo 2017

2 1 SUMÀRIO LISTA DE FIGURAS... 4 LISTA DE TABELAS... 5 RESUMO INTRODUÇÃO Câncer de Mama Dados estatísticos do Câncer de Mama no Brasil e no Mundo Tratamentos Disponíveis para o Câncer de Mama Terapia Alvo Anticorpo Monoclonal Inibidores de tirosina quinase de baixo peso molecular OBJETIVO(S) Objetivos Primários Objetivos Secundários MATERIAIS E MÉTODOS Estratégias de pesquisa Critérios de inclusão e exclusão RESULTADOS Mecanismos de Ação dos AcMo e Inibidores Enzimáticos de Baixo Peso Molecular Principais Alvos e Moléculas Usados na Terapia Alvo Família HER Inibidores de EGFR (HER1) Cetuximabe Gefitinibe Inibidores de HER Trastuzumabe Trastuzumabe-DM Inibidores Duplos de EGFR e HER Pertuzumabe Lapatinibe Família VEGF (Fator De Crescimento Endotelial Vascular)... 32

3 Inibidores do Fator de Crescimento VEGF-A Bevacizumabe DISCUSSÃO CONCLUSÃO (ÕES) BIBLIOGRAFIA... 38

4 3 LISTA DE ABREVIATURAS AcMo ANVISA ATP BD CAF DM1 EGF EGFR FDA Anticorpo Monoclonal Agência Nacional de Vigilância Sanitária Adenosina Trifosfato Braço de Dimerização Conjugados Anticorpo-Fármaco Emtansina Fator de Crescimento Epidérmico Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico (Epidermal Growth Factor Receptor) Food And Drug Administration GBECAM Grupo Brasileiro de Estudos Do Câncer De Mama HER1 HER2 Receptor 1 do Fator de Crescimento Epidérmico (Human Epidermal Growth Factor - Receptor 1) Receptor 2 do Fator de Crescimento Epidérmico (Human Epidermal Growth Factor - Receptor 2) IGFR -1 Receptor do Fator de Crescimento semelhante à Insulina tipo 1 INCA NIH SUS T-DM1 VEGF Instituto Nacional do Câncer National Health Institute Sistema Único de Saúde Trastuzumabe- Emtansina Fator de Crescimento Endotelial Vascular

5 4 LISTA DE FIGURAS Figura 1: Diferentes mecanismos de ação dos inibidores de tirosina quinase e anticorpos monoclonais ao interagir com o receptor em células cancerígenas Figura 2: Família de Receptor de Fator de Crescimento Epidérmico Figura 3: Alvos HER-2 para a terapia anticâncer Figura 4: Mecanismo de resistência ao Trastuzumabe Figura 5: Mecanismo de ação do conjugado anticorpo-fármaco (CAF) Figura 6: Estrutura de HER2 e sua interação com Pertuzumabe e Trastuzumabe Figura 7: Mecanismos de ação complementares de Pertuzumabe e Trastuzumabe Figura 8: Modo de ação dos inibidores duplos de EGFR e HER

6 5 LISTA DE TABELAS Tabela 1: Compostos usados na terapia alvo para o câncer de mama, seus alvos terapêuticos, mecanismo de ação e indicação terapêutica Tabela 2: Mecanismos de ação do Trastuzumabe

7 6 RESUMO Martinatti,K.M. Uma revisão sobre a aplicação e resultados obtidos com o uso de terapias alvo disponíveis no marcado para o tratamento do câncer de mama. Trabalho de Conclusão de Curso de Farmácia-Bioquímica Faculdade de Ciências Farmacêuticas Universidade de São Paulo, São Paulo, Palavras-chave: Câncer de mama; Anticorpo monoclonal; Terapia alvo; Inibidores de tirosina-quinase. INTRODUÇÃO: O câncer de mama é atualmente um problema de saúde global, representando aproximadamente 28% dos novos casos de câncer diagnosticados anualmente. No Brasil, em 2016, foram diagnosticados casos de câncer de mama, que levaram à morte de pessoas. A taxa de mortalidade por câncer de mama, principalmente nas mulheres com mais de 50 anos, diminuiu significativamente desde a década de 90, devido uma combinação de estratégias, que incluem programas de prevenção e detecção precoce, aumento da conscientização das mulheres sobre a doença e desenvolvimento de melhores terapias para o paciente. A primeira linha de tratamento dessa doença geralmente inclui um procedimento cirúrgico para a retirada do tumor associado ao uso de uma terapia adjuvante, com o objetivo de prevenir a propagação do câncer e aumentar as chances de sobrevida em longo prazo. Para um câncer em estágio mais avançado, agressivo e com risco elevado de metástase frequentemente é utilizada uma combinação de um agente quimioterápico com um fármaco alvo, que compreendem fármacos que possuem interação específica com alvos terapêuticos, como receptores e moléculas expressas na superfície do tumor, que estejam envolvidas com vias importantes para a progressão e sobrevivência das células tumorais. Entre essas terapias podemos citar os anticorpos monoclonais e os fármacos inibidores de tirosina-quinases. OBJETIVO: Realizar revisão bibliográfica das terapias alvo atualmente disponíveis para o tratamento do câncer de mama e analisar os resultados obtidos por essas terapias no tratamento dos pacientes com essa doença. MATERIAIS E MÉTODOS: Utilizaram-se as bases de dados científicas PubMed, Scielo

8 7 e SciFinder para a revisão literária acerca das terapias alvo disponíveis no mercado para o tratamento do câncer de mama. Também foram utilizados artigos de revisão e dados estatísticos sobre a doença. Foram selecionadas publicações entre o período de 2006 a RESULTADOS: Avanços na compreensão das vias responsáveis pelo crescimento e progressão tumoral resultaram na identificação de potenciais alvos para medicamentos anticancerígenos. O mecanismo de ação desses compostos é bastante variado, podendo inibir a proliferação celular, induzir a apoptose, ativar o sistema imune ou reverter a resistência aos medicamentos. A transição de compostos citotóxicos para fármacos citostáticos representa uma mudança de abordagem no tratamento do câncer de mama e uma grande melhora no perfil de segurança do tratamento Apesar do grande número de potenciais alvos terapêuticos contra o câncer de mama, HER2 é o alvo terapêutico mais relevante para o desenvolvimento dos novos ensaios clínicos. As limitações dessa terapia incluem aumento da resistência adquirida pelas células tumorais e baixa porcentagem de pacientes capazes de se beneficiar com ela. CONCLUSÃO: Apesar dos estudos analisados mostrarem resultados promissores da terapia alvo como terapia adjuvante aos compostos quimioterápicos tradicionais, há pouca evidência do seu uso como monoterapia no tratamento do câncer de mama. Uma limitação encontrada é o aumento da resistência tumoral aos medicamentos usados na terapia alvo. É necessária uma avaliação da relação custo-eficácia antes de iniciar o tratamento com estes compostos, devido seu alto custo. Pesquisas e ensaios clínicos são necessários na busca de melhores tratamentos para os pacientes.

