Princípio da Interação Fármaco-Receptor

Transcrição

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2 Descrição Quantitativa do Efeito de um Fármaco Como explicar a observação empírica de quanto maior a dose, maior o efeito observado? Compreender e quantificar os efeitos produzidos pelos fármacos

3 1) Lei de Ação das Massas Langley (1878) Efeito resultava da interação fármaco-célula 2) Teoria da Ocupação Clark (1920) O efeito de um fármaco é diretamente proporcional à fração de receptores ocupados. O efeito máximo só seria alcançado quando todos os receptores fossem ocupados. 0% de ocupação 0% de efeito 100% de ocupação 100% de efeito ou efeito máximo Fração intermediária de receptores ocupados efeito intermediário

4 K1 Fármaco + Receptor Fármaco-Receptor Efeito [DR] = [R] total x [D] kd + [D] K2 [E] = [E] máximo x [D] CE 50 + [D] Onde kd = constante de dissociação fármaco-receptor e CE50 é a concentração do fármaco que produz 50% do efeito máximo

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6 Entretanto a teoria de Clark não explicava porque alguns fármacos nunca produziam efeitos máximos, mesmo que todos os receptores estivesses ocupados

7 1) Lei de Ação das Massas Langley (1878) 2) Teoria da Ocupação Clark (1920) 3) Atividade Intrínseca (α) Ariens (1954) introduz o conceito de atividade intrínseca capacidade do fármaco de se ligar ao receptor, ativá-lo e de desencadear uma resposta. Agonista: ligante que se acopla a um receptor e produz um efeito (ex: histamina) Antagonista: ligante que se acopla a um receptor e não produz efeito (ex: antihistamínicos) Agonista Inverso: ligante se liga ao receptor e causa uma redução do nível de ativação constitutiva - beta carbolinas e sistema benzodiazepinico α - E máx Fármaco x E máx Agonista total α = 1 agonista total α = 0 antagonista 0 < α <1 agonista parcial

8 1) Lei de Ação das Massas Langley (1878) 2) Teoria da Ocupação Clark (1920) 3) Atividade Intrínseca (α) Ariens (1954) 4) Eficácia Intrínseca (Sthephenson, 1956, Furchgott, 1966, Kenakin, 1987) Evolução do conceito anterior de atividade intrínseca eficácia intrínseca depende de características do fármaco e do tecido F + R E = f x ε x [R] x [F] Kd x [F] K1 K2 DR ε E Onde: E = Efeito f = Característica do tecido ε = Eficácia intrínseca característica do ligante [R] = densidade de receptores (característica do tecido) [F] = concentração do ligante Kd = constante de dissociação do fármaco Ariens e Furchgott são diferentes é possível que 2 agonistas tenham atividade intrínsecas iguais e diferentes eficácias

9 Receptores de Reserva: Em alguns tecidos, agonistas com grande eficácia podem produzir efeito máximo mesmo que somente uma fração dos receptores seja ocupada. Consequência: Não-linearidade entre ocupação dos receptores e efeito CE50 < Kd

10 Representação Gráfica: Curva concentração x Efeito Curva log concentração x Efeito

11 Representação Gráfica: Curva concentração x Efeito Curva log concentração x Efeito

12 Análise de curvas dose-resposta graduais

13 Curvas dose-resposta graduais

14 Curvas dose efeito graduais Potência: a potência designa a concentração (CE50) ou dose (DE50) de um fármaco necessária para produzir 50% do efeito máximo. Eficácia: está relacionada ao efeito máximo Inclinação da curva: dá informações a respeito da ligação do fármaco ao receptor

