ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES NA MOVIMENTAÇÃO ORTODÔNTICA EM RATOS: ANÁLISES HISTOLÓGICAS E HISTOQUANTITATIVAS

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1 Ana Cristina Fernandez Aguiar ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES NA MOVIMENTAÇÃO ORTODÔNTICA EM RATOS: ANÁLISES HISTOLÓGICAS E HISTOQUANTITATIVAS Belo Horizonte 2002

2 1 Ana Cristina Fernandez Aguiar ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES NA MOVIMENTAÇÃO ORTODÔNTICA EM RATOS: ANÁLISES HISTOLÓGICAS E HISTOQUANTITATIVAS Dissertação apresentada ao Curso de Mestrado da Faculdade de Odontologia da Pontifícia Universidade Católica de Minas Gerais, como requisito parcial à obtenção do título de Mestre em Odontologia. Área de concentração: Ortodontia Orientador: Prof. Dr. José Bento Alves Belo Horizonte 2002

3 2 Dedicatória Com amor, dedico este trabalho aos meus pais, Eli e Geanine, que realizaram comigo um grande sonho, através do amor, apoio, dedicação que sempre me deram, pelos exemplos durante toda a vida e pelo incentivo em todas as horas.

4 3 A Deus, que já se faz presente em minha vida. Agradecimentos Aos meus pais, pelo enorme apoio e confiança, sempre presentes, imprescindíveis para a realização desse trabalho. Às minhas irmãs, Luciana e Isabela, pelo carinho e compressão, participando de todas as etapas desta conquista. Ao Professor Doutor José Bento Alves, pela orientação, contribuindo de maneira decisiva para a realização desse trabalho e, pelos conhecimentos transmitidos ao longo de todo o curso. Ao Doutor Eustáquio Araújo pelo exemplo de dedicação à Odontologia, pelo exemplo profissional, pelos ensinamentos, estímulos e carinho. Ao Professor José Maurício por ter aberto o meu caminho, me acompanhando desde o início e também pelo grande apoio, estímulo e amizade. Ao Professor Heloísio Leite, pelo grande apoio, carinho, amizade e estímulos constantes, tão importantes para a minha formação, crescimento e desenvolvimento profissional Ao Professor Hélio Brito, pelo carinho com que tanto me ensinou. Ao Professor Doutor Ênio, pelo exemplo de dedicação ao ensino da Ortodontia e pela contribuição nesse trabalho. Ao Professor Doutor Roberval de Almeida Cruz, pela firme missão em formar novos professores. Aos professores do COP PUC Minas pelos ensinamentos, estímulos e exemplos, importantes para a minha formação profissional. Aos funcionários do COP PUC Minas - Fátima, Edna, Vitório, Luciana, Roberto, Poliana, Aparecida, Silvana - pela atenção sempre dedicada aos alunos. À Pontifícia Universidade Católica de Minas Gerais, na pessoa do Chefe de Departamento de Odontologia, professor Félix Araújo Souza. Aos meus amigos e colegas, Anna Clara, Cláudia, Cláudio, Ludmila, Marcelo, Tarcísio, Henrique e Ricardo, pelo carinho, amizade e apoio demonstrados pelo nosso convívio diário. À Gerluza por ter me aberto às portas e me dado tanto apoio e carinho. Aos amigos Nelson Lopes, Kézia Aguirre, Guilherme e Raquel, por terem sidos tão importantes para a realização desse trabalho e pela atenção, apoio e amizade, demonstrados em nosso convívio e durante nossos dias de trabalho no laboratório. À Suzana pelas sugestões e contribuições nesse trabalho.

5 4 Ao FIP, por acreditar no trabalho e conceder-nos o apoio financeiro. A todos que, pelo trabalho e dedicação, pela amizade e estímulo e, pela convivência ao longo desses anos, foram importantes para a concretização desse trabalho. A vocês, os meus sinceros agradecimentos.

6 5 SUMÁRIO LISTA DE ABREVIATURAS LISTA DE FIGURAS LISTA DE GRÁFICOS LISTA DE TABELAS RESUMO ABSTRACT 1 INTRODUÇÃO REVISÃO DE LITERATURA Movimento dentário ortodôntico Princípios e reações biomecânicas As alterações metabólicas ósseas Mecanismos de controle biológico no movimento dentário Drogas antiinflamatórias não-esteróides Antiinflamatórios não-esteróides e movimento ortodôntico A utilização de ratos como modelo experimental OBJETIVOS Objetivo geral Objetivos específicos MATERIAL E MÉTODOS Seleção dos animais Administração e preparação das drogas Pesagem dos animais Anestesia dos animais Inserção e ativação dos dispositivos ortodônticos Sacrifício dos animais e moldagem final Medição dos modelos de gesso e análise da quantidade de movimento Preparação dos espécimes Análise microscópica descritiva Análise histométrica Análise estatística RESULTADOS Análise do peso corporal dos animais Análise da quantidade de deslocamento dentário...52

7 6 5.3 Análise histométrica Contagem de osteoclastos Análise microscópica descritiva Resultados histológicos no lado controle Resultados histológicos no lado experimental Período experimental - 1 dia Período experimental - 5 dias Período experimental - 14 dias DISCUSSÃO CONCLUSÕES PERSPECTIVAS...92 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS...94 ANEXOS...102

8 7 LISTA DE ABREVIATURAS AAS = ácido acetisalicílico AINEs = antiinflamatórios não-esteróides AMPc = adenosina 3, 5 monofosfato cíclico ATP = adenosina 3, 5 trifosfato C = lado controle COX-1 = ciclooxigenase-1 COX-2 = ciclooxigenase-2 E = lado experimental GM-CSF = fator de estimulação das colônias de granulócitos-macrófagos GMPc = guanosina 3, 5 monofosfato cíclico GTP = guanosina 3, 5 trifosfato H. E. = hematoxilina e eosina HETE = ácido hidroxieicosatetraenóico IL-1β = interleucina-1β IL-1α = interleucina-1α LP = ligamento periodontal OC = número de osteoclastos no lado controle OE = número de osteoclastos no lado experimental PDGF = fator de crescimento derivado de plaquetas Pf = peso final PGs = prostaglandinas PGE 2 = prostaglandina E PGF 1α = prostaglandina F 1α Pi = peso inicial TNFα = fator de necrose tumoral α