9 8 1 INTRODUÇÃO 1.1 Câncer de Mama O câncer de mama é atualmente um problema de saúde mundial, representa cerca de 28% dos novos casos de câncer diagnosticados anualmente. Esse conjunto de tumores malignos relacionados a alterações genéticas nas células da glândula mamária, são a segunda maior causa de morte por câncer em mulheres em todo o mundo (American Cancer Society, 2017; Sociedade Brasileira de Patologia, 2016). As células da mama perdem a capacidade de limitar e controlar o seu próprio crescimento e originam um tumor maligno (nódulo), frequentemente localizado nos ductos mamários. É uma condição predominantemente relacionada ao sexo feminino, cerca de 1% do total de casos da doença são representados por pacientes do sexo masculino (Sociedade Brasileira de Patologia, 2016; Oncoguia, 2017). Se diagnosticado e tratado precocemente, há uma grande chance de cura. Caso a descoberta seja tardia, há o risco de invasão local e metástase; principalmente para cérebro, fígado, ossos e pulmões (Sociedade Brasileira de Patologia, 2016; Oncoguia, 2017). O câncer de mama tem implicações complexas de morbidade para o paciente e seus familiares e é também bastante oneroso para o sistema de saúde, estando entre os tipos de câncer mais caros para tratamento. A taxa de mortalidade está diretamente relacionada ao diagnóstico tardio (American Cancer Society, 2017; Sociedade Brasileira de Patologia, 2016). O aparecimento de um nódulo endurecido na mama é o principal sintoma do câncer de mama, porém há outros sintomas como dor na mama ou no mamilo, inchaço ou irritação na região mamária, inversão do mamilo, mudança na textura da pele ou tamanho da mama e saída de secreção pelo mamilo (American Cancer Society, 2017; Sociedade Brasileira de Patologia, 2016; Johns Hopkins Medicine, 2015). A maioria dos diagnósticos de câncer de mama é feito pelas próprias pacientes, que detectam o nódulo através do autoexame das mamas. A confirmação é feita através de exames de imagem, como mamografia, ressonância magnética e ultrassom. Esses exames são uma alternativa valiosa para descobrir lesões pequenas e não

10 9 palpáveis, antes que possam ser detectadas pelo exame físico (Sociedade Brasileira de Patologia, 2016; Oncoguia, 2017). Nem todos os nódulos encontrados por exames de imagem são câncer, a diferenciação entre tumores benigno e maligno é histológica, através da análise de uma biópsia do tumor (Johns Hopkins Medicine, 2015). Diversos fatores podem contribuir com o aumento do risco em desenvolver câncer de mama. Alguns desses fatores estão na categoria de riscos comportamentais ou potencialmente evitáveis, como o consumo de álcool e tabagismo, uso de contraceptivos orais e terapia de reposição hormonal. Por outro lado, fatores de risco como idade, sexo, fatores genéticos, presença de mutações genéticas (entre elas aumento na expressão do receptor HER2) e o histórico familiar de câncer de mama não podem ser afetados por mudanças de comportamento (American Cancer Society, 2017; Sociedade Brasileira de Patologia, 2016; WHO, 2017). 1.2 Dados estatísticos do Câncer de Mama no Brasil e no Mundo A American Cancer Society estima que cerca de 250 mil mulheres nos Estados Unidos sejam diagnosticadas com câncer de mama invasivo e 63 mil com carcinoma in situ no ano de 2017, das quais cerca de 40 mil virão a falecer em decorrência do câncer de mama. Já no Brasil, de acordo com o Instituto Nacional de Câncer (INCA), no ano de 2016 foram diagnosticados casos de câncer de mama, que levaram a morte de pessoas, sendo 181 homens e mulheres. (American Cancer Society, 2017; Instituto Nacional do Câncer, 2016). Aproximadamente 70% das mortes por câncer de mama ocorrem em mulheres de países de baixa e média renda. As estimativas de sobrevida de cinco anos são de 80% para as pacientes de países desenvolvidos e de 40% nos países em desenvolvimento. (Lee, B; L., et al.2012). Mulheres brasileiras tratadas em hospitais públicos geralmente apresentam um pior prognóstico para a doença, uma menor taxa de sobrevida e menor acesso às terapias mais modernas em relação às pacientes que fazem o tratamento em instituições privadas (Simon, S.D. et al., 2009). Uma questão que potencialmente contribui para as diferenças entre os resultados obtidos entre os dois tipos de

11 10 instituições é o atraso entre a suspeita inicial de câncer e o diagnóstico e, posteriormente, até o tempo de início do tratamento (Lee, B; L., et al.2012). 1.3 Tratamentos Disponíveis para o Câncer de Mama A detecção precoce, o diagnóstico rápido e a utilização de uma terapia eficaz melhoram o resultado do tratamento e as taxas de sobrevida (American Cancer Society, 2017; Leite, C.A.V.G. et al. 2012). A primeira linha de tratamento para o câncer de mama geralmente inclui um procedimento cirúrgico (mastectomia) para a retirada do tumor, e o uso de uma terapia adjuvante, antes ou após a cirurgia, para prevenir a propagação das células cancerosas e aumentar as chances de sobrevida em longo prazo (Sociedade Brasileira de Mastologia 2017). A parte à radioterapia, a maioria das terapias adjuvantes são medicamentos sistêmicos, administrados de por via oral ou intravenosa. As terapias adjuvantes disponíveis para o tratamento do câncer de mama incluem quimioterapia, terapia hormonal, fármacos alvo, como fármacos anti-her2, ou uma combinação de tratamentos. O acesso à terapia anti-her2 ainda é restrito para os pacientes que usam Sistema Único de Saúde (SUS) no Brasil. Em 2006, apenas 5,6% dos pacientes com tumores HER2 positivos receberam terapia anti-her2 no SUS, em comparação com 56% no setor privado. Isso se deve principalmente ao alto custo dessa medicação para o SUS, cujo tratamento por seis meses pode ultrapassar um custo de 60 mil reais (Lee, B.L. et al. 2012). A perspectiva é de ampliação de utilização dessa terapia pelos pacientes atendidos pelo SUS. No diário oficial de 03/Agosto/2017 foi publicada a decisão do Ministério da Saúde de oferecer no SUS o Trastuzumabe, principal representante dos fármacos anti- HER2, como tratamento para mulheres com câncer de mama HER2 positivo metastático. (DOU, 2017) 1.4 Terapia Alvo Para o tratamento de um câncer em estágio avançado, com perfil agressivo e maior risco de metástase, frequentemente é feita uma combinação de um agente

