Relações Estrutura-Atividade SAR Relações Estrutura-Propriedade SPR Relações Estrutura-Toxidez STR 1 onteúdo Propriedades dos fármacos Integração da química medicinal teórica e experimental A equação de Hansch-Fujita e a lipofilia Barreiras hidrofílicas e hidrofóbicas 2 1
onhecimentos prévios Estratégias fundamentais em descoberta de fármacos Medida e expressão da ação de fármacos Aspectos teóricos da ação de fármacos Receptores e ação de fármacos omparação das forças que governam interações intermoleculares fármaco-receptor rganização espacial, mapeamento do receptor e modelagem molecular 3 bjetivos Razões da atividade farmacológica Grupos funcionais Modificação molecular Espaço químico-biológico Propriedades de ligantes, protótipos e fármacos 4 2
aracterísticas dos fármacos Moléculas reativas contém heteroátomos Esqueletos comuns (,, S, P, Halogêneos), ligações duplas 2. Estrutura H 3 H química e triplas Barbituratos + piatos 1. Efeito farmacológico (H Penicilinas F 3 H 3 ) Analgésico H 2 3 H Esteróides l H H HH Anti-psicótico H Anti-hipertensivo H 2 H Anti-asmático H H H Morfina Fenobarbital H Antibiótico Anticancer H Elemento... Símbolo H úmero de %Total %Massa átomos S H Hidrogênio H 4,22 x 10 3 27 62,89 Água 65 xigênio 1,61 x 10 3. Alvo 27 23,99 Inorgânicos 1,5 4. Sítio de ação arbono 8,03 x H H 10 Síntese de H Histaminas 26 3 11,97 Lipídeos 12 2 Enzimas itrogênio 3,9 x 10 25 0,58 utros 0,4... 2 H H Receptores orgânicos Fósforo Amoxilina P 9,6 x 10 24 0,14 DA Estradiol Proteínas 20 Enxôfre S 2,6 x 10 24 0,04... RA 1 loro l 1,6 x 10 24 0,02 DA 0,1 Flúor F 8,3 x 10 22 0,001 Bromo Br 2,0 x 10 21 0,00005 5 PREDIT 6 3
Tecnologias usadas para a descoberta de fármacos 1. Genômica, proteômica, farmacogenômica 2. Animais transgênicos (validação) 3. Ensaio biológico em larga escala (HTS e uhts) 4. Ensaio virtual: Fármaco-similar 5. Química combinatória 6. Quimioinformática (engloba quimiometria) 7. Quimiogenômica 8. Da estrutura 3D de proteínas aos ligantes 9. Robotização 10.Miniaturização 7 Quiminformática Gerenciamento, manipulação e otimização das propriedades úteis no processo de descoberta e desenvolvimento de novos fármacos oletânea de dados químicos, análise e gerenciamento Representação e comunicação de dados Planejamento e organização de banco de dados Predição da estrutura e propriedade Propriedades de fármaco ou protótipo Similaridade e diversidade molecular 8 4
Planejamento e otimização de coleções de compostos Ensaio virtual e busca em banco de dados lassificação e seleção de compostos Relações qualitativas e quantitativas estrutura-atividade e estrutura-propriedade Modelos estatísticos e descritores (quimiometria) Predição de características de compostos in vivo Integração com a bioinformática 9 timização das propriedades terapêuticas Atividade farmacológica Toxidez SAR STR Propriedades terapêuticas otimizadas SPR Propriedades farmacocinéticas Integração SAR/STR/SPR 10 5
ovo paradigma da química medicinal moderna: SAR e SPR 11 Estratégias em paralelo em estudos de SAR e SPR In vitro Solubilidade In vitro Permeabilidade Enzima, Ensaio baseado em células Farmacologia Perfil Farmacêutico Log P e pka Metabolismo Inibição P450 Estabilidade Atividade timização Propriedade Modelo animal Farmacocinética In vivo Replanejamento In vivo 12 6