9 8 LISTA DE FIGURAS FIGURA 1 - Movimento dentário ortodôntico...20 FIGURA 2 - Diagrama resumido dos mediadores derivados do metabolismo do ácido araquidônico e suas ações...25 FIGURA 3 - Animal posicionado na mesa operatória...40 FIGURA 4 - Ilustração da instalação do aparelho para a movimentação dentária...41 FIGURA 5 - Aparelho instalado...41 FIGURA 6 - Medição da força ortodôntica...42 FIGURA 7 - Medição da quantidade de deslocamento dentário no modelo...43 FIGURA 8 - Área avaliada na análise microscópica...45 FIGURA 9 - Lado controle (direito). Animal sem medicação, sacrificado 24 horas após a ativação do dispositivo ortodôntico...63 FIGURA 10 - Ampliação da região 10 delimitada na figura FIGURA 11 - Ampliação da região 11 delimitada na figura FIGURA 12 - Lado controle (direito) Raiz mésio-vestibular do animal administrado com ácido acetilsalicílico, no período experimental de 14 dias...66 FIGURA 13 - Lado controle (direito) - Animal administrado com ácido acetilsalicílico, no período experimental de 5 dias...67 FIGURA 14 - Ampliação da região 14 delimitada na figura 13. Reabsorção frontal e presença de osteoclastos...68 FIGURA 15 - Lado experimental (esquerdo) Área de hialinização. Animal sem medicação, sacrificado 24 horas após a ativação do dispositivo ortodôntico...71 FIGURA 16 - Ampliação da região 16 delimitada na figura FIGURA 17 - Lado experimental (esquerdo) - Animal administrado com ácido acetilsalicílico, no período experimental de 1 dias...73 FIGURA 18 - Lado experimental (esquerdo) - Animal do grupo sem medicação e tempo experimental de 5 dias...75 FIGURA 19 - Ampliação da região 19 delimitada na figura FIGURA 20 - Ampliação da região 20 delimitada na figura 18. Reabsorção retrógada e frontal...77

10 9 FIGURA 21 - Lado experimental (esquerdo) - Animal do grupo ácido acetilsalicílico e tempo experimental de 5 dias...78 FIGURA 22 - Ampliação da região 22 delimitada na figura FIGURA 23 - Lado experimental (esquerdo) - Animal do grupo que recebeu ácido acetilsalicílico e tempo experimental de 14 dias...81 FIGURA 24 - Ampliação da região 24 delimitada na figura 23. Fase de deposição óssea...82

11 10 LISTA DE GRÁFICOS GRÁFICO 1 - Avaliação da influência da medicação na mudança percentual do peso, após o período de tratamento...51 GRÁFICO 2 - Avaliação da influência do tempo de tratamento na mudança percentual do peso, considerando-se a medicação utilizada...52 GRÁFICO 3 - Avaliação da influência da medicação na diferença percentual entre o lado controle e experimental da medida (quantidade de movimento), após o período de tratamento...55 GRÁFICO 4 - Avaliação da influência da medicação na diferença percentual entre o lado controle e experimental da medida (quantidade de movimento), considerando-se a medicação utilizada...56 GRÁFICO 5 Caracterização dos ratos quanto à diferença do número de osteoclastos (OE- OC), após o período de tratamento...58 GRÁFICO 6 - Caracterização dos ratos quanto à diferença do número de osteoclastos (OE- OC), considerando-se a medicação utilizada...59 GRÁFICO 7 - Caracterização dos ratos quanto ao número de osteoclastos (OE), após o período de tratamento...60

12 11 LISTA DE TABELAS TABELA 1 - Caracterização dos ratos quanto ao peso inicial e final, considerando-se o grupo e o dia do sacrifício...50 TABELA 2 - Avaliação da influência da medicação na mudança percentual do peso após o período de tratamento...51 TABELA 3 - Avaliação da influência do tempo de tratamento na mudança percentual do peso, considerando-se a medicação utilizada...52 TABELA 4 - Comparação entre as primeiras e segundas medidas avaliadas no mesmo indivíduo...53 TABELA 5 - Caracterização dos ratos quanto à medida realizada no lado controle e no lado experimental considerando-se o grupo e o dia do sacrifício...53 TABELA 6 - Avaliação da influência da medicação na diferença percentual entre o lado controle e experimental da medida (quantidade de movimento), após o período de tratamento...54 TABELA 7 - Avaliação da influência da medicação na diferença percentual entre o lado controle e o lado experimental da medida (quantidade de movimento), considerando-se a medicação utilizada...55 TABELA 8 - Caracterização dos ratos quanto ao número de osteoclastos no lado controle e lado experimental, considerando-se o grupo e o dia do sacrifício...57 TABELA 9 - Caracterização dos ratos quanto à diferença do número de osteoclastos (OE- OC), após o período de tratamento...58 TABELA 10 - Caracterização dos ratos quanto à diferença do número de osteoclastos (OE- OC), considerando-se a medicação utilizada...59 TABELA 11 - Caracterização dos ratos quanto ao número de osteoclastos (OE), após o período de tratamento...60 TABELA 12 - Análise da relação entre o número de osteoclastos e a quantidade de movimento...61

13 12 RESUMO Pacientes submetidos à tratamento ortodôntico relatam com freqüência desconforto associado a dor. Nesses casos, um grande número de profissionais tem recorrido ao uso de analgésicos e antiinflamatórios, sendo os antiinflamatórios não-esteróides, as drogas mais utilizadas. Considerando que, na fase precoce do movimento ortodôntico, há envolvimento de resposta inflamatória aguda, a utilização de drogas antiinflamatórias não-esteróides irá interferir na resposta inflamatória e, conseqüentemente, na remodelação óssea, por serem importantes inibidores da enzima ciclooxigenase, que está envolvida na síntese de prostaglandinas Dados da literatura, sobre a avaliação dos efeitos dessas drogas na movimentação dentária ortodôntica, são controversos. No presente estudo, procurou-se verificar e comparar os efeitos do paracetamol e do ácido acetilsalicílico, durante a movimentação dentária ortodôntica em ratos, analisando-se a quantidade de movimento, o número de osteoclastos e as respostas histológicas dos tecidos periodontais. Foram selecionados 42 ratos, da raça Holtzman, sacrificados em 1, 5 e 14 dias, após a aplicação de 20 g de força. O lado direito, de cada maxila, foi utilizado como controle, onde não foi instalado o dispositivo ortodôntico. Os resultados obtidos da análise histológica, revelaram que, a administração de antiinflamatórios não-esteróides, não interferiu na resposta tecidual, apresentando similaridades entre as características do periodonto, independente do tipo de droga. Os dados histométricos mostraram maior número de osteoclastos no lado experimental em relação ao lado controle. Ausência de diferenças estatisticamente significantes entre os grupos foi observado envolvendo a contagem dos osteoclastos e a quantidade de movimento. Dessa forma, apesar dos antiinflamatórios, principalmente o ácido acetilsalicíclico, serem inibidores da ciclooxigenase e, conseqüetemente da síntese de prostaglandinas, não interferiram em nenhuma das situações referidas e analisadas. Sugere-se, que as prostaglandinas possam não ser os únicos mediadores do processo de reabsorção óssea, associado com movimentação dentária induzida por forças ortodônticas.