12 11 quimioterápico com um fármaco alvo, definido como uma classe de fármaco desenvolvido de forma racional que tem interação específica com um alvo terapêutico, entre eles genes ou proteínas, que desempenham um papel fundamental no crescimento, disseminação e sobrevivência celular. O aumento da compreensão das vias responsáveis por crescimento e progressão das células cancerígenas e um maior conhecimento da imunologia tumoral resultaram na identificação de um número considerável de novos alvos potenciais para medicamentos anticancerígenos e no desenvolvimento de terapias específicas mais eficazes. (Ke, X e Shen,L., 2017) Um fármaco alvo é frequentemente dirigido para receptores e moléculas expressas na superfície do tumor, envolvidas em vias importantes para a progressão e sobrevivência das células tumorais. (American Cancer Society 2017, Lukong, K.E e Ke,X. e Shen, L, 2017) Potenciais alvos para essa terapia são as proteínas expressas apenas nas células do tumor, relacionadas a mutações ou anormalidades cromossômicas ou que estão expressas em níveis elevados em superfícies tumorais. (NIH, 2014; Ke, X. e Shen, L, 2017) Os medicamentos alvo diferem da quimioterapia por apresentarem menor ação citotóxica sistêmica, são compostos citostáticos que se ligam a um alvo molecular específico das células cancerígenas, resultando em efeitos colaterais menos graves e mais localizados para o paciente. (NIH, 2014). Os principais objetivos das terapias alvo-direcionadas são melhorar a taxa de cura e a qualidade de vida dos pacientes com câncer, interrompendo a progressão da doença e reduzindo a toxicidade do tratamento quando comparados aos medicamentos tradicionais de quimioterapia. (American Cancer Society 2017 e Lukong, K.E. 2017). Entretanto, as terapias com os fármacos alvo têm algumas limitações. Uma delas é que seu uso pode ser restrito a pacientes cujo tumor possui uma mutação genética ou uma alteração de expressão de uma proteína específica.. Outra limitação importante é o desenvolvimento de resistência das células do tumor à medicação e consequente perda do efeito, seja através de mutação no alvo, resultando na perda de interação com fármaco, mutação na via que é inibida para evitar o crescimento do tumor ou seleção de clones celulares que não contêm o alvo, como em um tumor heterogêneo (NIH, 2014,

13 12 Ke, X. e Shen, L, 2017). A maioria dos agentes usados na terapia alvo moleculares envolvem o uso de anticorpos monoclonais ou inibidores de tirosina quinase de baixo peso molecular (Padma,2015 ; Leite, C.A.V.G. et al. 2012; Yu, Lin-Yu, et al. 2017) Anticorpo Monoclonal Os anticorpos monoclonais (AcMo) são agentes terapêuticos produzidos em laboratório, altamente específicos, administrados por via intravenosa.reconhecem e ligam determinados marcadores proteicos na superfície de algumas células cancerígenas ou a tecidos associados ao tumor, resultando na autodestruição da célula tumoral ou na sua eliminação pelo sistema imune (SBCM, 2007). Podem servir como agentes de direcionamento para administrar compostos quimioterápicos, pró-fármacos e substâncias tóxicas diretamente às células cancerígenas (Padma, 2015). Os AcMO têm uma meia-vida longa, entre 3 a 4 semanas, e por causa de seu grande peso molecular, não podem atravessar a barreira hematoencefálica ou a membrana plasmática das células, limitando seu uso em alvos específicos na parte externa das células cancerígenas ou no tecido que circunda o tumor (Nielsen, D.L., Anderson, M. and Kamby, C., 2009 e Padma,2015) Inibidores de tirosina quinase de baixo peso molecular Os inibidores de tirosina quinase de baixo peso molecular são medicamentos menos específicos, administrados oralmente, que inibem enzimas com atividade tirosina quinase nas células alvo. Estes compostos têm meia-vida curta, entre horas, e devido ao seu pequeno tamanho molecular, têm uma boa absorção e podem se difundir através da membrana plasmática, interferindo com os receptores na superfície celular e com moléculas sinalizadoras intracelulares (Nielsen, D.L., Anderson, M. and Kamby, C., 2009 e Padma,2015).

14 13 2 OBJETIVO(S) 2.1 Objetivos Primários O objetivo primário deste trabalho é descrever as terapias alvo com anticorpos monoclonais e inibidores de tirosina quinase de baixo peso molecular atualmente disponíveis para o tratamento do câncer de mama e os resultados obtidos por elas no tratamento dessa patologia. 2.2 Objetivos Secundários Essa revisão também tem por objetivo discutir o mecanismo de ação dessas novas terapias, sua aplicação clínica e limitações enfrentadas no tratamento do câncer de mama.

15 14 3 MATERIAIS E MÉTODOS 3.1. Estratégias de pesquisa O presente trabalho é uma revisão de literatura de publicações em periódicos quanto à aplicabilidade do conceito de terapia alvo disponíveis no marcado para o tratamento do câncer de mama. Foi realizada uma busca bibliográfica nas seguintes bases de dados: Health Information from the National Library of Medicine (Medline), biblioteca eletrônica Scientific Eletronic Library On-line (SciELO) e SciFinder, de trabalhos publicados entre os anos de 2006 a Os unitermos utilizados foram: câncer de mama/ breast cancer, terapia alvo/target therapy, anticorpo monoclonal/ monoclonal antibody, inibidores tirosinaquinase/small molecules inhibitors e receptores de câncer de mama/ breast cancer receptor. A combinação entre os termos se deu através dos operadores booleanos OR/OU e AND/E. De forma complementar aos artigos selecionados, utilizou-se para fim de consulta os portais do INCA, American Cancer Society e Oncoguia, assim como capítulos de livros que se mostraram relevantes ao tema. Esses não foram restritos ao intervalo pré-estabelecido de seleção dos demais Critérios de inclusão e exclusão Dos artigos encontrados foram excluídos aqueles que não estavam disponíveis na forma de texto completo, que foram publicados em outros idiomas que não português e inglês ou que após leitura do titulo e resumo, não se relacionavam aos objetivos propostos por esse trabalho. Foram selecionados 36 artigos que atendiam os critérios já citados. Dentre eles 29 eram artigos de revisão e 07 artigos científicos. Todos os artigos selecionados foram lidos na sua integra de forma critica para a coleta de dados pertinentes a esta revisão.

