O avanço da leishmaniose

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1 O avanço da leishmaniose DOENÇA QUE AFETA SERES HUMANOS E CÃES, A LEISHMANIOSE VISCERAL ESPALHA-SE PELO ESTADO, AUMENTANDO O RISCO DE ATINGIR CIDADES COMO SÃO PAULO. A Rodovia Marechal Rondon é uma das mais tradicionais estradas paulistas. Ao longo dos anos, seu traçado rumo ao oeste foi importante para o desenvolvimento do Estado. Mas a via também acabou servindo como uma das principais portas de entrada para um inimigo tão pequeno quanto perigoso: o Lutzomya longipalpis, também conhecido como flebotomíneo ou mosquito-palha, inseto transmissor da leishmaniose visceral. A leishmaniose visceral é uma zoonose que ataca vários órgãos internos, como o fígado e o baço. Se não tratada, pode ser fatal em até 90% dos casos. Sua transmissão acontece quando fêmeas infectadas do flebotomíneo picam cães ou outros animais infectados, e depois picam humanos, transmitindo o protozoário Leishmania infantum chagasi. Existem animais silvestres tidos como reservatórios da doença. 6 Mas no ambiente urbano os cães são a principal fonte de infecção para o inseto vetor. O flebotomíneo também é o vetor da transmissão da leishmaniose tegumentar, a outra forma da doença. Subdividida em leishmaniose cutânea, que ataca a pele, e muco-cutânea, que atinge pele e mucosas, é considerada menos severa que a forma visceral. Ainda assim, em casos mais graves pode causar mutilações, com perfuração ou até destruição de áreas de mucosas do nariz e da boca. Dados da Organização Mundial de Saúde (OMS) estimam que ocorram anualmente 2 milhões de casos de leishmaniose no mundo. O Brasil está entre os cinco países que detêm 90% dos casos da doença, ao lado de Bangladesh, Índia, Nepal e Sudão. O país também responde por 90% dos casos de leishmaniose visceral canina da América Latina. AGOSTO 2018 UNESPCIÊNCIA 7

2 EM SÃO PAULO Tida até a década de 1970 como uma enfermidade típica de áreas rurais e com ocorrência quase exclusiva na região Nordeste do país, a leishmaniose se expandiu por terras paulistas tendo o curso da Rodovia Marechal Rondon como caminho inicial. As principais hipóteses consideram que a doença teria se disseminado no Estado a partir da migração de indivíduos e seus respectivos cães infectados a partir do Mato Grosso do Sul, no sentido noroeste-sudeste, situação potencializada por condições precárias de saneamento básico e moradia. A devastação de áreas florestais também contribuiu para a instalação do inseto vetor nas áreas urbanas. A presença do vetor no Estado de São Paulo foi confirmada em Araçatuba em No ano seguinte, a equipe da professora Maria Cecília Rui Luvizotto, da Faculdade de Medicina Veterinária (FMV) da Unesp, no mesmo município, diagnosticou o primeiro caso de leishmaniose canina. Em 1999, aconteceu o primeiro diagnóstico em humanos. Ainda hoje, quase todos os municípios da região apresentam o vetor e alguns, como Araçatuba, Andradina, Birigui e Penápolis, são considerados de transmissão intensa. Ao longo dos anos, o Ministério da Saúde implantou programas de vigilância para a doença de acordo com a situação epidemiológica de cada município, mas sua eficiência esbarra em certas condições da região. Dentre outros problemas, há as elevadas taxas de reposição da população canina e a extensão da área geográfica, que muitas vezes inviabiliza a eliminação dos focos da doença por controle químico, analisa a professora Katia Denise Saraiva Bresciani, do Departamento de Apoio, Produção e Saúde Animal da FMV. Passadas duas décadas, a leishmaniose segue crescendo no Estado. Sua ocorrência tem sido registrada para além das margens da Marechal Rondon, seguindo o curso da malha de rodovias transversais. Dados de 2017 confirmam 105 municípios atingidos no território paulista. Entre 1999 e 2016, foram notificados casos, com 33 óbitos