14 13 ABSTRACT It is well-known that orthodontic treatment usually causes some discomfort and pain to the patients. Various orthodontists prescribe analgesics and anti-inflammatory drugs. The most commonly drugs utilized are nonsteroidal anti-inflammatory. The application of orthodontic force leads an acute inflammatory reaction. The use of nonsteroidal anti-inflammatory can affect this inflammtory process and so, the remodeling of alveolar bone, now that, these drugs are potent inhibitors of ciclooxigenase, an enzime involved in the prostaglandins synthesis. In the literature, there are studies about the effects of nonsteroidal anti-inflammatory on orthodontic tooth movement, but conflict results exist. The purpose of the present study was to examine and to compare the effects of paracetamol and acetylsalicilic acid during orthodontic tooth movement in rats. The amount of tooth movement and the number of osteoclasts were evaluated and histological observation of periodontal tissues were made. The sample consisted of 42 male animals of the Holtzman strain, that were sacrificed at the end 1, 5 and 14 days. The right side served as control for all the groups and here it was not placed appliance orthodontic. The histological examination showed that nonsteroidal antiinflammatory drugs did not alter the morphological aspects of the periodontal tissues. The histometric data revealed a greater number of osteoclasts into the experimental side than into the control one and demonstrated no statistically significant difference, between the groups, in the number of osteoclasts. Paracetamol and acetylsalicylic acid did not appear to significantly affect tooth movement in rat undergoing orthodontic treatment. It suggests that prostaglandinas may not be the only mediators of the bone resorption associated with tooth movement induced by orthodontic forces.

15 14 1 INTRODUÇÃO

16 15 1 INTRODUÇÃO A movimentação dentária pode ser classificada como fisiológica e induzida. Os movimentos dentários fisiológicos incluem os processos de erupção e a migração espontânea dos dentes. Já os movimentos induzidos são aqueles conseguidos por meios mecânicos e nem sempre têm finalidade ortodôntica, por isso, não devem ser utilizados como sinônimos de movimento ortodôntico (MAZZIEIRO, 1999). A reação tissular que ocorre durante a movimentação fisiológica dos dentes é uma função normal das estruturas de suporte. Em seres humanos, a migração dos molares ocorre em direção mesial, principalmente na maxila, enquanto em ratos os molares migram em direção distal, havendo diferenças na migração dentária em diferentes espécies (REITAN, 1971). Diferenças marcantes existem entre as mudanças tissulares fisiológicas e ortodônticas, uma vez que os dentes são movidos mais rapidamente durante o tratamento, havendo alterações tissulares mais extensas. Os elementos teciduais que sofrem mudanças com os movimentos dentários são, principalmente, o ligamento periodontal, com suas células e matriz extracelular, capilares e nervos, e, secundariamente, o osso alveolar (GRABER & VANARSDALL, 1996). A aplicação de um estímulo mecânico (força ortodôntica) sobre um dente pode desencadear um processo inflamatório no ligamento periodontal e no osso alveolar, promovendo o remodelamento dessas estruturas, com o conseqüente movimento do dente. O remodelamento do ligamento periodontal e do osso alveolar durante a movimentação ortodôntica parece estar relacionado com a liberação de mediadores químicos, tais como as prostaglandinas E, as interleucinas - 1, especialmente do tipo beta (IL-1ß) (SHIMIZU et al., 1995; GRIEVE III et al., 1994; HOU, LIANG & LUO, 1997). Essas substâncias mediam várias ações importantes nos mecanismos da inflamação e da imunidade celular, podendo ser liberadas pela ação de estímulos mecânicos (força), infecciosos e/ou químicos, promovendo um aumento do número de osteoclastos e na atividade de reabsorção óssea (GRABER & VANARSDALL, 1996). Pacientes submetidos a tratamento ortodôntico relatam com freqüência desconforto associado à dor. Nesses casos, um grande número de profissionais tem recorrido ao uso de analgésicos e antiinflamatórios. De acordo com SIMMONS & BRANDT (1992), o movimento dentário ortodôntico requer a aplicação de forças nos dentes, o que gera dor, sendo esta percebida diferentemente em cada indivíduo. A dor ocorre devido às mudanças na polpa e no tecido do ligamento periodontal e periósteo, em resposta à aplicação da força, afetando os níveis das substâncias moduladoras da dor (encefalinas) na polpa. A aplicação de

17 16 forças ortodônticas provoca tensão e compressão no ligamento periodontal, permitindo a movimentação dentária através de formação e reabsorção óssea, respectivamente. Níveis excessivos de tensão e compressão, contudo, podem produzir trauma e hipóxia no ligamento periodontal. Isso resultará na produção de mediadores químicos envolvidos com a sensação de dor (histamina, bradicinina, prostaglandina). De acordo com SIMMONS & BRANDT (1992), o ideal para controle da dor seria aplicar uma quantidade de força que estivesse abaixo do limiar de dor do paciente. A utilização de medicação para analgesia também pode ser considerada, sendo os antiinflamatórios não-esteróides (AINEs) as drogas mais comumentes utilizadas. Considerando que, na fase precoce do movimento ortodôntico, há envolvimento de resposta inflamatória aguda, a utilização de drogas antiinflamatórias não-esteróides irá interferir na resposta inflamatória e, conseqüentemente, na remodelação óssea, por estas serem importantes inibidores da enzima ciclooxigenase, que está envolvida na síntese de prostaglandinas (YAMASAKI et al., 1984; MOHAMMED, TATAKIS & DZIAC, 1989; CHUMBEY & TUNCAY, 1986; KEHOE et al., 1996). Essas substâncias são importantes mediadores químicos da resposta inflamatória. Estudos que se baseiam no uso de drogas para controle ou interferência dos movimentos dentários induzidos também vêm sendo realizados. Comprovadamente, os corticóides, alguns antiinflamatórios não-esteróides ( ZHOU, HUGHES & KING, 1997) e até hormônios mostram-se capazes de atuar sobre os eventos biológicos de tais movimentos, reduzindo ou exacerbando os resultados (MAZZIEIRO, 1999). Resultados contraditórios têm sido observados em estudos relacionados ao efeito de drogas antiinflamatórias não-esteróides na movimentação ortodôntica, estando entre elas: a indometacina, o ácido acetilsalicílico e o paracetamol. CHUMBLEY & TUNCAY (1986), através de estudos em gatos e, MOHAMMED, TATAKIS & DZIAC (1989), em ratos, observaram que a aplicação de indometacina, potente inibidor da enzima ciclooxigenase, reduziu significantemente a quantidade de movimentação ortodôntica, enquanto WONG, REYNOLDS & WEST (1992), utilizando o ácido acetilsalicílico em cobaias, não constatou diferenças na quantidade de movimento ortodôntico, sendo observado o mesmo com o paracetamol (acetaminofeno), em uma pesquisa realizada em coelhos (ROCHE, CISNEROS & ACS, 1997). Face ao exposto, torna-se necessária a realização de mais estudos para que se possa ampliar os conhecimentos sobre o papel de drogas antiinflamatórias não-esteróides sobre os elementos do periodonto, frente à aplicação de força ortodôntica.