16 15 4 RESULTADOS Há muitos alvos e compostos em fase estudo in vitro, pesquisa pré-clínica e clínica. No presente estudo, foi dada preferência a análise dos AcMo e inibidores de tirosina quinase de baixo peso molecular que já possuem aprovação regulatória e optou-se por agrupá-los de acordo com o alvo de interação visando facilitar a compreensão do tema. 4.1 Mecanismos de Ação dos AcMo e Inibidores Enzimáticos de Baixo Peso Molecular Os AcMo e inibidores de tirosina quinase de baixo peso molecular diferem quanto ao seu sitio de ligação e mecanismo de ação. Figura 1: Diferentes mecanismos de ação dos inibidores de tirosina quinase (representados pela sigla em inglês TKI) e anticorpos monoclonais (representados pela sigla em inglês mab) ao interagir com o receptor em células cancerígenas. Os inibidores de tirosina quinase funcionam como análogos de ATP e inibem a sinalização ao competir com a ligação de ATP pelo receptor, bloqueando sua atividade e inibindo várias vias de sinalização da tirosina quinase receptora. Em contrapartida, os anticorpos monoclonais se ligam ao receptor com alta especificidade, inibindo a interação ligante-receptor e sua sinalização ao internalizar o receptor. Também ativam células do sistema imunes induzindo um mecanismo citotóxico (representados pela sigla em inglês ADCC e CDC). (Imai, K. e Takaoka A. 2006).

17 16 Os mecanismos da ação terapêutica dos anticorpos monoclonais incluem ações diretas e indiretas (Imai, K. e Takaoka A. 2006). As ações diretas dos anticorpos monoclonais são a interferência com moléculas de sinalização ou receptores presentes na célula alvo, impedindo a interação do ligante com o receptor, proibindo a progressão do ciclo celular, estimulando a internalização dos receptores ou reduzindo a clivagem proteolítica; a indução de apoptose e a conjugação de anticorpos com outra molécula efetora de toxicidade para as células tumorais. A ação indireta da terapia com anticorpos está relacionada à ativação de mecanismos imunológicos mediados pela imunoglobulina, como a citotoxicidade dependente do complemento, que podem levar à destruição da célula alvo. Os inibidores de proteínas quinase não causam resposta imune, mas interferem nas principais vias ativadas nas células neoplásicas, tendo ação nas vias de transdução de sinal, regulação da proliferação celular e da angiogênese. O principal alvo para esses compostos é o sitio de ligação do ATP no domínio quinase do receptor responsável pela ativação de várias quinase (SBCM, 2007). As moléculas encontradas nessa revisão que ainda estão nas fases iniciais de testes ou não possuem aprovação regulatória estão registradas na seção 4.2, Tabela 1. Os principais alvos e fármacos apresentados nas seções 4.3 e 4.4 foram selecionados desta literatura para descrição detalhada, por apresentarem um grande número de dados clínicos ou já terem recebido aprovação regulatória para tratamento de algum tipo de câncer. 4.2 Principais Alvos e Moléculas Usados na Terapia Alvo A tabela 1 indica os principais alvos e compostos encontrados na literatura, durante esta revisão bibliográfica, seus alvos terapêuticos e indicações de tratamento. Estes compostos, em fase de testes pré-clinicos e clínicos (ensaios em seres humanos), estão sendo estudados não só para o tratamento do câncer de mama, mas também para outros tipos de câncer, como câncer de pulmão, próstata e bexiga.

18 17 Tabela 1: Compostos usados na terapia alvo para o câncer de mama, seus alvos terapêuticos, mecanismo de ação e indicação terapêutica. Fonte: Jiang, H. e Rugo,H.S (2015), Leite, G.A.V.G, (2012), Carasso, L.S e Benhar, I (2014) e Loibl, S. e Gianni,L (2016) Composto Afatinibe Classe terapêutica Inibidor de tirosina quinase Alvo terapêutico HER2 Mecanismo de Ação Inibidor irreversível de HER2 inibindo o crescimento ou progressão celular das células tumorais Indicação terapêutica Está sendo testado para tratamento de pacientes com câncer de mama metastático resistente ao Trastuzumabe. Bevacizumabe AcMo VEGF-A Inibidor da ativação do VEGF-A, impedindo o crescimento de vasos sanguíneos. Cetuximabe AcMo HER1 Ligação competitiva com EGFR, resultando na diminuição do número deste receptore. Everolimo Inibidor de mtor Inibidor da proteína tirosina mtor, bloqueia a quinase via PI3K resultando na inibição do crescimento e proliferação celular e diminuindo a resistência adquirida pelas células tumorais ao Trastuzumabe. Terapia adjuvante com quimioterápicos tradicionais para pacientes com câncer de mama HER2 negativo e câncer demama metastático. Terapia adjuvante à Cisplatina no tratamento do câncer de mama metastático triplo negativo. Ensaios clínicos indicaram que, usado em conjunto ao Trastuzumabe, esse composto retardou a resistência ao Trastuzumabe e inibiu o crescimento das células tumorais. Ensaios de fase 2 e 3 demonstraram pouco aumento da sobrevida livre de doença e um aumento significativo da toxicidade do grupo tratado com Everolimo, sendo os principais efeitos adversos neutropenia, anemia e fadiga.

19 18 Composto Classe terapêutica Alvo terapêutico Mecanismo de Ação Gefetinive Inibidor de HER1 Inibe de maneira tirosina reversível o sitio de quinase ligação do ATP do HER1 e inibe as vias responsáveis pelo crescimento tumoral, metástase e angiogênese. Também aumenta a apoptose celular. Lapatinibe Inibidor de EGFR e HER2 Liga-se tirosina reversívelmente ao quinase sítio de ligação do ATP, inibindo a fosforilação e ativação dos receptores. Apresenta atividade citotóxica resultando em menor proliferação celular a aumento da apoptose. Margetuximabe AcMo HER2 AcMo capaz de modular a sinalização de HER2, e retardar a resistência das células tumorais que não respondem ao Trastuzumabe. Indicação terapêutica Os efeitos antitumorais foram observados em estudos pré-clinicos e novos estudos estão sendo conduzidos para estudar a ação do composto in vivo contra tumores mamários.. Terapia adjuvante com quimioterápicos tradicionais para pacientes com câncer de mama avançado ou câncer de mama metastático HER2- positivo. Ensaios pré-clinicos e de fase 1 indicaram que o composto é bem tolerado por humanos. Novos estudos fase 2 e 3 estão sendo conduzidos para avaliar a eficácia do composto em pacientes refratário com câncer de mama HER2 metastático.

