Reações químicas são caracterizadas por: aandrico@ifsc.usp.br - Mudanças na conectividade entre os átomos ou elementos - Alteração da geometria das moléculas das espécies reagentes Ligação C-heteroátomo 1. Ligação de hidrogênio 2. Aumento da solubilidade 3. Facilidade de síntese (formação da ligação C-N ) Aminação redutiva Aminação de heterocíclicos amina Ligação C-heteroátomo 1. Ligação de hidrogênio (aceptor de H) 2. Aumento da solubilidade 3. Facilidade de síntese (formação da ligação C-O ) Formação de éter (síntese de Williamson) álcool éter X = grupo abandonador (e.g., Br, I)
amida Derivatização de ácido carboxílico 1. Doador/aceptor de ligação de H 2. Estável (resistente ao metabolismo) 3. Facilidade e versatilidade (síntese de amina) Ligação C-heteroátomo 1. Propriedades físico-químicas similar aos ác. caroboxílicos 2. Arranjo 3D diferente -> geometria de interação alternativa Obtenção de sulfonamidas sulfonamida éster 1. Aceptor de ligação de H 2. Lábil (metabolismo) 3. Grupo comum em pró-fármacos Ligação C-C Reação de Suzuki Miyaura Ligação C-C Reação de Grignard Reação de Heck redução Reação de Sonogashira redução Reação de Wittig
Síntese de Fármacos: Escala Bancada: empregada na definição da rota sintética, para se ter acesso ao composto planejado, em pequenas quantidades, mas suficientes para investigar o seu perfil farmacológico. Semi-industrial: adaptação da primeira rota sintética visando a obtenção do fármaco em maior escala. Geralmente, há necessidade do emprego de rotas alternativas. Fármacos sintéticos e heterocíclos na clínica médica
Molécula Bioativa identificada através de triagens biológicas ou computacionais Síntese de Fármacos Heterociclo da classe das imidazolotiazolidinas Inibidor das enzimas ciclooxigenase e 5- lipoxigenase, útil para o tratamento da asma SK&F 86002 Síntese do SK&F 86002 Escala bancada Síntese do SK&F 86002 Escala semi-industrial
Síntese de Fármacos 1897 o químico Dr. Felix Hoffmann sintetiza o AAS (Ácido AcetilSalicílico) 100% puro e estável; Analgésico, antiinflamatório; Inibidor da enzima ciclooxigenase Fármaco comercializado mais antigo; Nenhum outro fármaco teve uma produção tão grande; Fármaco mais estudado de toda a história (> 4.500 artigos publicados) Ácido acetilsalicílico O ácido acetilsalicílico é um fármaco de fácil acesso sintético, obtido pela reação de acetilação do ácido salicílico, com anidrido acético em meio ácido Malária Ciclização e hidrólise básica Doença parasitária, causada pelo protozoário do gênero Plasmodium; Incidência: 300 milhões de casos/ano Óbitos: 1,5 2,0 milhões/ano Cloroquina - antimalárico; Utilizada em combinação com a primaquina para aumento de eficácia descarboxilação Substituição nucleofílica aromática
O aciclovir, usado no tratamento da herpes, foi descoberto em 1977. É um derivado purínico sintético, obtido por simplificação molecular: abertura do anel da guanosina. acetilação desacetilação acilação Guanosina Aciclovir Incorporação normal de guanosina Mecanismo de ação guanina polimerase Síntese de Incorporação do aciclovir trifosfatado guanina polimerase Síntese de bloqueada SILDENAFILA Viagra, Pfizer Março de 1998
metilação hidrólise básica redução Interconversão de grupo funcional nitração ciclização Heterocíclico sulfonação SILDENAFILA Viagra, Pfizer Março de 1998 VARDENAFILA Levitra, Bayer Agosto de 2003