18 17 2 REVISÃO DE LITERATURA

19 18 2 REVISÃO DE LITERATURA Algumas drogas são reconhecidamente capazes de interferir no processo de remodelação óssea envolvido com o tratamento ortodôntico. De uma forma geral, tais drogas atuam no processo inflamatório local, oriundo da aplicação de forças sobre o periodonto, exacerbando ou diminuindo os níveis de mediadores químicos locais (TYROVOLA & SPYROPOULOS, 2001). A movimentação dentária induzida com finalidade ortodôntica e a atividade da remodelação óssea são dependentes de fatores sistêmicos, tais como fatores nutricionais, doenças ósseas metabólicas, idade e uso de medicação. TYROVOLA & SPYROPOULOS (2001), realizaram uma revisão dos efeitos desses fatores no movimento ortodôntico e, com base em conhecimentos prévios e em questionamentos gerados pela análise da literatura sobre o assunto, observaram que hormônios como estrógeno, andrógeno e calcitonina estariam envolvidos num aumento do conteúdo mineral ósseo e uma diminuição da proporção de reabsorção óssea que, conseqüentemente, atrasaria o movimento dentário ortodôntico. Já hormônios da tireóide e corticosteróides poderiam estar envolvidos em aceleração do movimento dentário durante a terapia ortodôntica. Drogas como bifosfonatos, metabólicos da vitamina D, antiinflamatórios não-esteróides poderiam levar à redução do movimento dentário. Diante dessa revisão, os autores puderam concluir que se torna necessário o dentista ter conhecimento a respeito das drogas utilizadas pelos pacientes, para que possa avaliar o tempo de tratamento e a melhor estratégia terapêutica a ser adotada. Neste capítulo apresenta-se um conjunto de resumos de trabalhos selecionados a respeito dos antiinflamatórios não-esteróides e da sua utilização no tratamento ortodôntico. 2.1 Movimento dentário ortodôntico Princípios e reações biomecânicas As alterações metabólicas ósseas O movimento dentário induzido no tratamento ortodôntico resulta em reações diferentes nos tecidos periodontais formando-se lados de pressão e tensão. O osso alveolar no lado da pressão sofre ciclos sucessivos de reabsorção e formação óssea como conseqüência das reações ao trauma no tecido do ligamento periodontal, enquanto no lado da tensão sofre, predominantemente, formação óssea (STOREY, 1973; MELSEN, 1999). Assim, o tratamento ortodôntico fundamenta-se no princípio de que, se uma pressão prolongada é aplicada a um dente, ocorrerá movimento dentário à medida que ocorre a remodelação óssea ao redor do mesmo. O osso é seletivamente removido em algumas áreas e

20 19 adicionado em outras. Como a resposta óssea é mediada pelo ligamento periodontal, o movimento dentário é um fenômeno desse ligamento (PROFFIT, 1995). Após a aplicação de força ortodôntica por um período prolongado, observa-se uma resposta inflamatória na região do ligamento periodontal, resultando em reabsorção óssea (STOREY, 1973). Tem-se suposto que a aplicação de forças ortodônticas suaves resultará em reabsorção óssea direta no lado de pressão. A reabsorção óssea direta implica em diferenciação de osteoclastos, que reabsorverão o osso da parede do alvéolo na área correspodente às fibras comprimidas, e ao mesmo tempo, haverá remodelação das fibras de colágeno no ligamento periodontal, para acomodar a nova posição dentária (GRABER & VANARSDALL, 1996; TEN CATE, 1998). No lado de tensão, também haverá remodelação das fibras de colágeno, porém associada à deposição óssea na parede do alvéolo. É duvidoso que as técnicas ortodônticas reproduzam essa situação ideal: a maioria envolve algum dano tecidual, pois as forças aplicadas para movimentar o dente não são distribuídas uniformemente por todo o ligamento periodontal e devem ser cuidadosamente controladas (GRABER & VANARSDALL, 1996; TEN CATE, 1998). A duração do movimento ortodôntico pode ser dividida em um período inicial e um secundário (GRABER & VANARSDALL, 1996; REITAN, 1967) (FIG 1). Normalmente, quando o dente é inclinado através da força ortodôntica, forma-se área de compressão e de tensão (DAVIDOVITCH, 1988). Nas áreas de compressão, o ligamento sofre hialinização, um termo que descreve, na microscopia de luz, a perda de células em uma área induzida por trauma (KUROL & OWMAN-MOLL, 1998). Na ausência de células, não há remodelação óssea, resultando na paralização do movimento, o que caracteriza o período inicial da movimentação ortodôntica. O movimendo dentário recomeçará, iniciando-se o período secundário, apenas quando todo o tecido hialinizado do ligamento periodontal estiver sido removido e repovoado por novas células do tecido adjacente ou dos espaços medulares do osso alveolar. O osso subjacente ao tecido hialinizado também deve ser eliminado pela reabsorção a distância (reabsorção indireta, solapante ou retrógada) por osteoclastos na superfície endosteal. Nesse período, a presença de osteoclastos é observada na face voltada para o lado de compressão, formando lacunas de reabsorção, denominadas de lacunas de Howship, ao mesmo tempo em que osteoblastos são observados na estrutura oposta, área de tensão, formando novo osso. Nesse local, observa-se um aumento da largura do espaço periodontal e a presença de células responsáveis pela formação de novo osso na superfície voltada para o ligamento periodontal. Há presença de osteoclastos na superfície oposta do mesmo osso, ocasionando reabsorção, o que mantém a dimensão original do osso alveolar e