Propriedades moleculares e seus parâmetros Propriedade molecular Interação correspondente Descritores Lipofilia Hidrofóbica Log P, π, f,... Polarizabilidade van de Waals MR, MV,... Densidade eletrônica Topologia Lig.iônica, dipolodipolo, Lig.Hidrogênio Impedimento estéreo, ajuste geométrico σ, R, F, quânticos Es, L, B, distâncias Equação de Hammett: ρσ = log k RX log k RH Equação de Hansch: π = log P RX log P RH 13 Pequenas moléculas com elevada afinidade por alvos biomacromoleculares 14 7
Forças de interação fármaco-receptor 15 16 8
(Q)SAR das interações ligante-receptor 17 Eficiência do ligante G = -RTlnK d Energia de interação por átomo: g = G/ átomos pesados Projeto: Eficiência do ligante: 10 nm e MM 500 Fármaco-similar: MM média átomos pesados = 13,286 MM = 500 38 átomos pesados K d = 10 nm g = -0,29 kcal mol -1 18 9
omo otimizar o ligante ou protótipo? Usar LE ao invés da potência!!! g = -0,27 kcal mol -1 41 átomos (MM 541) g = -0,36 kcal mol -1 30 átomos (MM 405) 19 A equação de Hansch-Fujita c k orwin Hansch Resposta farmacológica Fase extracelular aminho randômico log 1/ = -ap 2 + bp + ρσ + ces + ds + e log 1/ = -aπ 2 + bπ + ρσ + ces + ds + e onde =log 1/Ki, pi50, log k, RBR, etc. 20 10
aminho randômico e algumas de suas barreiras 21 Moléculas candidatas com propriedades de Ligantes, protótipos ou fármacos? Espaço químico-biológico Fármaco-similar Fármaco-similar Fármaco Protótiposimilar Protótiposimilar Fármaco 22 11
Propriedades farmacocinéticas/ farmacodinâmicas fundamentais (1729 fármacos em uso terapêutico) r 2 1,0 1,0 1,0 0,8 0,8 0,6 0,6 0,4 Y Axis Title 0,4 0,2 r 2 0,0 0,2-0,2 Hss logp ATM PSA total 1. MW HbondD 2. logp 3. s 4. HsHs 5. ATM 6. RIG 7. RT 8. PSAtotal 9. PSA 10.AccH 11.DonH 12.HAL 1 22 33 4 4 5 5 6 6 7 7 8 8 9 910 10 11 11 12 12 Descritores 0,0-0,4 1 2logP 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12-0,6 Descritores PSA MW 23 Diferenças nas médias entre fármacos administrados oral e não-oralmente 600 3, 5 1 2 5 550 1 1 500 450 400 3, 0 2, 5 1 0 9 8 4 Média 350 300 250 200 150 100 50 RAL ABSRVETE IJETÁVEL TÓPI SAR FASE LÍIA Média 2, 0 1, 5 1, 0 0, 5 Média 7 6 5 4 3 2 1 Média 3 2 1 0 1 0, 0 2 0 3 0 4 MW lo g P s HsHs Média 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 Média 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 Média 6,5 6,0 5,5 5,0 4,5 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 Média 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 1,0 3 1,5 0,2 0,5 2 1 1,0 0,5 0,1 0,0 6 RIG 0 7 RT 0,0 10 AccH 0,0 12 HAL 24 12
Primeiro, otimiza potência. Depois, ADME timização da potência começa em determinada região ADME timização conjunta da potência e ADME 25 Mineração de banco de dados e a identificação de seus componentes estruturais Fármaco adeia lateral Esqueleto Anéis Ponte 26 13
Epitopos (fragmentos) Métodos biofísicos de análise: MR, MS, raios X e virtuais M r = 120-250 (~8-18 átomos pesados) Menor grau de funcionalização Menor I 50 (HTS) = mm-30µm Regra dos três (ligante-similar): M r < 300 Doadores de ligações H 3 Receptores de ligações H 3 logp < 3 (Ligações com rotação livre 3 Área polar superficial = 60 A 2 ) 27 Estruturas e subestruturas omparação dos esqueletos mais comuns 28 14
omparação das cadeias laterais mais freqüentes 29 S H H BS-113-A (X, 5-lipoxigenase) FRAGMETS PRIVILEGIADS H 2 H S S S H H H 2 H Famotidina (Antagonista histaminérgico H 2 ) SUBSTRUTURAS PRIVILEGIADAS S H 2 F H 2 SB-218655 (p38 MAP cinase) elecoxib (X-2) F F F 30 15
