Clinical Chemistry. incluíam estimativas de risco extre-

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1 Direct-to-Consumer Genetic Testing: Reliable or Risky? Moderators: David H. Spencer1* and Christina Lockwood1 Experts: Eric Topol,2 James P. Evans,3 Robert C. Green,4 Elizabeth Mansfield,5 and Zivana Tezak5 Teste Genético Direto ao Consumidor: Confiável ou Arriscado? David H. Spencer, Moderator 1,* and Christina Lockwood, Moderator 1 Eric Topol, Expert 2, James P. Evans, Expert 3, Robert C. Green, Expert 4, Elizabeth Mansfield, Expert 5 and Zivana Tezak, Expert 5 1 Washington University/Barnes-Jewish Hospital, St. Louis, MO; 2 Scripps Translational Science Institute, The Scripps Research Institute, La Jolla, CA; 3 Department of Genetics, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC; 4 Division of Genetics, Department of Medicine, Brigham and Women's Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA; 5 U.S. Food and Drug Administration, Silver Spring, MD. *Envie correspondência para esse autor para: Washington University/Barnes-Jewish Hospital, Box 8118, 660 S. Euclid Ave., St. Louis, MO Fax ; dspencer@path.wustl.edu. Nos recentes anos houve um dramático aumento na descoberta de informação relacionada com o risco genético da doença, assim como na capacidade técnica de precisamente medir o genótipo de um indivíduo. Esses avanços sustentam a promessa de medicina personalizada, na qual o genótipo de um paciente informa o tratamento médico que eles recebem. Companhias privadas estão tentando tirar proveito desses avanços fornecendo teste genético direto ao consumidor (DTC)6 que estima o risco da doença para um consumidor, dado o seu genótipo. Visto que estes testes fazem reivindicações sobre as condições médicas, eles têm passado por escrutínio pelas agências reguladoras. Nós pedimos a peritos no campo para comentar sobre várias questões relevantes ao teste genético DTC. Teste genético DTC está baseado primeiramente em associações entre variantes genéticas comuns e a doença. Você tem suficiente evidência sobre essas associações para usá-las como testes genéticos? Eric Topol: Sim, sem dúvida, em circunstâncias seletas. Para várias interações farmacogenômicas, a informação pode ser especialmente valiosa para que um indivíduo evite um grande efeito colateral adverso (como com carbamazepina) ou para garantir eficácia (clopidogrel). Também, quando há clara evidência de risco elevado (por exemplo, 2 vezes mais ou maior) para uma doença comum, tais como diabetes, ataque cardíaco, câncer de cólon, melanoma, ou outros cânceres, pode haver informação acionável para se obter teste apropriado (por exemplo, colonoscopia) ou potenciais passos preventivos (por exemplo, proteção contra o sol). À medida que nos movermos em direção ao sequenciamento e identificação de variantes raras ou de baixa frequência que possuem alta penetração, é improvável que o elevado risco de variantes comuns anteriormente identificadas vá embora. James Evans: Nós claramente não temos. Isso é mais bem demonstrado por vários estudos sérios nos quais a mesma amostra foi enviada para companhias DTC líderes para análise. Os resultados incluíam estimativas de risco extre-

2 mamente divergentes, com companhias relatando riscos acima da média, abaixo da média, e na média para a mesma condição no mesmo indivíduo. Isso demonstra que nosso a- tual conhecimento dos fatores de risco genéticos é insuficiente para agregar genótipos de polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) às estimativas confiáveis para o risco de doença. Até mesmo quando (ou se) nós obtivermos conhecimento suficiente para fazermos inferência precisas sobre risco comum da doença a partir da análise genética, é altamente duvidoso que tal informação seja clinicamente útil na maioria dos casos, porque a maioria das doenças é multifatorial por natureza e genética é apenas um (geralmente um tanto pequeno) componente de risco. Robert Green: Sim. A aplicação sensata de até mesmo os mais modestos fatores de risco probabilísticos para influenciar o comportamento humano individual ou