21 20 sua integridade (DAVIDOVITCH, 1979; MELSEN, 1999). Portanto, durante o período inicial da movimentação ortodôntica, podem-se observar vários estágios: (1) gradual compressão do LP, que pode durar de quatro a sete dias; (2) período de hialinização, que pode durar de quatro a cinco dias e acima de dois meses ou mais em animais experimentais com alta densidade óssea; (3) período secundário durante o qual há reabsorção direta, o que leva à continuação do movimento do dente. Caso se busque um eficiente e rápido movimento dentário, é necessário formar pequena área de hialinização ou mesmo evitar a sua formação (REITAN, 1967). É evidente que forças intensas provoquem maiores áreas de hialinização e, conseqüentemente, maior período de reparo e movimento dentário mais lento. Movimento dentário tardio Hialinização FIGURA 1 Movimento dentário ortodôntico FONTE Adaptado de GRABER & VANARSDALL, A hialinização é influenciada por fatores anatômicos e mecânicos. Um dos fatores anatômicos é a forma e o perfil da superfície óssea. Ossos densos, com poucos espaços medulares são mais difíceis de sofrerem reabsorção solapante, ocorrendo um período maior de hialinização (REITAN, 1967; GRABER & VANARSDALL, 1996). Além disso, o fator idade pode influenciar na quantidade de movimento. O adulto, normalmente, possui osso mais denso que o jovem, mas a principal razão da baixa resposta em adultos é o fato de possuir um tecido com poucas células e fibras mais fortes e espessas (REITAN, 1967). Com o intuito de verificar quais células estavam envolvidas na remoção de tecido hialinizado e na reabsorção radicular, após a aplicação de força ortodôntica, BRUDVIK & RYGH (1994) movimentaram o primeiro molar superior direito de 12 ratos da raça Wistar e, através da microscopia eletrônica de varredura, observaram que células gigantes multinucleadas sem bordas franjadas, assim como células mononucleares semelhantes a macrófagos, foram responsáveis pela eliminação do tecido hialinizado formado, bem como pela reabsorção radicular. Osteoclastos só foram encontrados em associação com o tecido

22 21 ósseo. Com isso, o tecido fibroso degradado e restos de células pareceram ser eliminados, principalmente, por macrófagos. Os fibroblastos podem agir também como células eliminadoras de tecido (TEN CATE, DEPORTER & FREEMAN, 1976). As mudanças observadas durante a formação das zonas hialinizadas podem ser: (1) compressão gradual das fibras periodontais que leva à contração e ao desaparecimento dos núcleos celulares; (2) formação de osteoclastos nos espaços medulares e em áreas adjacentes da superfície interna; (3) aumento gradual do número de células jovens do tecido conectivo ao redor dos osteoclastos e em áreas onde a pressão é aliviada pela reabsorção óssea solapante. O aumento generalizado da quantidade de células facilitará a reabsorção óssea durante a fase secundária do movimento dentário (GRABER & VANARSDALL, 1996). Uma grande quantidade de eventos de proliferação e diferenciação celular é iniciada no ligamento periodontal pela aplicação de força ortodôntica. Simultaneamente às mudanças que ocorrem no lado de pressão, é possível se observar mudanças formativas no lado de tensão. Como precursores da formação óssea, a quantidade de osteoblastos e fibroblastos também aumenta. Esse aumento na quantidade das células ocorre por divisão celular mitótica, descrita por MACAPANPAN, WEINMANN & BRODIE (1954). Logo após a proliferação ter sido iniciada, o tecido osteóide será depositado no lado de tensão. O osteóide é o produto dos osteoblastos. Essa formação rápida de osteóide é especialmente marcada durante o período secundário, depois que se completa a reabsorção solapante no lado de pressão (GRABER & VANARSDALL, 1996). A sequência dos eventos de proliferação e diferenciação envolvidas na histogênese de osteoblastos foi descrita por ROBERTS & CHASE (1981) e ROBERTS, GOODWIN & STANLEY (1981). Através de seus estudos, a seqüência histogênica dos osteoblastos foi determinada pela avaliação morfológica em três eventos distintos na fisiologia celular: (1) fase de síntese de DNA (S); (2) mitoses (M); e (3) aumento no volume nuclear para diferenciar-se em um pré-osteoblasto. Osteoblastos são células uninucleadas que sintetizam tanto colágeno quanto proteínas não-colagenosas (a matriz orgânica, osteóide). Elas são responsáveis pela mineralização e derivam de células mesenquimais multipotentes. O osteoblasto é geralmente considerado como se diferenciado de uma célula precursora, o préosteoblasto (TEN CATE, 1998). ROBERTS & CHASE (1981) observaram a presença de préosteoblastos que se diferenciaram em osteoblastos no ligamento periodontal após a movimentação ortodôntica em ratos. A partir dos seus achados, pôde-se concluir que os osteoblastos poderiam ser derivados de células presentes no ligamento periodontal.

23 22 A produção e a mineralização da matriz de qualquer tecido duro são processos fásicos que se caracterizam por períodos de atividade intercalados com períodos de repouso, e refletem-se morfologicamente por linhas incrementais perceptíveis. A linha reversa constitui um tipo dessa linha, sendo semelhante à linha de repouso na sua composição, porém muito mais ondulada, e marca a mudança entre a reabsorção e a formação óssea (TEN CATE, 1998). A reabsorção óssea é o fator limite que determina a velocidade da movimentação dentária (ROBERTS, GOODWIN & STANLEY, 1981). A velocidade de remodelação é diretamente proporcional às cavidades de reabsorção e ao número de osteoclastos presentes (GRABER & VANARSDALL, 1996). A velocidade de reabsorção dos osteoclastos é amplamente controlada pelos fatores metabólicos, sendo os hormônios mais importantes no metabolismo ósseo o paratormônio, a 1,25-diidroxivitamina D, a calcitonina, o estrogênio e os glicocorticóides. O paratormônio e a vitamina D são bifásicos em suas ações, aumentando a reabsorção óssea quando em altas concentrações, mas estimulando a formação óssea em baixas concentrações. A calcitonina e o estrogênio inibem a reabsorção óssea, enquanto os glicocorticóides inibem, principalmente, a formação. Os hormônios afetam a atividade óssea através da secreção das citocinas (TEN CATE, 1998). Não existe qualquer evidência direta para sugerir que os osteoclastos são produzidos no ligamento periodontal ou em qualquer outra superfície óssea. Pré-osteoclastos derivam da medula (TSAY, CHEN & OYEN, 1999) e penetram no ligamento periodontal e no osso adjacente através da circulação sanguínea (ROBERTS, GOODWIN & STANLEY, 1981; RODY, KING & GU, 2001), sendo formadas diretamente pela fusão assíncrona de células mononucleares, pertencentes à linhagem dos macrófagos, que se originam de monócitos (TEN CATE, 1998; RODY, KING & GU, 2001) Portanto, pode ser estabelacido que a origem das células formadoras de osso são células mesenquimais, ao passo que a origem dos osteoclastos são as células hematopoiéticas. O desenvolvimento de ambos os tipos celulares é um processo com várias etapas, cada qual estimulada durante o processo de desenvolvimento por um único grupo de citocinas e hormônios (TEN CATE, 1998). O osteoclasto, célula multinucleada, quando comparado a todas as outras células ósseas e suas precursoras é uma célula muito maior, tornando-se identificável ao microscópio de luz. Caracteriza-se por apresentar, citoquimicamente, fosfatase ácida tártaro-resistente dentro de suas vesículas citoplasmáticas e vacúolos, os quais o distinguem de outras células gigantes e macrófagos. Normalmente, os osteoclastos são encontrados acoplados à superfície óssea, ocupando depressões superficiais, conhecidas como lacuna de Howship. Adjacente à