Âncoras moleculares 31 Princípio de planejamento de uma coleção de alvos GPR K, neurocinina. 5-HT, 5-hidroxitriptamina... 32 16
Identificação da parte ativa: o farmacóforo 33 Hipóteses farmacofóricas da histamina 34 17
Fingerprint molecular (a) Gerar estruturas 2D e 3D das moléculas (b) Identificar as sub-unidades farmacofóricas das moléculas (c) Gerar modelos conformacionais (d) Fragmentar as moléculas em elementos sub-unitários e/ou topológicos (e) Determinar as distâncias entre os grupos farmacofóricos (f) Estabelecer as combinações de 2-, 3- e 4- centros dos grupos farmacofóricos para cada conformação (g) Estabelecer a presença (1) e ausência (0) de cada elemento e criar uma matriz binária. 35 [L-R] via pequenos fragmentos 36 18
Modificação do grupo funcional l H 2 S S H l S H lorotiazida Agente anti-hipertensívo Efeito colateral diurético forte Diazoxida Agente anti-hipertensívo omo modificar a estrutura molecular? 1.Homologação 2.Ramificação da cadeia 3.Transformação anel-cadeia 4.Bioisosterismo 37 receptor GABA A 38 19
SAR: estratégias primárias l l l R1 R2 l S l S l l l H l l n (n = 5) l X Y X e/ou Y = Br, 39F 3,, 2, etc. Síntese combinatória de Benzodiazepinas 40 20
Grupos-de-construção dentro do SSS? R4 u 1. Quantos grupos podem/devem ser usados u X possibilidades = X 4 combinações R3 R2 1. X = 13 28.561! (X 2 = 5 25) R1 u u 2. Quais grupos? 3. Todas as combinações são necessárias? SÍTESE MBIATÓRIA 2. X = 166 subs. 3. Síntese de 7,6.10 8 moléculas 41 Relação Estrutura- Reatividade (SRR) e não Relação Estrutura-Atividade (SAR) SAR SAR 42 21
lassificação de Reatividade Química 43 Acid pk a Acid pk a Acid pk a H 3 H 4.80 H 3 H 4.80 H 3 H 4.80 (H 3 ) 3 H 2 H + 1.83 H 3 (H 2 ) 4 H + 4.27-2 H 2 H 5.69 FH 2 H 2.66 lh 2 H 2.86 l 2 HH 1.30 l 3 H 0.65 HH 2 H 3.83 H 2 H 2.43 HH 2 H 2.83 H 3 H 2 H 4.88-2 (H 2 ) 4 H 5.41 l(h 2 ) 2 H 4.00 (H 3 ) 3 H 5.05 HH 3.77 44 22
-I (electron withdrawing) +I (electron donating) + H 3 +, R 3 2 F l H 3 H 2 R Br HR 2 H, H 2 I R 3 R, X H, R H, R SH, SR, 45 ase I: H H H K a = 6.3x10-5 K a = 2.9x10-5 ase II: H 2 H 2 K a meta < K a para ase III: K b for 6 H 5 H 2 H 2 >> K b for 6 H 5 H 2 ase IV: K a for R K for R b H > K for R H a H 2 < K b for R H 2 ase V: H H 3 H H 3 K a meta > K a para 46 23
-R, -I 2 +R, -I +R, +I F, l, Br, I H 3 H, R H 2 R H, H 2 SH, SR HR 2 R, H, X R H 2, HR, R 2 R, H R R 3 -, S - F 3 47 Br ase I: 2 H 2 is less basic than 2 H 2 despite the presence of more electron withdrawing (base weakening) groups in the latter compound. Br ase II: 2 Br + R 2 H 2 R 2 + HBr 2 H 3 Br H 3 + R 2 H 2 R 2 + HBr H 3 H 3 48 24
ase I: 6 H 5 H 2 H 2 6 H 5 6 H 5 H 2 H 2 6 H 5 6 H 5 H 2 H 6 H 5 H 2 H ase II: H 3 H 3 H 3 H 2 H K eq H 3 H 3 K eq ' >> H 3 K eq H 2 H K ' eq ase III: H H H maleic acid H H H fumaric acid H H Maleic acid has an unusually large first acid ionization constant and an unusually small second acid ionization constant relative to fumaric acid. 49 Falsos positivos in vitro 50 25
51 Reatividade também leva a Toxicofóricos 52 26
53 Toxicóforos conhecidos 54 27
Grupos destoxificantes. Redistribuição de carga 55 56 28
Ligantes freqüentes 57 Frações de moléculas fármaco-similares e ligantes freqüentes 58 29
Artigos da Semana 1. Eficiência do Ligante e outras Métricas 2. Propriedade dos Fármacos 3. Espaço químico-biológico 4. Ligantes frequentes e reativos 59 30