a intervenção médica é a base para considerável progresso na moderna saúde pública. Desse modo, se conduzidas responsavelmente, as mais robustas associações entre variantes genéticas e a doença que foram replicadas em grandes amostras e através de muitas populações humanas possuem o potencial de ser significativas e moderadamente úteis, num cenário médico ou através de serviços DTC. Existem preocupações, mas muito pouca evidência, de que má compreensão possa tolher tal utilidade se os fatores de risco genéticos forem supervalorizados e a influência adicional do histórico familiar e fatores ambientais forem ignorados. Entretanto, profissionais de saúde ainda são os porteiros licenciados para os procedimentos diagnósticos e produtos farmacêuticos de prescrição, à medida que profissionais e consumidores se tornem mais bem educados sobre as limitações da informação do risco genético, o potencial para a má compreensão diminuirá. Zivana Tezak and Elizabeth Mansfield: Testes genéticos que fornecem informação médica que pode ser usada para diagnosticar, prevenir, ou tratar a doença são considerados dispositivos médicos sob a Lei Federal de Cosméticos e Drogas Alimentares e são regulados pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos. Alguns testes oferecidos pelas companhias de testes genéticos DTC incluem marcadores genéticos das doenças com causa genética conhecidas. Outros incluem marcadores de susceptibilidade para doenças comuns que estimam o risco de doença usando associações entre variantes genéticas comuns e a doença que são derivadas de estudos de associação genômica. O recentemente realizado Painel Consultivo da FDA expressou preocupações de que o atual conhecimento científico pode não garantir as reivindicações de avaliação de riscos feitas pelas companhias DTC. A validade analítica através das companhias de testes genéticos múltiplos tem sido demonstrada em vários estudos publicados. Entretanto, houve relatórios de que diferentes companhias de testes genéticos DTC forneceram riscos conflitantes de doença para a mesma pessoa. Qual você acha que deva ser a causa para essas discrepâncias? Eric Topol: A acurácia da genotipagem da Navigenics, 23andMe, decode genetics, e Pathway Genomics é excepcionalmente boa. O problema que tem guiado a inconsistência é quais estudos são escolhidos por cada companhia para usar em seu relatório da susceptibilidade da doença. Isso tem variado consideravelmente entre as companhias e é grandemente responsável pelos riscos díspares relatados. A FDA pediu que as companhias desenvolvessem padrões uniformes para relatar riscos, e isso é necessário para desenvolver consenso sobre o que constitui evidência apropriada. James Evans: Parte da resposta está no fato de que cada companhia usa diferentes painéis de SNPs dos riscos para chegar a uma estimativa

3 do risco agregado. O fato de que diferentes companhias usam diferentes dados revela que ninguém realmente sabe qual deve ser o painel correto. Padrões podem ser desenvolvidos para harmonizar o uso de SNPs dos riscos de modo que a maioria dos laboratórios use o mesmo painel, mas nós não entendemos as complexidades da estimativa dos riscos suficientemente para fazer disso mais do que apenas um exercício arbitrário. Um problema mais fundamental, contudo, é que a gênese da maioria das doenças é multifatorial e outros fatores (por exemplo, nosso ambiente) são altamente relevantes para nosso risco de doença. Até que sejamos capazes de sintetizar o risco ambiental e o risco genético, é improvável que nós sejamos capazes de fornecer estimativas confiáveis, robustas, e - mais importante - úteis do risco para doença comum. Robert Green: A causa mais provável para essas discrepâncias é que diferentes companhias escolheram diferentes SNPs para incluir em suas estimativas, assim como diferentes algoritmos combinatórios. Isso aponta para a falta de padrões para paradigmas de riscos genéticos e é um sinal de que a indústria DTC, e de fato todo o campo da avaliação do risco genético, é jovem e está evoluindo. Mas isso não significa como alguns insinuaram