20 19 Composto MM-301 Neratinibe ONT-380 Classe terapêutica Nanoparticula + AcMo Inibidor de tirosina quinase Inibidor de tirosina quinase Alvo terapêutico Mecanismo de Ação HER2 Nanoesferas de Doxorrubicina com fragmentos de AcMO na superfície que são absorvidas seletivamente palas células tumorais HER2 positivas e liberando composto citotóxico no interior celular. HER1/2/4 HER2 Inibidor irreversível de tirosina quinase HER1, HER2 e HER4. Inibidor seletivo e reversível de HER2 Indicação terapêutica Estudos de fase 1 demonstraram que esse composto tem bom perfil de segurança e atividade antitumoral em pacientes com câncer de mama metastático. Sua eficácia está sendo testada em um estudo fase 2, em conjunto com Trastuzumabe, em comparação a terapia de Trastuzumabe e quimioterapia padrão. Pacientes com câncer de mama metastático com superexpressão de HER2. Dados pré-clinicos mostraram que Neratinibe é capaz de superar a resistência do Trastuzumabe em células tumorais. Estudos fase 2 e 3 mostraram que apesar de um aumento na toxicidade, o composto é capaz de evitar o aparecimento de metástase cerebral quando comparado ao Trastuzumabe. Está sendo estudado em um estudo fase 1 para tratamento adjuvante ao Trastuzumabe-DM1 em pacientes com câncer de mama metastático. Pertuzumabe AcMo EGFR e HER2 Liga-se ao braço de dimerização do receptor HER2 e inibe a heterodimerização de HER2 com EGFR, HER3, e HER4. Também Câncer de mama metastático HER2- positivo que ainda não foi tratado com medicamentos quimioterápicos ou tratado em conjunto com Trastuzumabe e

21 20 Composto Classe terapêutica Alvo terapêutico Mecanismo de Ação induz apoptose celular. Indicação terapêutica Docetaxel. Trastuzumabe AcMo HER2 Inibe a homodimerização HER2, a expressão e clivagem proteolítica de HER2 e ativa a citotoxicidade celular dependente de anticorpos. Trastuzumabe-DM1 AcMo HER2 CAF que atinge seletivamente o domínio extracelular do HER2, inibindo a divisão e proliferação celular. Terapia adjuvante com quimioterápicos tradicionais para pacientes com câncer de mama HER2 positivo e câncer de mama metastático HER2- positivo. Pode ser usado como monoterapia, porém tem baixa taxa de resposta (< 35%) com baixa duração. Aprovado para o tratamento de pacientes com câncer de mama HER2 positivo em estado avançado ou metastático a) como monoterapia para o tratamento de pacientes que receberam um ou mais tratamentos quimioterápicos para doença metastática; b) em combinação com Paclitaxel ou Docetaxel para o tratamento de pacientes que não receberam quimioterapia para doença metastática. 4.3 Família HER A família de receptores do fator de crescimento epidérmico (EGFR) humano é uma família de proteínas transmembranares com um papel importante na regulação da proliferação, diferenciação, migração e sobrevivência celular. Embora sua expressão esteja presente em diversos tecidos adultos, a perda da sua regulação resultante da amplificação genética e superexpressão dos receptores EGFR e HER-2 ocorre em

22 21 algumas doenças, especialmente cânceres, e relaciona-se com um pior prognóstico para diversos tipos de tumores (Freitas. C.S, 2008). Esta família de receptores é formada por quatro membros homólogos: EGFR, também conhecidos como HER-1, HER-2, HER-3 e HER-4. Geneticamente eles são caracterizados por três regiões distintas: um domínio extracelular responsável pelo reconhecimento e interação com o ligante e pela formação de dímeros, através da expressão do braço de dimerização (BD); um domínio transmembranar que ancora a proteína à membrana; e um domínio intracelular citoplasmático de tirosina quinase, também conhecido como cauda TK (Baselga, J. e Swain, S. M. (2009). São ativados através da ligação do fator de crescimento ao receptor, levando a uma mudança conformacional que expõe o BD, permitindo o pareamento com outro receptor e elevando a dimerização do receptor. É necessária a dimerização do receptor para que a cauda TK seja fosforilada, ativando o receptor e dando inicio a diferentes cascatas de sinalização que estão relacionas ao crescimento celular, proliferação, migração, invasão tumoral e inibição da apoptose (Medina, P.J. e Goodin,S. 2008; Giampaglia, M. et al e Freitas. C.S, 2008). Figura 2: Família de Receptor de Fator de Crescimento Epidérmico. Quatro membros da família HER são compostos por três domínios funcionais: um domínio de ligação ao ligante extracelular, um único domínio transmembranar e um domínio intracelular de tirosina quinase. Diferentemente do EGFR (ERBB1), HER- 3 (ERBB3) e HER-4 (ERBB4), que têm um domínio de dimerização próximo, o HER-2 (ERBB2) apresenta uma conformação aberta que permite a dimerização do receptor. (Baselga, J. e Swain, S. M. 2009)

23 Inibidores de EGFR (HER1) Os inibidores de EGFR (Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico) para o tratamento do câncer de mama foram avaliados em diversos estudos, mas os resultados até agora não resultaram em um consenso. Segundo Estevan, F.J. (2006), quando usados em monoterapia, os inibidores de EGFR apresentam taxas de resposta muito baixas, porém quando usados como compostos adjuvantes à quimioterapia observaram-se pequenos benefícios e eficácia dessas moléculas (Estevan, F. J. 2006). Meche et al. (2009) sugere que a superexpressão de EGFR ocorre em cerca de 20 a 40% dos carcinomas de mama e está associada a um subtipo específico de tumor que apresenta um pior prognóstico, com menor sobrevida livre de progressão, maior associação à metástase cerebral e maiores taxas de resistência a terapia adjuvante (Meche et al. 2009) Cetuximabe Cetuximabe é um AcMo quimérico que se liga seletivamente e com alta afinidade ao EGFR, inibindo competitivamente a interação do ligante com o receptor, resultando na internalização do EGFR e redução do número de receptores presentes na superfície celular. (Leite, C.A.V.G, et al, 2012) A administração de Cetuximabe em associação com Cisplatina foi relacionada a uma redução significativa do risco de progressão da doença em pacientes com câncer de mama metastático triplo negativo. Os pacientes que receberam Cisplatina com Cetuximabe aumentaram o tempo médio de sobrevida livre de progressão em 3,7 meses em relação ao grupo controle (terapia com Cisplatina isolada). (Munagala, R., Agill, F. e Gupta, R.C. 2011) Gefitinibe O Gefitinibe é um inibidor reversível da autofosforilação da cauda TK do EGFR. Esse composto interage com o sitio de ligação do ATP do receptor e inibe as vias responsáveis pelo crescimento tumoral, metástase e angiogênese, como demonstrado em estudo pré-clínicos in vivo. (Leite, C.A.V.G, et al, 2012)

