Desenvolvimento de uma forma sólida oral inovadora para o tratamento tópico da mucosite oral

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1 15 de Abril de 2015 Desenvolvimento de uma forma sólida oral inovadora para o tratamento tópico da mucosite oral COSME SILVA, F. 1,2 ; MARTO, J. 2 ; SALGADO, A. 2, SILVA, A. 3, MACHADO, P. 3, RODRIGUES, V. 1 ; FERREIRA, M.P. 1, ALMEIDA, A.J Hospital de Santa Maria, Centro Hospitalar Lisboa Norte, EPE 2- Research Institute for Medicines (imed. ULisboa), Faculty of Pharmacy, Universidade de Lisboa 3- Laboratório de Controlo Microbiológico, ADEIM, Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa

2 Mucosite Oral Introdução / Caracterização Inflamação da superfície da mucosa da cavidade oral Doentes oncológicos referem que a mucosite oral é a toxicidade associada aos tratamentos com a qual têm maior dificuldade em lidar 1,2 Diminuição da qualidade de vida Interrupção de tratamentos Agravamento do prognóstico do doente 1- Bensinger W, et al. NCCN Task Force Report: Prevention and Management of Mucositis in Cancer Care. J Natl Compr Cancer Netw. 2008;6(1). 2- Sonis ST. Oral mucositis in cancer therapy. J Support Oncol [Internet]. 2004;2(6 Suppl 3):3 8.

3 Mucosite Oral Sinais e Sintomas Caracteriza-se por: Eritema Edema Atrofia Associa-se a: Xerostomia Alterações do olfacto e paladar Incidência de infecções orais Inflamação Ulcerações bilaterais Dor Restrição alimentar Restrição hídrica

4 Mucosite Oral Diagnóstico O diagnóstico baseia-se essencialmente nas manifestações clínicas apresentadas Segundo a OMS : Grau 0 Grau 1 Grau 2 Grau 3 Grau 4 Ausência de sintomas Eritema Dor Eritema Ulceração Eritema extenso Doente não deglute alimentos sólidos Total incapacidade de alimentação ou hidratação

5 Peterson DE, et al Mucosite Oral Incidência Muito variável Dependente dos factores de risco do doente, da patologia e do tratamento 100% nos doentes com neoplasia da cabeça e pescoço em radio e/ou quimioterapia 40% nos doentes em ciclos de quimioterapia convencional 70% nos doentes em regimes de condicionamento para TMO

6 Mucosite Oral Terapêutica Adaptada de Bensinger, et al, 2008

7 Mucosite Oral Medicamentos Manipulados Dificuldade em administrar Menor tempo de contacto com a mucosa Paladar desagradável Estabilidade curta Colutório Fácil de administrar Palatabilidade adequada Maior tempo de contacto com a mucosa Controlo mais eficaz da dor Tempo de retenção na cavidade oral controlado pelo doente Indução da salivação Pastilhas moles

8 Objectivos Preparação de pastilhas moles contendo nistatina e lidocaína Com características organolépticas adaptadas à administração em doentes com mucosite oral Delineamento de uma técnica de preparação adaptável e reprodutível nas condições da farmácia hospitalar Caracterização da forma farmacêutica desenvolvida Avaliação da estabilidade físico-química e microbiológica da formulação no seu acondicionamento final

9 Objectivos Desenvolvimento Farmacêutico Textura agradável Sabor - doentes oncológicos frequentemente reportam aversões alimentares à carne vermelha, chá, café, vegetais, alimentos doces 1,2 ph Libertação controlada pelo doente das substâncias activas 1- Hong JH, et al. Taste and Odor Abnormalities in Cancer Patients. J Support Oncol. 2009;7: Epstein JB, et al, Quality of life, taste, olfactory and oral function following high-dose chemotherapy and allogeneic hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant [Internet]. 2002

10 Métodos Foram estudados diversos excipientes com o objectivo de alcançar a formulação ideal Ensaios de caracterização: texturometria; determinação do ph; ensaios de desagregação e dissolução em saliva artificial; compatibilidade entre excipientes e substâncias activas; actividade antifúngica da formulação Estudo de estabilidade físico-química e microbiológica para atribuição de um prazo de utilização

11 Resultados: 1- Formulação Pastilhas moles: Substância Função Lidocaína- 10mg/ pastilha Mycostatin UI/ pastilha Gelatina Glicerina Sacarose- 0,4g/ pastilha Goma arábica Metilparabeno Propilparabeno Água Substância Activa Substância Activa Veículo Humectante Edulcorante Ligante Conservante Conservante Veículo

12 Resultados 2- Ensaios Ensaio Resultado Cor Amarela Aspecto Homogéneo Sabor Ligeiramente doce ph 5,75±0,03 Massa média 3,938 ± 0,072 g Tempo de desagregação 17±2 min Tempo de retenção na cavidade oral superior