que a estimativa do risco é fundamentalmente falha apenas que ela está em um estágio inicial. Vale à pena notar que os médicos falam para seus pacientes todo dia sobre riscos genéticos e não genéticos de maneiras que nem sempre são consistentes e podem até mesmo ser contraditórias. Zivana Tezak and Elizabeth Mansfield: Vários estudos publicados compararam a concordância total entre resultados analíticos para SNPs entre plataformas de microarranjos usadas por várias companhias DTC. Por exemplo, num estudo recentemente publicado, a concordância entre as plataformas era muito alta, contudo havia entre 300 e 3700 chamadas de SNP que não estavam consonantes entre as plataformas de arranjos. Se esses resultados fossem usados clinicamente, a questão seria se os SNPs não consonantes são usados para calcular resultados para reivindicações médicas. Além disso, visto que os métodos usados para calcular a estimativa de risco por diferentes companhias DTC podem diferir, diferentes valores podem ser obtidos até mesmo quando usamos o mesmo grupo de papers publicados. Tem havido muita discussão recentemente sobre a regulação do teste genético DTC. A maioria das companhias de testes genéticos DTC realizam o teste num laboratório certificado pelo CLIA. Isso é suficiente? Existem outras regulamentações que deveriam estar em seu lugar? Eric Topol: Depende da companhia e do produto. Existe uma gama incrivelmente ampla de ofertas de genômica ao consumidor de nutrigenômica, descendência, e muitas fora as 4 companhias citadas acima, portanto CLIA pode não ser suficiente de um modo geral. Algumas das companhias nesse espaço são claramente predadoras e não baseadas em evidência; elas infelizmente dão àqueles que tentam fornecer um importante serviço uma má reputação. James Evans: Requerer certificação do CLIA é um bom primeiro passo. Eu sinto que o principal empurrão das regulamentações deveria ser o de assegurar que as companhias existentes seguissem regras da verdade na publicidade, algo que claramente não está sendo feito atualmente. Reivindicações implícitas e explícitas de que teste genético DTC representa um guia para o seu tratamento médico são simplesmente falsas, e os laboratórios que reivindicam (ou insinuam) que eles estão oferecendo testes que são clinicamente úteis devem ser chamados e impedidos de fazer isso. Eu não tenho objeção de que os consumidores procurem sua informação genética, mas eu não acho que eles devam ser enganados sobre sua utilidade. Robert Green: Certificação do CLIA é um importante padrão de qualidade que deve estar no local para todos os testes genéticos; entretanto, não é suficiente. Certificação do CLIA destina-se a garantir testes laboratoriais de qualidade, mas não que os testes sejam clinicamente úteis. Isso pode ser abordado estabelecendo um registro

4 de teste genético nacional e solicitando recomendações de consenso de organizações profissionais sobre o uso de testes específicos. Além disso, organizações profissionais e/ou organismos reguladores podem avaliar componentes individuais de testes genéticos multivariados para decidir quais alvos são válidos para fazer inferências sobre o risco genético. Uma maneira de garantir que as companhias DTC líderes forneçam produtos e serviços apropriados é fazer com que os clínicos e cientistas se envolvam com elas como conselheiros e colaboradores. Além disso, companhias que se envolvem em fraude e deliberada publicidade falsa (tais como aquelas que ligam genética à namoro, nutrição, ou cosmética) não devem ser toleradas. Zivana Tezak and Elizabeth Mansfield: A FDA declarou publicamente que teste genético DTC deve ser regulado pela agência. Várias companhias decidiram vir para a FDA com submissões pré-mercado, e essas estão em processo de trabalho com a FDA para entrar em cumprimento. Em Março de 2011, uma reunião do Painel Consultivo de Genética Clínica e Molecular foi realizada em parte para tentar ajudar a FDA a navegar através de algumas das questões que a FDA está deliberando. Você acha que o teste genético oferecido pelas companhias DTC devem requerer o envolvimento