24 23 Embora os dados de estudos clínicos que avaliaram o Gafetinibe como monoterapia para câncer de mama não mostrem uma melhora significativa na taxa de resposta e redução do tamanho do tumor, propõem-se que a terapia com Gefetinibe, quando administrada concomitantemente com outra terapia, possa produzir um efeito terapêutico ao inibir metástases através do estimulo da citotoxicidade celular dependente de anticorpos. (Masuda, H., et al Inibidores de HER2 A superexpressão de HER2 na superfície celular do tumor está presente em aproximadamente 20% dos pacientes com câncer de mama (Loibl, S e Gianni, L, 2016; Freitas,C.S, 2008) e está associada a fenótipos tumorais mais agressivos e com pior prognóstico, com migração do tumor para o sistema linfático e aumento da resistência à terapia endócrina. (Tai, W., Mahato, R. e Cheng,K., 2010). HER2 é ativado através de interações homo ou heterotípicas do BD no seu domínio extracelular com outros receptores HER. Devido a esta peculiaridade de interação direta entre os receptores, o dímero HER2:2 é formado e ativado mesmo na ausência de um ligante extracelular, estimulando a proliferação e crescimento celular (Freitas, C.S, 2008; Richard,S et al., 2016). HER2 ainda é capaz de formar heterodímeros com HER1, HER3 e HER4 levando a ativação da proteína quinase na cauda TK, tornando possível a ativação dos demais receptores dessa família mesmo na ausência de seus ligantes extracelulares (Freitas, C.S, 2008). A formação de heterodímeros parece estar relacionada com o aumentando da afinidade do ligante extracelular ao receptor (Richard, S et al, 2016). Além disso, por ser uma proteína de membrana com alta expressão, HER2 é um atraente receptor para os conjugados anticorpo-fármaco (CAF) (Tai, W., Mahato, R. e Cheng,K, 2010). Os CAF são compostos que aproveitam a alta especificidade do AcMo para liberação mais seletiva e segura de potentes fármacos citotóxicos no interior celular (Carasso,L;S e Benhar,I, 2014).

25 24 Figura 3: Alvos HER-2 para a terapia anticâncer. Os avanços desenvolvidos para inibir a sinalização através de HER-2 incluem a ligação do anticorpo e a inibição da atividade da tirosina quinase. (Baselga, J. e Swain, S. M. 2009) Trastuzumabe O Trastuzumabe é um AcMo humanizado que age sobre o domínio extracelular de dimerização do receptor do HER-2 (Nielsen, D.L., Anderson, M. and Kamby, C., 2009; Imai, K. e Takaoka A. 2006). Foi o primeiro anticorpo clinicamente aprovado, em 1998, para o tratamento de pacientes com câncer de mama HER2-positivo, sendo administrado preferencialmente como terapia de primeira linha para mulheres com câncer de mama metastático com superexpressão do gene HER-2 ou em mulheres cujo câncer de mama metastático progrediu após o tratamento com quimioterapia tradicional (Loibl,S e Gianni,L, 2016; Tai, W., Mahato, R. e Cheng,K, 2010). Devido à sua composição quase 95% humanizada, ele pode ser usado diversas vezes antes que os pacientes desenvolvam resistência ao seu efeito, além de possuir menor potencial de imunogenicidade (Esteva, F. J. 2006). Sua administração adjuvante aos agentes quimioterápicos melhora as taxas de resposta e taxas de sobrevida livre de progressão dos pacientes (Esteva, F. J. 2006).

26 25 Mecanismos de ação do Trastuzumabe Mecanismo Citostático Mecanismo Citotóxico Impedir o crescimento do tumor por inibir a Intensificar a quimioterapia promovendo expressão de HER-2 resultando na diminuição da a apoptose celular; angiogênese e expressão de VEGF. Atrair e ativar o sistema imunológico Estimular p27, proteína que bloqueia a transição através da citotoxicidade celular de G1 para a fase S do ciclo celular; dependente de anticorpos Bloquear a homodimerização de HER-2; Previnir a clivagem proteolítica do seu domínio extracelular, inibindo a ativação do HER2. Tabela 2: Mecanismos de ação do Trastuzumabe. Adaptada de Esteva, F.J. (2006) e Richard, S et al, (2016) Quando administrado como monoterapia no tratamento de primeira linha, o Trastuzumabe foi bem tolerado e os eventos adversos, normalmente relatados com quimioterapia convencional, tais como náuseas, perda de cabelo e toxicidade da medula óssea, não foram observados (Marty, C.B., et al. 2006). No entanto, nem todos os pacientes com HER2 positivos respondem à monoterapia com Trastuzumabe. Um ensaio clínico de fase II para avaliar a eficácia da monoterapia com Trastuzumabe mostrou uma baixa taxa de resposta, entre 12 a 34%, com um tratamento de duração média de 9 meses. Além disso, observou-se que os tumores com superexpressão de HER2 desenvolvem resistência intrínseca à monoterapia (Tai, W, Mahato, R. e Cheng,K, 2010). A resposta terapêutica é melhor com a terapia combinada de Trastuzumabe com outros fármacos anticancerígenos como Paclitaxel, Docetaxel, Lapatinibe e Antraciclina (Tai, W., Mahato, R. e Cheng,K, 2010). Ensaios globais de fase III que avaliavam a terapia adjuvante em pacientes com câncer de mama HER-2 positivos mostraram uma melhor atividade antitumoral, maior sobrevida livre da progressão, risco de recidiva da doença quase 50% menor, e maior sobrevida global (Nielsen, D.L., Anderson, M. and Kamby, C., 2009 e Imai, K. e Takaoka A. 2006). Infelizmente, a duração media da resposta à terapia com Trastuzumabe é limitada e está relacionada à resistência adquirida pelos pacientes a este composto. Aproximadamente 70% dos pacientes que inicialmente responderam ao tratamento mostraram progressão para o câncer de mama metastático no período de um ano (Vu,