em humanos. CLASSIFICAÇÃO EPIDEMIOLÓGICA DOS MUNICÍPIOS PARA LEISHMANIOSE VISCERAL (LV) Transmissão canina e humana (82) Transmissão humana (6) Transmissão canina (47) Silencioso receptivo vulnerável (53) Silencioso não receptivo vulnerável (295) Silencioso não receptivo não vulnerável (158) Municípios em investigação (4) Fonte: Div. Zoonoses CVE; Núcleo de Parasitose Sistêmica IAL, SUCEN MUNICÍPIOS SILENCIOSOS Onde não há histórico de registro de casos autóctones de LV em seres humanos e em cães nos últimos 3 anos. Esses municípios são classificados segundo VULNERABILIDADE Definida pela possibilidade da introdução ou circulação de fontes de infecção de Leishmania infantum chagasi. O município é considerado vulnerável quando cumpre pelo menos um dos seguintes critérios: Ser contíguo a município(s) com transmissão de LV canina ou humana; Possuir fluxos migratórios nacionais ou internacionais intensos; Integrar o mesmo eixo rodoviário de outros municípios com transmissão. RECEPTIVIDADE Definida pela presença confirmada de mosquitos-palha (Lutzomya longipalpis ou cruzi). De acordo com a vulnerabilidade e a receptividade, os municípios silenciosos obedecem à classificação a seguir. vulneráveis receptivos atendem aos critérios estabelecidos para vulneráveis não receptivos atendem aos critérios estabelecidos para a vulnerabilidade, mas não para a receptividade. não vulneráveis receptivos não atendem aos critérios estabelecidos para vulnerabilidade, mas atendem ao de receptividade. não vulneráveis não receptivos não atendem aos critérios estabelecidos para 8 AGOSTO 2018 UNESPCIÊNCIA 9

3 A CICLO DA DOENÇA 5 SER HUMANO A pessoa contaminada pelo protozoário manifesta a doença, que, se não for tratada, pode levar à morte em 90% dos casos. O ser humano contaminado também se torna um reservatório potencial da doença 1 TRANSMISSOR O Lutzomya longipalpis, também conhecido como flebotomíneo ou mosquito-palha, inseto transmissor da leishmaniose visceral, se reproduz em locais úmidos e ricos em matéria orgânica. 4 TRANSMISSÃO Mosquitos-palha que picarem o cão contaminado se infectam com o parasita e podem transmiti-lo para seres humanos e outros cães. 3 RESERVATÓRIO O protozoário se reproduz no animal, que não transmite diretamente a doença para outros cachorros ou seres humanos, mas funciona como reservatório da moléstia em ambientes urbanos. 2 INÍCIO DO CICLO O ciclo de transmissão da doença começa quando uma fêmea de mosquito palha infectado com o protozoário Leishmania infantum chagasi, causador da leishmaniose visceral, pica um cachorro e o contamina. A CAPITAL EM RISCO? Até o momento, a capital do Estado segue fora da rota da doença. Pela classificação epidemiológica elaborada por Programa de Vigilância e Controle de Leishmaniose Visceral, Serviço Regional da Superintendência de Controle de Endemias, Departamento Regional de Saúde e Grupo de Vigilância Epidemiológica do Estado de São Paulo, a cidade de São Paulo é classificada como município silencioso, não receptivo e vulnerável. Estudos feitos na Universidade Oeste Paulista (Unoeste) apontam para o avanço da doença rumo à capital. Para a professora Katia, as condições convergem para que a situação da capital seja considerada preocupante. Na região metropolitana de São Paulo, o vetor Lutzomya longipalpis ainda não foi capturado, mas com o trânsito de animais pelo Estado e com a presença do vetor em municípios bem próximos, não tarda para que esse quadro epidemiológico mude, alerta. É possível que até o momento as condições climáticas de São Paulo tenham dificultado a presença do flebotomíneo. Regiões que apresentam situações endêmicas como as de Araçatuba e Bauru, são notadamente mais quentes. A capital apresenta o clima tropical de altitude, com temperaturas mais amenas. Essas condições são equivalentes às de Botucatu, onde o Hospital Veterinário da Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia (FMVZ) da Unesp, considerado o maior da América Latina, recebe casos de animais com suspeitas de leishmaniose vindos de diversos municípios do Estado. Botucatu também é atravessado pela Rodovia Marechal Rondon e dista menos de 100 km de Bauru, um dos epicentros de expansão da doença. Ainda assim, até hoje não teve casos autóctones diagnosticados. Talvez por suas características climáticas de temperatura, umidade e altitude, o município não ofereça condições de sobrevivência para o mosquito transmissor, comenta o professor Helio Langoni, do Departamento de Higiene Veterinária e da FMVZ. Os casos que já atendemos aqui são de animais que são encaminhados por outras cidades ou que estão residindo aqui, mas são oriundos de alguma região endêmica. Pesquisas coordenadas por docentes da área de Planejamento em da FMVZ utilizaram armadilhas em vários pontos do município para localizar o vetor. Foram encontrados mosquitos transmissores das formas de leishmaniose tegumentar, mas o vetor da forma visceral da doença não foi encontrado. O Núcleo de Pesquisa em Zoonoses da Faculdade também realizou, aproveitando a campanha municipal anual de vacinação antirrábica, a retirada de amostras de sangue dos cães levados aos postos de vacinação do município. Os resultados que obtivemos confirmam que, até o momento, Botucatu não é uma área de transmissão da leishmania na sua forma visceral, diz Langoni. No entanto, o aparecimento da doença em Professora Katia Denise Saraiva Bresciani, do Departamento de Apoio, Produção e Saúde Animal da FMV. 10 AGOSTO 2018 UNESPCIÊNCIA 11

4 Professor Helio Langoni, do Departamento de Higiene Veterinária e da FMVZ. pontos distantes mais de 400 km das principais áreas endêmicas, notadamente o litoral norte do Estado, também reforça a suspeita de que a doença poderá, num futuro não muito distante, ocorrer na cidade de São Paulo. A leishmaniose visceral chegou a fazer vítimas fatais no Guarujá, mas, segundo a Secretaria do Estado de Saúde, o vetor não foi encontrado no município. Devemos considerar a presença de outros vetores que ainda não foram incriminados na transmissão mas estão em estudo, como Pintomyia fisheri e Migonemyia migonei, alerta Katia. Além dos vetores sob suspeita, a tese de doutorado de Milena Araúz Viol, financiada pela Fapesp, detectou formas evolutivas infectantes de Leishmania spp. em intestino, ovário e glândula salivar em carrapatos parasitos de cães. Mas ainda não podemos afirmar que os carrapatos sejam hospedeiros intermediários da leishmaniose, pois ainda são necessárias pesquisas complementares, explica Katia, orientadora da pesquisa junto ao Programa de Pós-Gaduação em Ciência Animal da FMV. A DOENÇA E SEU CONTROLE Ao picar uma pessoa ou um animal, o flebotomíneo inocula uma forma infectante do agente causador da leishmaniose visceral que tem uma predileção por atacar células do sistema fagocítico mononuclear, ou seja, os órgãos envolvidos na defesa do indivíduo, como baço, fígado, medula óssea e linfonodos. A doença causa uma imunossupressão, deixando o animal ou o ser humano mais sensível a outros agentes infecciosos, esclarece Langoni. Os sintomas mais característicos da doença são aumento do fígado e baço, perda de peso, fraqueza, redução da força muscular e anemia. No ser humano, a febre de longa duração é um sintoma importante. Já o cão infectado pode apresentar lesões ou crostas na pele. Mas em razão do período de incubação da doença, que chega a durar anos, os animais infectados podem demorar a exteriorizar sintomas. Mesmo assintomáticos, eles continuam a participar do ciclo de transmissão da doença. Por isso, medidas de vigilância, como as campanhas de coleta de sangue são muito úteis, comenta Karine Bott Mantovan, aluna do programa de Pós-Graduação em Doenças Tropicais da Faculdade