direto do médico? E o aconselhamento genético por conselheiros certificados? Eric Topol: Eu acredito que os consumidores devam ter o direito aos dados sem necessariamente precisarem que um médico peça o teste, ou aconselhamento genético obrigatório. É o DNA do consumidor e o direito dele/dela de adquirir os dados e decidir se uma consulta com um médico ou conselheiro genético é apropriada. James Evans: Para teste genético que seja primeiramente de valor de entretenimento (tais como análise de risco SNP para doenças comuns), eu não vejo necessidade de que um profissional médico seja envolvido contanto que o paciente receba avaliação precisa de quão pouco valor tais testes possuem para qualquer tipo de propósito médico. Para aqueles testes genéticos que oferecem real informação médica (por exemplo, aqueles testes que identificam mutações altamente penetrantes para doença grave), eu sinto que é melhor que um profissional médico (por exemplo, um conselheiro genético) se envolva. Robert Green: Informação genética que é entregue por um profissional experiente e contextualizada por um histórico familiar do paciente, curso médico, e estado psicológico é geralmente aceita como o mecanismo mais apropriado para revelar o risco genético. Entretanto, alguns indivíduos preferem descobrir sobre tais riscos fora do sistema médico, e numa área onde os consumidores procuram e obtêm informação médica de muitas fontes variadas, parece anacrônico e irreal requerer o envolvimento de um profissional médico para obter informação do risco genético. Embora existam preocupações legítimas sobre os indivíduos que compreendem mal a informação do risco genético, não há até agora evidência convincente de dano que apoiaria requerer o envolvimento de um médico ou conselheiro. Zivana Tezak and Elizabeth Mansfield: Uma das perguntas que a FDA fez ao seu painel consultivo estava relacionada com os riscos e benefícios de se tornar os testes genéticos clínicos disponíveis sem o envolvimento de um médico. O painel geralmente concordava que várias categorias ou testes genéticos específicos deveriam ser oferecidos unicamente mediante prescrição, incluindo testes pré-sintomáticos que são altamente preditivos de um indivíduo que desenvolve uma condição com consequências potencialmente graves. Algumas outras categorias de testes foram avaliadas como sendo de risco potencialmente mais baixo e com apropriadas ressalvas potencialmente não tão problemático para serem oferecidas diretamente aos consumidores. Houve acordo geral de que profissional(ais) genético(s) certificado(s) pode(m) precisar se envolver na interpretação ou entrega dos resultados dos testes DTC. A FDA está atualmente considerando todas essas discussões e

5 recomendações, incluindo comentários públicos que foram recebidos de várias partes interessadas na pauta da reunião, e tentando decidir o melhor caminho a seguir. Companhias de testes genéticos DTC têm se beneficiado de tecnologias de genotipagem de baixo custo. No futuro próximo, tecnologias baratas de sequenciamento provavelmente tornarão possível fornecer aos consumidores sua sequência genômica inteira por um custo que seja semelhante aos atuais testes genéticos DTC. Como você acha que isso afetará os testes genéticos DTC no futuro? Eric Topol: Esse campo continuará a crescer, e eventualmente numa base logarítmica, uma vez que dados da sequência genômica estejam disponíveis com as informações ricas e necessárias que são necessárias para fazer com que isso valha a pena. Nós estamos pelo menos alguns anos longe desse ponto, e o gargalo não está mais sendo capaz de rapidamente e de forma barata obter dados sequenciais; é a nossa capacidade inadequada de interpretar tais dados e de gerar informação e conhecimento valiosos para um indivíduo. Eventualmente nós chegaremos lá. James Evans: Isso tornará o assunto apenas mais complexo. A utilidade médica dos atuais testes genéticos DTC é um tanto trivial, mas isso mudará dramaticamente com o advento do sequenciamento do genoma total. Embora a maioria dos indivíduos que se submetem a tal sequenciamento