24 23 superfície do tecido, sua membrana celular emite uma grande quantidade de profundas invaginações que formam uma borda em escova ou borda franjada, unindo-se ao tecido mineralizado, criando um meio ambiente selado, que primeiro é acidificado para desmineralizar o tecido duro. Após a exposição ao meio ambiente acidífero, a matriz orgânica é reabsorvida pela secreção de enzimas proteolíticas (TEN CATE, 1998) Mecanismo de controle biológico no movimento dentário A indução da remodelação óssea ocorre tanto no processo de erupção dentária quanto na movimentação ortodôntica. Em ortodontia, essa remodelação é induzida por forças mecânicas (SANDY, 1992). STOREY (1973) demonstrou que a resposta inicial dos tecidos periodontais à aplicação de uma força ortodôntica constitui-se em uma reação inflamatória. Os capilares sanguíneos tornam-se hiperemiados, seguindo-se a migração de leucócitos dentro dos tecidos sob pressão. O processo inflamatório envolve uma série de eventos que podem ser desencadeados por estímulos mecânicos, físicos ou químicos. As células envolvidas na resposta inflamatória são neutrófilos, monócitos, eosinófilos, linfócitos, basófilos e plaquetas. Os mastócitos, fibroblastos, macrófagos residentes também estão relacionados com a inflamação (COTRAN, KUMAR & COLLINS, 2000). De acordo com GILMAN et al.(1991), a inflamação ocorre em três fases distintas, sendo cada uma delas mediada por mecanismos diferentes: (1) fase aguda transitória, caracterizada por vasodilatação local e aumento da permeabilidade vascular; (2) fase subaguda retardada, caracterizada, principalmente, por infiltração de leucócitos; e (3) fase proliferativa crônica, na qual se observa degeneração tecidual. As respostas vasculares, celulares da inflamação aguda e crônica são mediadas por fatores químicos provenientes do plasma ou das células envolvidas. Tais mediadores, atuando de maneira isolada, em combinação ou em seqüência, amplificam a resposta inflamatória e influenciam a sua evolução (COTRAN, KUMAR & COLLINS, 2000). Alguns dos mediadores da inflamação aguda são: histamina, serotonina, bradicinina, prostaglandinas e leucotrienos, que exercem os seguintes efeitos: quimiotático (prostaglandinas e leucotrienos, principalmente, LTB 4 ), vasodilatação (exceto pelos leucotrienos), aumento da permeabilidade vascular. Bradicinina e prostaglandinas também estão envolvidas com o processo da dor (KATZUNGA, 1998). Interleucinas (IL) liberadas por macrófagos e linfócitos T; fatores de estimulação de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF) liberados por macrófagos, linfócitos T,

25 24 células endoteliais e fibroblastos; fator de necrose tumoral α (TNFα), interferons, produzidos por macrófagos, linfócitos T e células endoteliais; e fatores de crescimento derivados de plaquetas (PDGF) liberados por fibroblastos e células endoteliais constituem alguns dos mediadores da inflamação crônica (KATZUNGA, 1998). Os efeitos primários desses mediadores são: ativação de linfócitos (interleucinas); produção de prostaglandinas (interleucinas e TNFα); ativação de macrófagos e granulócitos (GM-CSF); quimiotaxia e proliferação de fibroblastos (PDGF) (KATZUNGA, 1998). O mecanismo do remodelamento ósseo, durante o movimento dentário induzido pela aplicação de força ortodôntica, pode estar relacionado com a liberação de mediadores inflamatórios. Quando as células ósseas são ativadas por diferentes estímulos, os lipídeos das suas membranas são rapidamente remodelados para gerar mediadores lipídicos biologicamente ativos, que servem como sinais intracelulares ou extracelulares (COTRAN, KUMAR & COLLINS, 2000). O ácido araquidônico é um ácido graxo que não ocorre livremente nas células, mas, normalmente, é esterificado em fosfolipídeos da membrana. CHUMBLEY E TUNCAY (1986); KEHOE et al. (1996) e COTRAN, KUMAR E COLLINS (2000) relatam que, após a aplicação de um estímulo mecânico, físico ou químico ou por outros mediadores, ocorre a liberação do ácido araquidônico através da ativação da enzima fosfolipase A 2. Os metabólitos do ácido araquidônico, também chamados de eicosanóides, são sintetizados por duas classes principais de enzimas: ciclooxigenases e lipoxigenases. A ciclooxigenase produzirá prostaciclinas, prostaglandinas e tromboxanas, enquanto a lipoxigenase dará origem aos HETES (ácidos hidroxieicosatetraenóicos) e aos leucotrienos (COTRAN, KUMAR & COLLINS, 2000; GRABER & VANARSDALL, 1996) (FIG.2). Os eicosanóides podem mediar praticamente todas as etapas da inflamação. Quando as células são ativadas por injúria tecidual ou por alguns tipos de sinais químicos, a taxa de eicosanóides aumenta.

26 25 FIGURA 2 Diagrama resumido dos mediadores derivados do metabolismo do ácido araquidônico e suas ações. FONTE: COTRAN, KUMAR & COLLINS, 2000 As prostaglandinas são produzidas por células de todos os tecidos dos mamíferos e se ligam a receptores de superfície, agindo como mediadores locais durante a transmissão autócrina e parácrina, influenciando as células que as produzem e suas vizinhas próximas, respectivamente (GRABER & VANARSDALL, 1996). Vários estudos (GRIEVE III et al.,1994; TSAY, CHEN, OYEN, 1999; RODY, KING & GU, 2001) permitem obter maior conhecimento envolvendo a interação física e bioquímica entre força ortodôntica e ligamento periodontal. Sabe-se que as células ósseas (osteoblastos e osteoclastos) apresentam maior proliferação quando, da aplicação de força ortodôntica (MOSTAFA, WEAKS-DYBVIG & OSDOBY, 1983). A ativação das células ósseas por meio de forças mecânicas envolve flutuações das concentrações dos componentes intracelulares de transmissão, denominados de mensageiros secundários (DAVIDOVITCH, 1979). Deve-se notar que, enquanto o estímulo inicial nesse caso é mecânico, a resposta das células envolvidas é bioquímica. Tem sido identificado um grande número de agentes estimulantes das células ósseas, denominados mensageiros primários incluindo hormônios (paratormônios, calcitonina, hormônios da tireóide,