de Medicina da Unesp. Também é importante que cães que cheguem a clínicas e hospitais veterinários apresentando quadros de dermatopatia sejam submetidos a exames para diagnosticar a leishmaniose visceral. As medidas de prevenção e controle da doença passam pelo combate ao mosquito transmissor e por ações coordenadas de higiene ambiental que possam reduzir sua presença, como a limpeza periódica dos quintais, com retirada da matéria orgânica em decomposição. Os vetores da leishmaniose têm hábitos crepusculares ou noturnos e o uso de telas com orifícios menores que 3 milímetros de diâmetro nas janelas das residências pode ajudar. Além disso, o controle químico feito com repelentes tópicos de insetos ou coleiras impregnadas com inseticidas também é recomendável. Há vacinas antileishmaniose visceral canina, mas seu uso é restrito em cães e custa entre R$ 80 e R$ 150, valor que inviabiliza sua utilização por grande parte da população. Quando um cão é diagnosticado com leishmaniose, muitos médicos veterinários indicam a eutanásia. Mas o animal pode receber tratamento, desde que não utilize medicamentos de uso humano, para prevenir a ocorrência de resistência do protozoário. Os medicamentos disponíveis não curam o cão, mas diminuem a carga parasitária em seu organismo, o que faz presumir um risco menor de transmissão. Além disso, são fármacos muito agressivos, que podem colocar em risco a vida de um indivíduo idoso ou já debilitado. Para ser candidato a um tratamento, o animal deve ser avaliado clinicamente, submetido a exames de sangue e provas de função renal, para que se constate que poderá responder ao tratamento. Caso contrário, a melhor conduta é mesmo a eutanásia, coloca Langoni. Para o professor, a eficácia de medidas de controle também passa pela educação. O con- trole da leishmaniose só se dá com a adoção séria de medidas de políticas públicas que coloquem os órgãos públicos trabalhando em conjunto para resolver o problema. É preciso levar informação às comunidades em risco, conscientizar crianças e adultos, explica. TELÔMEROS Apesar da sua gravidade para o homem, a leishmaniose visceral pode ser tratada e até curada. Os medicamentos mais comumente utilizados no tratamento da leishmaniose podem provocar vários efeitos colaterais adversos, como arritmias, dores no corpo, falta de apetite, até reações mais graves como nefrites, distúrbios gastrintestinais, cardiovasculares e respiratórios. Uma alternativa para o combate eficaz da doença pode estar a caminho utilizando a genética molecular aliada à bioquímica e à biologia estrutural e funcional. O Laboratório de Telômeros do Departamento de Genética do Instituto de Biociências da Unesp, Câmpus de Botucatu, é pioneiro no mundo Karine Bott Mantovan, aluna do programa de Pós-Graduação em Doenças Tropicais da Faculdade de Medicina da Unesp. 12 AGOSTO 2018 UNESPCIÊNCIA 13

5 inibidores. Vamos iniciar testes de tratamentos das infecções produzidas pelo protozoário no coxim plantar (tecido situado na planta da pata) de camundongos usando várias formas de introdução desse fármaco. Até agora os resultados que temos são muito promissores, conta Maria Isabel. No entanto, a docente alerta que o trabalho nessa área é feito a longo prazo, em razão do alto custo e, principalmente, da complexidade do tema. Ela propôs um projeto temático voltado para desvendar a estrutura do complexo telomerase da Leishmania, ainda em fase de avaliação pela Fapesp, que reúne, além NÚMEROS RELATIVOS A PRODUTOS TERAPÊUTICOS APROVADOS NO MUNDO DEMONSTRAM O POUCO INTERESSE EM DESENVOLVER FÁRMACOS EFICAZES E ESPECÍFICOS CONTRA A LEISHMANIOSE E OUTRAS DOENÇAS NEGLIGENCIADAS Mara Isabel e equipe laboratório de telomeros em pesquisas com telômeros de protozoários patogênicos, especialmente os causadores da leishmaniose. Os telômeros são estruturas cromossômicas complexas, constituídas