descobrirá pouca importância, é inevitável que alguns descobrirão informação que pode ser tanto altamente e clinicamente relevante quanto altamente problemática. Por exemplo, sequenciamento do genoma total para alguns indivíduos identificará mutações em genes de penetração muito alta que prometem o desenvolvimento de doenças devastadoras para as quais não existem intervenções eficazes. Devido às sérias implicações médicas e outras implicações desse tipo de informação, parece lógico que ela esteja sujeita à regulação razoável e fiscalização para garantir que nós possamos desfrutar de seus benefícios sem causar dano. Robert Green: Companhias DTC certamente progredirão da genotipagem para o sequenciamento e fornecerão aos consumidores sua sequência e interpretação genômica, mas esperançosamente da mesma forma o fará o estabelecimento médico. Embora a informação da sequência seja imediatamente valiosa em alguns casos, particularmente no câncer, farmacogenômica, e planejamento de pré-concepção, suas limitações rapidamente se tornarão aparentes tanto para os médicos quanto para os consumidores. Dentro de alguns anos, paradigmas de avaliação de risco se tornarão mais sofisticados, misturando informação de sequência com outros dados clínicos de uma maneira integrada e evolutiva. Por fim, todos esses desenvolvimentos favorecerão o objetivo de acesso amplamente compartilhado à medicina personalizada, preditiva, e preventiva para a melhora da saúde humana. Zivana Tezak and Elizabeth Mansfield: O efeito do sequenciamento genômico sobre os testes genéticos DTC ainda tem que ser visto. Tecnologias de sequenciamento genômico que estão em rápida evolução são extensamente usadas na pesquisa e estão entrando no uso diagnóstico clínico; se espera que elas tragam aplicações transformadoras para a saúde pública. Como parte de esforços mais amplos que estão em andamento com outros parceiros governamentais assim como uma ampla gama de pessoas interessadas, em 23 de Junho de 2011, a FDA coordenou uma reunião pública intitulada Sequenciamento de Ultra Alta Produtividade para Aplicações Diagnósticas Clínicas Abordagens para Avaliar Validade Analítica. O propósito dessa reunião pública inicial era discutir os desafios em avaliar o desempenho analítico para aplicações clínicas baseadas no sequenciamento genômico de ultra alta produtividade. Notas de Rodapé 6 Abreviações não padronizadas:

6 DTC, direto ao consumidor; SNP, polimorfismo de nucleotídeo único; FDA, Administração de Drogas e Alimentos dos Estados Unidos. Contribuições dos Autores: Todos os autores confirmaram que eles contribuíram para o conteúdo intelectual desse paper e satisfizeram os 3 seguintes requisitos: (a) contribuições significantes para a concepção e design, aquisição de dados, ou análise e interpretação dos dados; (b) rascunhando ou revisando o artigo para conteúdo intelectual; e (c) aprovação final do artigo publicado. Revelações dos Autores de Potenciais Conflitos de Interesse: Nenhum autor declarou qualquer potencial conflito de interesse. Recebido para publicação em 20 de Junho de Aceito para publicação em 5 de Julho de The American Association for Clinical Chemistry This article has been translated with the permission of AACC. AACC is not responsible for the accuracy of the translation. The views presented are those of the authors and not necessarily those of the AACC or the Journal. Reprinted from Clin Chem, 2011; 57 no , by permission of AACC. Original copyright 2011 American Association for Clinical Chemistry, Inc. When citing this article, please refer to the original English publication source in the journal, Clinical Chemistry. Este artigo foi traduzido com a permissão da AACC. AACC não é responsável pela acurácia da tradução. Os pontos de vista apresentados são aqueles dos autores e não necessariamente os da AACC ou do Jornal. Reimpresso da ClinChem, 2011; 57 no , por permissão da AACC. Cópia original 2011 American Association for Clinical Chemistry, Inc. Quando citar este artigo, por favor refira-se à fonte de publicação original em inglês na revista,clinical Chemistry.