27 26 T. e Claret, F.X. 2012). Mutações somáticas na região que codificam o domínio de ligação podem ocorrer no gene HER-2, impedindo o Trastuzumabe de se ligar ao receptor, ou podem ocorrer níveis reduzidos de HER-2 ao longo do tempo, afetando a interação com o Trastuzumabe com as células tumorais. O aumento na expressão de outros receptores de tirosinas quinases, incluindo outros membros da família HER, podem produzir efeitos semelhantes (Vu, T. e Claret, F.X. 2012; Nahta, R. e Esteva, F. J. 2006). Uma das alterações intracelulares mais importantes associadas à resistência ao Trastuzumabe é a perda de função PTEN. PTEN é um gene supressor de tumor envolvido na regulação do ciclo celular, evitando que células cresçam e se dividam com muita rapidez. Pacientes com deficiência em PTEN respondem mal ao tratamento com Trastuzumabe (Vu, T. e Claret, F.X. 2012). Figura 4: Mecanismo de resistência ao Trastuzumabe. Os mecanismos de resistência ao Trastuzumabe podem ser divididos em três grupos principais. 1: Efeitos estéreis relacionados a mutações estruturais em HER-2; 2:Aumento do número de outros receptores de tirosinas quinases, como o receptor do fator de crescimento Insulina 1 (IGFR -1) e o receptor do fator de crescimento de hepatócito (C-MET), como alternativa para outras vias de ativação; e 3:Alterações intracelulares na sinalização de HER-2. (Vu, T. e Claret, F.X. 2012).

28 Trastuzumabe-DM1 O composto Trastuzumabe-Emtansina (T-DM1) é um CAF de Trastuzumabe com Emtansina (DM1), um potente agente citotóxico inibidor dos microtúbulos. Quando se liga ao receptor, o T-DM1 é internalizado, permitindo que o DM1 atinja a célula cancerígena e produza um efeito citotóxico, inibindo a divisão celular e a proliferação de células cancerígenas (Lewis, G.D., et al.,2008; Baselga,J. e Swain,S.M. 2009; Carasso,L;S e Benhar,I, 2014; NIH,2014). Figura 5: Mecanismo de ação do conjugado anticorpo-fármaco (CAF). Após a ligação com receptor, o complexo de antígeno-caf é rapidamente internalizado em vesículas endossomais que são degradadas pela ação dos lisossomos, liberando o composto citotóxico no interior celular. (Parslow,A.C, et al, 2016) O T-DM1 permite o fornecimento de fármaco intracelular especificamente às células tumorais com alta expressão de HER2, melhorando a resposta terapêutica e minimizando a exposição do tecido normal (Verma, S et al, 2012). Devido aos resultados promissores obtidos nos ensaios clínicos EMILIA e TH3RESA, coma diminuição do tamanho do tumor, melhora significativa da sobrevida livre de progressão e aumento da sobrevida global, associados a um bom perfil de

29 28 segurança, o T-DM1 foi aprovado como tratamento de segunda linha em pacientes com câncer de mama metastático HER2-positivo que foram previamente tratados com Trastuzumabe e um taxano (Jiang, H. e Rugo,H.S 2015). Sua toxicidade é considerada relativamente baixa e os eventos adversos mais comumente entre pacientes em tratamento com T-DM1 foram diarreia, fadiga, náusea, trombocitopenia e elevadas concentrações séricas de aspartato aminotransferase e alanina aminotransferase (Verma, S et al, 2012). Novos estudos estão sendo conduzidos para avaliar a eficácia do T-DM1 como tratamento de primeira linha para pacientes com câncer de mama metastático e a eficácia do tratamento adjuvante de T- DM1 com Pertuzumabe Inibidores Duplos de EGFR e HER Pertuzumabe O Pertuzumabe é um AcMo humanizado recombinante, projetado especificamente para se ligar ao domínio de dimerização extracelular II de HER2, inibir a heterodimerização de HER2 com EGFR, HER3, e HER4, e os eventos de sinalização subsequentes. Esta característica torna o Pertuzumabe atraente para a terapêutica contra tumores que não apresentam superexpressão de HER-2 (Richard, S et al, 2016). O Pertuzumabe foi estudado em combinação com Trastuzumabe, visando o uso direcionado de dois compostos para o mesmo alvo, com mecanismos de ação complementares (redução de proliferação e aumento da apoptose celular), de forma a obter um bloqueio mais completo da via de sinalização HER-2. (Richard, S et al, 2016)

30 29 Figura 6: Estrutura de HER2 e sua interação com Pertuzumabe e Trastuzumabe. A) Estrutura de HER2. O domínio I, destacado em verde, domínio II em marrom, domínio III em bege e domínio IV em azul. O braço de dimerização, no domínio II também é indicado em marrom. B) Pertuzumabe se liga ao braço de dimerização do receptor HER2 e inibe a sua dimerização com outros receptores HER. C) Trastuzumabe se liga ao domínio IV de HER2. (Tai, W., Mahato, R. e Cheng,K., 2010) A combinação desses dois anticorpos reduziu em 60% a sobrevivência celular tumoral (Richard, S. et al, 2016). Em pacientes com câncer de mama metastático, a combinação dos anticorpos foi bem tolerada, inibiu sinergicamente o crescimento do câncer de mama, e resultou em uma condição de doença estável com aumento significativo na taxa de sobrevida total. Sabe-se também que ambos os AcMo induzem a via de citotoxicidade celular dependente de anticorpos como parte da sua atividade antitumoral (Harbeck, N., et al. 2013, Richard, S et al, 2016).