por proteínas e sequências de DNA repetitivo. Localizados nas extremidades dos cromossomos, eles têm como função evitar seu desgaste, degradação, dano ou perda de material genético, mantendo a estabilidade do genoma (a informação codificada no DNA). Quando há a deterioração do genoma ou a perda de sequências de DNA, a célula pode morrer. Os telômeros vão encurtando com o tempo até chegar num ponto em que se tornam incapazes de se replicar e acontece a morte celular. Esse é um fenômeno natural, explica a professora Maria Isabel Nogueira Cano, coordenadora do Laboratório de Telômeros. A telomerase é a enzima capaz de replicar os telômeros. Em seu pós-doutorado realizado entre 1997 e 1999, na Universidade da Califórnia, em San Franciso, Maria Isabel trabalhou com o grupo de pesquisa da professora Elizabeth Blackburn, vencedora do prêmio Nobel de Medicina em 2009, pelas descobertas nessa área, incluindo a identificação da telomerase. Nesse período ela decidiu dar continuidade aos estudos que já havia iniciado no seu doutorado na Universidade Federal de São Paulo com a estrutura dos telômeros de Trypanosoma cruzi, causador da Doença de Chagas. Conseguimos descobrir que os protozoários têm atividade de telomerase e descrevemos como isso se dá. Esse tema acabou se tornando uma linha de pesquisa com o objetivo principal de tentar encontrar na maquinaria telomérica alvos específicos para tentar desenvolver inibidores ou fármacos que fossem eficazes contra o parasito e não causassem efeitos tóxicos no hospedeiro humano, esclarece. Por questões de biossegurança, ou seja, para prevenir que qualquer tipo de acidente em laboratório, a equipe da professora Maria Isabel só trabalha com espécies do protozoário que provocam a leishmaniose tegumentar. No entanto, ela afirma que os resultados dos estudos poderão ser aplicados contra os causadores da leishmaniose visceral em razão da grande semelhança genômica entre as espécies dos parasitos. No momento, o grupo estuda inibidores do complexo telomerase já conhecidos, entre os quais alguns utilizados para tratamento do câncer em humanos. O grupo já obteve informações sobre uma proteína envolvida com a atividade da enzima telomerase nos protozoários. Quando tratamos o protozoário com essa proteína específica, percebemos que ela pode inibir a atividade de telomerase levando ao encurtamento dos telômeros, podendo levar o parasito à morte. Também já conhecemos a dose letal que elimina o parasito dentro de macrófagos (as principais células do sistema imune do hospedeiro humano) sem provocar danos a essas células. Embora esses resultados sejam preliminares, eles são muito promissores e inéditos nessa área de pesquisa, comenta. O Laboratório de Telômeros tem feito pesquisas aplicadas em parceria com a equipe do professor Hélio Langoni com foco nesses da equipe do Laboratório de Telômeros e do Departamento de Física e Biofísica do IB/ Unesp, pesquisadores associados do Instituto de Medicina Molecular de Lisboa, Western University of Health Sciences, na California/ Estados Unidos e da FMVZ/Unesp. Precisamos de colaboração de várias áreas para combater essa doença tão negligenciada, enfatiza a pesquisadora. Segundo a professora, o DNDi (Iniciativa Medicamentos para Doenças Negligenciadas), organização mundial de pesquisa e desenvolvimento sem fins lucrativos, aponta que dos 850 produtos terapêuticos aprovados no mundo entre 2000 e 2011, apenas 4% foram indicados para tratar doenças negligenciadas, correspondendo a 1% do total dos produtos químicos desenvolvidos pela indústria farmacêutica. Esses números demonstram o pouco interesse em desenvolver fármacos eficazes e específicos contra a leishmaniose e outros doenças negligenciadas que afligem as camadas sociais de baixa renda, especialmente nos países em desenvolvimento, adverte. 14 AGOSTO 2018 UNESPCIÊNCIA 15