15 EFEITO DE50 = DOSE DO FÁRMACO QUE PRODUZ 50% DO EFEITO MÁXIMO DOSE ENSAIOS IN VIVO CE50 CONCENTRAÇÃO DO FÁRMACO QUE PRODUZ 50% DO EFEITO MÁXIMO - CONCENTRAÇÃO ENSAIOS IN VITRO MAIOR POTÊNCIA- O COMPOSTO QUE POSSUIR MENOR DE50 OU CE50 UM FÁRMACO PODE SER MENOS POTENTE, PORÉM PODE SER MAIS EFICAZ B A DE50A DE50B LOG DOSE DE50 A< DE50B LOGO A É MAIS POTENTE QUE B EFEITO MÁXIMO DE B > EFEITO MÁXIMO A LOGO B É MAIS EFICAZ QUE A

16 Tipos de Antagonismo Antagonismo: O efeito de um fármaco é diminuído ou abolido pela presença de outro fármaco Classificação: Antagonismo Superável e Não-Superável Superável: A inibiçao exercida pelo antagonista é vencida quando se aumenta suficientemente a concentração do agonista Característica da Representação Gráfica nessa situação: Ocorre deslocamento da curva para a direita Ocorre manutenlção do Efeito Máximo Aumento da CE50 Possível Mecanismo Molecular envolvido: antagonismo competito reversível Não-Superável: a inibição exercida pelo antagonista não é vencida mesmo quando se aumenta suficientemente a concentração do agonista. Característica da representação gráfica nessa situação: Não ocorre deslocamento da curva para a direita E máx CE50 manutenção ou aumento Possíveis mecanismos moleculares envolvidos: 1) Antagonismo competitivo irreversível fenoxibenzamina antagonista irreversível dos receptores alpha adrenérgicos 2) Antagonismo não-competitivo antagonismo alostérico (antagonista se liga em outro sítio que não seja aquele do agonista e gera modificação conformacional do sítio ativo que perde a afinidade pelo ligante).

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18 Outros tipos de antagonismo: Químico: um fármaco pode antagonizar as ações de um segundo fármaco ligando-se a ele e inativando-o. Ex: protamina e heparina Fisiológico: dois agonistas influenciam o mesmo fenômeno em direções opostas Ex: insulina combate os efeitos hiperglicêmicos dos glicocorticóides

19 Acoplamento Receptor-Efetor Modelo Estático: Chave e Fechadura (desuso) Modelo Dinâmico: ligação levaria a mudança conformacional do receptor e desencadearia uma cascata de eventos que levaria a um efeito. 1) Modelo do Ajuste Induzido - a ligação acontece e gera uma mudança conformacional do receptor. Uma parte de sua estrutura ativa outras proteínas intracelulares, ou abre canal iônico, etc. Torna-se ativo em fução da ligação. D + R DR (inativo) DR* (ativo)

20 2) Modelo dos dois estados Hipótese: o receptor já preexiste sob a forma de 2 conformações possíveis (uma majoritária e outra minoritária ativa), independente da presença ou não do fármaco. R (inativo) R* (ativo) RD (inativo) RD* (ativo) O fármaco pode ter afinidade para uma forma ou outra.

21 Análise de curvas dose-resposta quantais

22 Curvas dose-efeito quantais Usada quando a resposta farmacológica for um evento tudo ou nada Ex: prevensão de convulsões, arritmias ou morte. Dose Mediana Eficaz: dose em que 50% dos indivíduos apresentam o efeito quantal especificado (DE50) Dose Tóxica Mediana: dose em que 50% dos indivíduos apresentam efeito tóxico especificado (DT50). Se esse efeito for a morte DL50. Dose Tóxica Mínima (DT1) Dose Efetiva Mínima (DE99) Índice Terapêutico (IT) = margem de segurança de um fármaco utilizado para produzir efeito especificado IT = DL50 = DT1 DE50 CE99 IT pode ser considerado baixo quando se tem uma diferença menor que 2 vezes entre os valores de DL50 e DE50, ou existe uma diferença menor que 2 vezes entre as doses tóxicas (letais) mínimas e as doses efetivas mínimas no sangue.

23 Curvas dose-efeito quantais