13 Resultados Ensaios 3) Ensaio de Dissolução Aparelho Meio Saliva Artificial Volume 500mL Temperatura 37ºC Velocidade de Agitação 50 r.p.m. Perfil de libertação da nistatina e da lidocaína ao longo do tempo

14 Resultados Ensaios 4) Texturometria Aparelho Condições Meio Dureza (g) de Ensaio Volume Adesão Saliva Artificial Gomosidad (g.seg) 2/3 submergidas e Temperatura 37ºC Antes da 1181,7 ± Tempo 3,6 ± 0,6 5 min submersão 52,7 Póssubmersão 185,4 ± 54,4 6,5 ± 1,2 1108,4 ± 33,4 181,8 ± 56,9 Mastigabili dade 1142,1 ± 122,1 186,1 ± 60,4 Elasticidad e 1,3 ± 0,1 1,2 ± 0,1

15 Resultados Ensaios 4) Texturometria Diminuição da dureza, mastigabilidade e gomosidade Consistência mais macia maior conforto para o doente Aumento da adesão acção tópica mais eficaz

16 Resultados Ensaios 5) Actividade Antifúngica da Formulação Formulações Halos (mm) Mycostatin Método Kirby-Bauer 17,1 adaptado ± 1,3 Estirpe de Referência Candida albicans ATCC Pastilhas de nistatina e 16,5 ± 1, lidocaína Meio Gelose de Muller-Hinton Pastilhas Incubação placebo 37ºC 24-48h 0 Solução de Parabenos 0 A - Mycostatin B Pastilha Placebo C Pastilha de Nistatina e Lidocaína D Solução de parabenos

17 Resultados Ensaios 6) Estabilidade Físico-Química Doseamento das substâncias activas: HPLC com detecção espectrofotométrica na região do UV Método sensível, específico, preciso e rigoroso A estabilidade físico-química foi definida como doseamento de nistatina e lidocaína compreendido entre 90% e 110% e sem alterações significativas em qualquer outro parâmetro estudado

18 Resultados Ensaios 6) Estabilidade Físico-Química Percentagem de recuperação da nistatina e da lidocaína dos lotes 1, 2 e 3 armazenados à temperatura ambiente (média ± DP, n=3). Percentagem de recuperação da nistatina e da lidocaína dos lotes 1, 2 e 3 armazenados à temperatura de 5 ± 3 C (média ± DP, n=3).

19 Resultados Ensaios 7) Estabilidade Microbiológica Ensaio da FP 9 Avaliação da contaminação microbiana em produtos não estéreis: determinação do número de bactérias mesófilas, fungos e leveduras capazes de crescer em aerobiose Pesquisa de Escherichia coli

20 Resultados Ensaios 7) Estabilidade Microbiológica Tempo (dias) Lote Condição de armazenamento TAMC TYMC 1 < 10 UFC/g < 10 UFC/g TA* 2 < 10 UFC/g < 10 UFC/g 3 < 10 UFC/g < 10 UFC/g 1 TA < 10 UFC/g < 10 UFC/g Frio < 10 UFC/g < 10 UFC/g 2 TA < 10 UFC/g < 10 UFC/g Frio < 10 UFC/g < 10 UFC/g 3 TA < 10 UFC/g < 10 UFC/g Frio < 10 UFC/g < 10 UFC/g 1 TA < 10 UFC/g < 10 UFC/g Frio < 10 UFC/g < 10 UFC/g 2 TA < 10 UFC/g < 10 UFC/g Frio < 10 UFC/g < 10 UFC/g 3 TA < 10 UFC/g < 10 UFC/g Frio < 10 UFC/g < 10 UFC/g Ausência de E. coli na formulação em estudo

21 Conclusões Obtenção de uma formulação de pastilhas moles contendo nistatina e lidocaína Com características organolépticas adaptadas à patologia a que se aplicam Maior comodidade para o doente Tempo de retenção na cavidade oral controlado pelo doente Metodologia de preparação simples e exequível na prática diária de preparação de medicamentos manipulados em Farmácia Hospitalar Estabilidade físico-química e microbiológica- 30 dias Conservação: 2-8ºC, protecção da luz

22 Desafios Futuros Estomatologia/ Gastroenterologia Pastilhas moles contendo lidocaína 1 1- Treldal C, et al, New lidocaine lozenge as topical anesthesia compared to lidocaine viscous oral solution before upper gastrointestinal endoscopy. Dove Press J local Reg Anesth. 2012;5: Oral TO, In M, Patients C. Prevention And Treatment Of Oral Mucositis In Cancer Patients. Oral Cancer Found. 1998;2(3)

23 Desafios Futuros Nas endoscopias: Diminuição do reflexo do vómito Diminuição do desconforto do doente durante a endoscopia Melhoria da aceitação do doente em realizar o exame

24 Take Home Message Forma farmacêutica versátil Útil em diferentes patologias Fácil de preparar Pretende conferir maior comodidade ao doente

25 Obrigada pela Vossa Atenção