27 26 testosterona, esteróides, prostaglandinas E, endotoxinas) e uma variedade de drogas que interagem com transporte de minerais, enzimas ou síntese de proteínas (DAVIDOVITCH, 1979). O estresse mecânico ocasionado pela força ortodôntica constitui um dos estímulos, entre vários outros agentes capazes de levar à ativação do processo de remodelação óssea. O modo de ação desses estímulos, ou primeiros mensageiros, baseia-se no reconhecimento do agente pelo receptor específico na membrana. Esses receptores protéicos de superfície celular atuam como transdutores de sinal: eles se ligam ao ligante sinalizador e transformam esse evento extracelular em um ou mais sinais intracelulares que alteram o comportamento da célula-alvo, levando à ativação e/ou síntese de enzimas localizadas na membrana celular, como a adenilil ciclase e guanilato-ciclase. Essas enzimas catalizam ATP e GTP dentro das células, formando AMPc e GMPc que, juntamente com íons Ca 2+, constituem mensageiros secundários, que passam adiante o sinal, alterando o comportamento das proteínas celulares selecionadas, ao modificar a sua conformação e, conseqüentemente, a sua atividade. Mudanças nos níveis desses mensageiros secundários estão correlacionadas com alteração na proliferação celular, na diferenciação e na ativação das células envolvidas no processo de remodelação óssea (MOSTAFA, WEAKS-DYBVIG & OSDOBY, 1983). As prostaglandinas atuam como mensageiros primários, ligando proteínas ao receptor da superfície celular e, em conexão, ativam enzimas que geram uma alteração na concentração de compostos intracelulares de transmissão, os mensageiros secundários. Estes incluem AMPc; GMPc; 1,2-diacilglicerol e inositol 1,4,5-trifosfato. Além disso, pode ocorrer influxo de íons Ca 2+, que também age como mensageiro secundário (GRABER & VANARSDALL, 1996). Segundo DAVIDOVITCH (1979), o mensageiro secundário classicamente envolvido com a transdução da força mecânica é o AMP cíclico que ativa enzimas denominadas proteinoquinases, as quais ativam outras enzimas que levarão à síntese de componentes celulares, tais como, DNA, RNA, proteínas, enzimas e ácidos que podem contribuir para o processo de formação e reabsorção óssea. Portanto, osteoblastos liberam procolágeno, complexos de carboidrato de proteínas, fosfolipídeos, enzimas, íons que podem participar na formação e mineralização da matriz óssea. Células responsáveis pela reabsorção liberaram colagenases, fosfoproteínas, fosfatase e ácidos (lactato, carbonato e citrato). A elevação de prostaglandinas e o subseqüente aumento intra-celular de AMPc estimulam a atividade osteoclástica (MOSTAFA, WEAKS-DYBVIG & OSDOBY, 1983).

28 27 De acordo com SANDY (1992), as prostaglandinas são importantes mediadores no processo de remodelação óssea. Mas não são os únicos. Há evidências, através de estudos, da atuação de leucotrienos e HETES, que provêm do mesmo substrato (ácido araquidônico), no processo de reabsorção na remodelação óssea. Os sistemas imunes também têm papel regulador nas reações teciduais ortodônticas. A vasodilatação pronunciada tem-se apresentado nas áreas de tensão e na periferia dos locais comprimidos do ligamento periodontal no movimento dentário experimental (RYGH, 1976). É geralmente aceito que a vasodilatação leva à migração dos macrófagos, dos linfócitos, das proteínas e do fluido para dentro do espaço extracelular. Essas células inflamatórias, bem como os fibroblastos e osteoblastos, produzem moléculas sinalizadoras, as citocinas (SAITO et al., 1990 e NGAN et al., 1990): interleucinas 1α e 1β (IL1α e IL1β) que atraem leucócitos, estimulam a proliferação de fibroblastos e aumentam a reabsorção óssea e o chamado fator de necrose tumoral α (TNFα) que leva à produção de interleucinas por monócitos, aumenta a produção de colágeno e prostaglandinas E 2 e aumenta a quantidade de osteoclastos (GRABER & VANARSDALL, 1996). A interleucina-1β é um potente modificador da resposta biológica, pois exerce papel central no processo inflamatório e induz a produção de prostaglandina E 2 (DAVIDOVITCH et al., 1988; SAITO et al., 1990). De acordo com SHIMIZU (1994), a interleucina-1 β estimula a reabsorção óssea numa proporção quinze vezes maior do que a interleucina 1α, sendo caracterizada como fator de ativação de osteoclastos (SAITO et al., 1990). No sentido de analisar a interação entre estresse mecânico e presença de interleucinas- 1β com a produção de prostaglandinas E e AMPc por fibroblastos do ligamento periodontal humano e células osteoblásticas clonadas de camundongos (MC3T3IE1), um estudo in vitro foi realizado por NGAN et al.(1990). Os resultados demonstraram uma elevação da síntese de prostaglandinas E e AMPc após o estiramento dos fibroblastos e das células osteoblásticas clonadas de camundongos (MC3T3IE1), sendo maior após a aplicação de interleucina-1β. A produção de AMPc foi secundária e dependente da produção de prostaglandinas E. Esses achados demonstraram que os sinais químicos e mecânicos dessas células são mediados por receptores de superfície. Objetivando analisar os efeitos das interleucinas-1 sobre a movimentação dentária induzida, HOU, LIANG & LUOC (1997) desenvolveram uma pesquisa em 12 coelhos, nos quais se administraram na gengiva ao redor do dente que sofreu movimentação ortodôntica, injeções contendo interleucina-1. A proporção do movimento dentário e o número de osteoclastos foram analisados e comparados entre os lados experimental e controle. Os