31 30 Figura 7: Mecanismos de ação complementares de Pertuzumabe e Trastuzumabe. (Harbeck, N., et al. 2013) Ensaios clínicos de Fase I e II também demonstraram boa segurança e atividade promissora em pacientes com câncer de mama HER2 positivo. Em um estudo de fase III (CLEOPATRA) o bloqueio duplo de HER2 com Pertuzumabe e Trastuzumabe em associação ao Docetaxel, utilizados como tratamento de primeira linha para o câncer de mama metastático HER2-positivo, prolongou significativamente a taxa de sobrevida global em aproximadamente 17 meses, além de melhorar o tempo de sobrevida sem progressão da doença quando comparado ao grupo controle que não recebeu o Pertuzumabe. O grupo que recebeu terapia no braço do Pertuzumabe, apesar do bom perfil de segurança do composto, apresentou uma maior incidência de diarreia, náuseas, inflamação da mucosa e rash cutâneo (Loibl, S e Gianni, L, 2016). O Pertuzumabe foi aprovado pelo FDA em Junho de 2012, como terapia de primeira linha em conjunto com Trastuzumabe e Docetaxel, para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático Her2 positivo Lapatinibe Lapatinibe é um inibidor duplo de tirosina quinase que se liga reversivelmente ao sitio de ligação do ATP, inibindo a fosforilação e ativação de EGFR e HER 2. (Leite, C.A.V.G, 2012). Ele demonstrou efeito anti-egfr e anti-her2 e tem alcançado

32 31 resultados promissores na terapia do câncer de mama metastático quando administrado como adjuvante ao Trastuzumabe ou Letrozol (Bilancia et al. 2007; Gilmer et al. 2008). O FDA aprovou o Lapatinibe em 2007 para o tratamento de pacientes com câncer de mama avançado que já não respondiam ao tratamento com Trastuzumabe, e pacientes com câncer de mama com metástase cerebral, devido a sua capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica (Medina, P. J. e Goodin, S. 2008). O composto está aprovado no Brasil desde Os resultados de ensaios clínicos indicam que o Lapatinibe possui uma importante atividade citotóxica. Um estudo de fase III em pacientes que falharam no tratamento com taxanos, antraciclinas e Trastuzumabe mostrou que a adição do Lapatinibe na terapia aumentou as taxas de sobrevida livre de progressão e reduziu a ocorrência de metástases no sistema nervoso central (Baselga, J. e Swain, S. M. 2009). O estudo EGF comparou a eficácia e segurança do Lapatinibe como monoterapia e terapia adjuvante ao Trastuzumabe em pacientes com câncer de mama metastático. Os dados obtidos demonstram que pacientes que receberam Lapatinibe concomitantemente ao Trastuzumabe apresentaram maior taxa de sobrevida livre da progressão e aumento da sobrevida global em até 5 meses quando comparado aos pacientes com monoterapia. O mecanismo proposto indica que o Lapatinibe leva ao aumento do dímero HER2 : 2 inativo na superfície celular e inibição da degradação do HER-2, aumentando a ligação do Trastuzumabe na superfície celular e aumentando a atividade do sistema imune em células tumorais (Baselga, J. e Swain, S. M. 2009, Jiang, H. e Rugo,H.S, 2015). O Lapatinibe apresenta um bom perfil de segurança. Os eventos adversos frequentemente relatados por pacientes em tratamento incluem diarreia, náuseas, vômitos, fadiga e elevação dos níveis das enzimas hepáticas. Em casos raros, também pode provocar problemas hepáticos e pulmonares (Oncoguia 2017).

33 32 Figura 8: Modo de ação dos inibidores duplos de EGFR e HER2. O Pertuzumabe é um AcMo humanizado para BD do HER2 que leva à inibição da sinalização HER2 induzida por ligante. Lapatinibe é um inibidor de tirosina quinase de baixo peso molecular de EGFB e HER2 que bloqueia a atividade da tirosina quinase, independentemente dessa atividade ter sido desencadeada por um ligante (Hervent,AS e Keulenaer, G.W, 2012). 4.4 Família VEGF (Fator De Crescimento Endotelial Vascular) Os fatores de crescimento endotelial vascular (VEGFs) são um grupo de glicoproteínas diméricas que regulam a angiogênese. A principal função dos VEGFs é produzir novos vasos sanguíneos, e sua superexpressão está relacionada à progressão tumoral, invasão e metastização. Há evidências de que a superexpressão do VEGF em câncer de mama está correlacionada com a um pior prognóstico, taxas reduzidas de sobrevida global e de sobrevida livre de doença (Kristensen, T.B, et al,,2014, Fakhrejahani, E e Toi, M, 2014). Os fármacos inibidores do VEGF impedem o crescimento e disseminação do tumor através da inibição do crescimento de vasos sanguíneos adjacentes. Novos compostos com atuação exclusiva para os receptores de VEGF e fármacos que incluem esses receptores em seu espectro de ação estão em fase de desenvolvimento e teste (Leite, C.A.V.G, et al, 2012; Fakhrejahani,E e Toi, M, 2014; Kristensen, T.B, et al,,2014). Em comparação com a quimioterapia tradicional, os fármacos inibidores de VEGF são considerados seguros e com baixa toxicidade. Alguns dos efeitos adversos

34 33 comumente observados são hipertensão, complicações no processo de cicatrização e aumento de eventos tromboembólicos (Meadows, K.L e Hurwitz, H.I, 2012). Os resultados obtidos de ensaios com terapia antiangiogênica não apresentaram consenso quanto à resposta tumoral. Alguns estudos sugerem uma maior eficácia quando usados em combinação com os compostos quimioterápicos tradicionais (NIH, 2014), ensaios clínicos com AcMo mostraram apenas uma modesta eficácia clínica e a associação com inibidores de tirosina quinase de baixo peso molecular não demonstrou eficácia no tratamento do câncer de mama até o momento (Fakhrejahani, E e Toi, M, 2014; Meadows, K.L e Hurwitz, H.I, 2012) Inibidores do Fator de Crescimento VEGF-A Bevacizumabe O Bevacizumabe é um AcMo humanizado recombinante que interage com o VEGF-A. Foi o primeiro inibidor de VEGF que apresentou benefícios clínicos para o tratamento de câncer de mama metastático (Garcia, J.P. e Cortes, J. 2013; Fakhrejahani,E e Toi, M, 2014; Meadows, K.L e Hurwitz, H.I, 2012). Foi aprovado para o tratamento do câncer de mama metastático e HER2- negativo em 2008, com base nos resultados obtidos no ensaio clinico E2100, que demonstrou uma melhora de 5,9 para 11,8 meses na sobrevida livre de progressão em pacientes que receberam esse composto. Esses resultados não foram observados na pratica clinica, e como consequência da falta de dados de segurança e eficácia, a FDA retirou a aprovação do Bevacizumabe em 2011 (Fakhrejahani,E e Toi, M, 2014). Vários estudos feitos com esse AcMo indicaram que, apesar do regime em combinação com compostos quimioterápicos padrão ser bem tolerado pelos pacientes, o benefício clínico é limitado, com nenhuma vantagem significativa de sobrevida observada. Embora os dados sejam controversos, acredita-se que a revascularização e o perfil mais invasivo do tumor após a retirada do tratamento sejam responsáveis pela ausência de resultados positivos relacionados à sobrevida global dos pacientes em longo prazo (Fakhrejahani,E e Toi, M, 2014; Meadows, K.L e Hurwitz, H.I, 2012).