29 28 resultados encontrados permitiram concluir que as inteleucinas-1 puderam aumentar o número de osteoclastos e promover remodelação óssea após a aplicação de força ortodôntica. Com o intuito de verificar os níveis de prostaglandina E e interleucinas-1β no fluido do sulco gengival em dentes humanos movimentados ortodonticamente, GRIEVE III et al.(1994) estudaram dez pacientes. Significante aumento dos níveis de prostaglandina E e interleucinas-1β foi observado, principalmente nas primeiras 24 e 48 horas. Esses resultados corroboraram aqueles encontrados por UEMATSU, MOGI & DEGUCHI (1996). Esses achados indicaram que pode haver associação entre mudanças dos níveis de citocinas no fluido do sulco gengival e movimentação dentária induzida. Através de um estudo das interações de bradicinina, trombina, interleucinas 1α e 1β e fatores de necrose tumoral (TNF-α e TNF- β) na biossíntese de prostanóides (prostaglandinas E 2 PGF 1α ), RANSJO et al.(1998) observaram que houve interação sinérgica entre os mediadores analisados e a produção de prostaglandinas, quando da aplicação de força ortodôntica. Portanto, o remodelamento do ligamento periodontal e do osso alveolar durante a movimentação ortodôntica parece estar relacionado com a liberação de mediadores químicos, tais como, as prostaglandinas E e as interleucinas-1, especialmente a do tipo beta (IL1β), promovendo um aumento no número de osteoclastos e na atividade de reabsorção óssea (ALMEIDA, ETO & MARIGO, 2001). 2.2 Drogas antiinflamatórias não-esteróides (AINEs) O controle da dor é um dos mecanismos mais importantes das drogas analgésicas, que pertencem a quatro categorias principais (RANG, DALE & RITTER, 2001): - drogas semelhantes à morfina (opióides); - drogas antiinflamatórias não-esteróides (aspirina e substâncias relacionadas); - anestésicos locais; - várias drogas não opióides de ação central. As drogas semelhantes à morfina, assim como a maioria das drogas do último grupo, produzem analgesia através da ação no sistema nervoso central, enquanto as drogas semelhantes à aspirina e aos anestésicos locais atuam em nível periférico (KEHOE et al., 1996) As AINEs estão entre as mais usadas de todos os agentes terapêuticos. São freqüentemente prescritas nas queixas musculoesqueléticas reumáticas e estima-se que mais de 20 milhões de pessoas na Inglaterra apresentam esse tipo de distúrbio, e 8 milhões delas

30 29 consultam seus médicos no decorrer de um ano, representando 23% de todas as consultas. Nos EUA são feitas mais de 7 milhões de prescrições de AINE a cada ano. Além disso, quantidades muito grandes dessas drogas são compradas pelo público em geral, sem prescrição, para o tratamento de cefaléia, dor de dente e várias outras pequenas queixas (RANG, DALE & RITTER, 2001). As AINEs incluem diversos agentes de diferentes classes químicas. A maioria dessas drogas possui três principais tipos de efeito: - efeito antipirético; - efeito analgésico; - efeito antiinflamatório: modificação da reação inflamatória (KEHOE, et al., 1996). Os analgésicos podem ser classificados de acordo com o tipo de ação a nível central (narcóticos) ou a nível periférico (não-narcóticos), sendo que essas últimas também possuem propriedades antiinflamatórias, antipiréticas e antitrombóticas e são classificadas como drogas amtiinflamatórias não-esteróides (CAPELOTA, SHRIVER & ROSENTHALE, 1980). Em geral, todos esses efeitos estão relacionados à ação primária das drogas inibição da via da ciclooxigenase do ácido araquidônico e, portanto, inibição da produção de prostaglandinas e tromboxanos (KYRKANIDES, O `BANION & SUBTELNY, 2000) (FIG.2). A ciclooxigenase (COX) é encontrada em duas formas: COX-1 e COX-2. A COX-1 é uma enzima constitutiva expressa na maioria dos tecidos e está envolvida na sinalização entre células e na hemostasia tecidual. A COX-2 é induzida nas células inflamatórias, quando estas são ativadas, sendo responsável pela produção de mediadores prostanóides da inflamação (VANE & BOTTING, 1996, apud RANG, DALE & RITTER, 2001). Os AINEs de uso atual são, em sua maior parte, inibidores de ambas as isoenzimas, apesar de variarem quanto ao grau de inibição de cada uma delas (GRISWOLD & ADAMS, 1996). A ação antiinflamatória dos AINEs está claramente relacionada com a sua inibição da COX-2, e é provável que, quando utilizados como agentes antiinflamatórios, seus efeitos indesejáveis decorram, em parte, da inibição da COX-1 (RANG, DALE & RITTER, 2001). Nem todas as AINEs possuem as três ações mencionadas na mesma intensidade. A maioria é analgésica, mas o grau de atividade antiinflamatória varia: algumas (como a aspirina e a indometacina) são fortemente antiinflamatórias; algumas são moderadamente antiinflamatórias (naproxeno, meclofenaco e fenclofenaco), enquanto outras (como o paracetamol) praticamente não possuem atividade antiinflamatória (RANG, DALE & RITTER, 2001). De acordo com ROCHE, CISNEROS & ACS (1997), o paracetamol (acetaminofeno) é considerado um fraco inibidor de prostaglandina, possuindo pequeno efeito

31 30 antiinflamatório. Apesar de não estar claro o mecanismo pelo qual o acetaminofeno alivia a dor, parece que essa propriedade está relacionada à maior ação dessa substância no sistema nervoso central (KEHOE et al., 1996). As AINEs são, portanto, eficazes, principalmente, contra os tipos de dor em que as prostaglandinas amplificam os mecanismos da dor básica, que são aqueles tipos associados aos processos inflamatórios. Drogas como as AINEs, cuja principal ação é inibir a ciclooxigenase, portanto, a síntese de prostaglandinas e tromboxanas, afetam, principalmente, aqueles aspectos da inflamação nos quais tais agentes têm participação significativa, que são vasodilatação e eritema (RANG, DALE & RITTER, 2001). 2.3 Antiinflamatórios não-esteróides e movimento ortodôntico Segundo ROCHE, CISNEROS & ACS (1997), o movimento dos dentes durante o tratamento ortodôntico depende de um processo de reabsorção do osso alveolar, que envolve uma resposta inflamatória, a qual pode levar a algum grau de desconforto secundário a essa resposta. Embora a análise histológica desse processo de remodelação já tenha sido estudada intensamente, os mediadores químicos envolvidos não são totalmente conhecidos. Estudos realizados demonstraram que as prostaglandinas e os nucleotídeos cíclicos poderiam ser considerados como mediadores envolvidos na reabsorção óssea e no movimento dentário induzido (ROCHE, CISNEROS & ACS, 1997). Durante o movimento ortodôntico, deformações mecânicas das células do ligamento periodontal levam a alterações moleculares, algumas das quais são capazes de causar reabsorção óssea (SANDY, 1992). O stress mecânico parece evocar uma resposta bioquímica e estrutural em uma variedade de tipos celulares. Na fase precoce do movimento ortodôntico, há envolvimento de resposta inflamatória aguda caracterizada por vasodilatação periodontal e migração de leucócitos dos capilares de ligamento periodontal (DAVIDOVITCH & SHANFELD, 1980). Citocinas secretadas pelos leucócitos podem interagir diretamente com células ósseas ou indiretamente via células vizinhas, tais como, monócitos, macrófagos, linfócitos e fibroblastos. Essa interação desencadeia alterações estruturais e bioquímicas de um complexo processo regulado por diversas citocinas e mediadores inflamatórios, como prostaglandinas E (PGE) e interlucinas (IL), as quais levam à remodelação óssea.