Transmissão adrenérgica

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1 Transmissão adrenérgica Norepinefrina fibras pósganglionares simpáticas tratos do SNC Catecolaminas Dopamina Sistemas extrapiramidais vias mesocorticais e mesolímbicas Epinefrina Medula adrenal Mecanismos moleculares envolvidos na ativação dos receptores adrenérgicos Neurotransmissão Secreção de glândulas Olfato Paladar Visão Quimiotaxia Embriogênese... Sinalização por Proteínas G Principais famílias de receptores 7DT Rhodopsin-like receptors Maior família (~200) olfato e paladar (algumas centenas) aminas biogênicas peptídeos Receptores metabotrópicos de glutamato Componentes(~25) glucagon/vip/calcitonina Secretin-like receptors Componentes(~20) hormônios neuropeptídeos 1

2 Receptores rhodopsin-like Resíduo conservado nas 3 classes de receptores Topografia geral dos receptores 7DT ancoragem seletividade interação com o ligante ativação do receptor Mudanças conformacionais sítios de conservação para os receptores da classe A Interação com efetores intracelulares, modulação do estado de ativação do receptor e do acoplamento à Proteína G, internalização e dessensibilização Sítio de ligação para catecolaminas Ativação do receptor 7DT Modelo do complexo ternário A + R + G AR* + G ARG* E Modelo do complexo ternário estendido 2

3 Ativação do receptor 7DT Ativação do receptor 7DT Modelo cúbico Ativação do receptor 7DT Vias efetoras das proteínas G Proteínas G heterotriméricas Modelo quaternário (?) 3

4 Tipos de proteínas G e propriedades de acoplamento Subunidade Gα Família Proteína Mediador Distribuição Gα s Gα s Gα sxl Gα olf AC AMPc AC AMPc AC AMPc Sensível à toxina da cólera Interação com R7DT(?) Olfação, abre canais iônicos Tipos de proteínas G e propriedades de acoplamento Subunidade Gα Família Proteína Mediador Distribuição Gα i/o Gα i1 AC Sensível àtoxina Gα i2 AC Sensível àtoxina Gα i3 AC Sensível àtoxina Gα 0 AC Sensível àtoxina Gα z AC Canais K + Gα gust Ca 2+ TRPM5, PLCβ2 Gα t-r Gα t-c PDE GMPc PDE GMPc Fosforiladapor PKC Sensível àtoxina Paladar, doce e amargo Sensível àtoxina Visão (bastonetes) Sensível àtoxina Visão (cones) Tipos de proteínas G e propriedades de acoplamento Tipos de proteínas G e propriedades de acoplamento Subunidade Gα Família Proteína Mediador Distribuição Gα q/11 Gα q Gα 11 Gα 14 Gα 15 Ativação de PLCβ Vasta distribuição tecidual PLCβ1; -3; -4; Vasta distribuição tecidual PLCβ1; -3; -4; Baço, pulmão,rim, testículos Murina,células hematopoiéticas Subunidade Gα Família Proteína Mediador Distribuição Gα 12/13 Gα 12 Vias múltiplas Gα 13 Vias múltiplas Vasta distribuição tecidual Plaquetas humanas; oncogênicas Gα 16 Humana, células hematopoiéticas 4

5 Gβ Tipos de proteínas G e propriedades de acoplamento Complexo Gβγ Gβ 1 Gγ 1 Gγ 8 Gβ 2 Gγ 2 Gγ 9 Gβ 3 Gγ 3 Gγ 10 Gβ 3S Gγ 4 Gγ 11 Gγ Gβ 4 Gγ 5 Gγ 12 Gβ 5 Gγ 6 Gγ 13 Gβ 5L Gγ 7 Unidade funcional Formam diferentes combinações Ativam efetores a jusante do receptor AC8 AC7 AC9 AC6 Efetores de Proteínas G AC1 Adenilato ciclase AC5 AC2 AC3 AC4 Gα s Gα i Gβγ Outros alvos Efetores de Proteínas G Efetores de Proteínas G Gα q Gα 12 Gβγ GIRK Kir3.1 Kir3.2 Kir3.3 Kir3.4 VDCC N-type Ca2+ (Ca2.2v) L-type Ca2+ (Cav3.1) P/Q-type T-type IP 3 Ca 2+ DAG Cl- Na+ CAM 5

6 Efetores de Proteínas G Reguladores de proteínas G Reguladores de proteínas G Receptor Proteína G Efetor Gα GTP GDP Duração do efeito?????? 6

7 Subfamílias de reguladores de proteínas G (RGS) Arrestinas Diversidade de receptores α Westfall,

8 Estrutura de receptores adrenérgicos Receptores α 1 α β mitogen-activated kinases (MAP kinases) polyphosphoinositol-3-kinase (PI-3-kinase) cell growth and proliferation through the regulation of gene expression Receptores α 2 Receptores β Adenylyl cyclase Gi regulation of ion channel enzymes agregação plaquetária activation of glycogen phosphorylase increases the influx of calcium relaxation of smooth muscle 8

9 Classificação de receptores adrenérgicos Receptor Agonist Antagonist Protein G Effects α 1 type Phenylephrine Prazosin Gq/11 α 1A α 1B α 1D α 2 type Clonidine Yohimbine Gi/o α 2A α 2B α 2C Oxymetazoline Prazosin Prazosin βtype Isoproterenol Propranolol β 1 Dobutamine Betaxolol β 2 Albuterol Butoxamine IP 3, DAG common to all campcommon to all camp common to all Estimulação de nervos na presenca de certos antagonistas aumenta a liberação de NE Receptores excitatórios: α 1 Receptores inibitórios: α 2 Receptores α β 3 Dopamine type Dopamine D 1 Fenoldopam camp D 2 Bromocriptine camp D 3 camp D 4 Clozapine camp D 5 camp Westfall, 1977 Receptores α Receptores α Classificação funcional e farmacológica ao invés de pré- e pós-sináptica 9

10 Receptores β β 1 miocárdio Potência: Epinefrina= NE β 2 músculo liso e outros locais Potência: Epinefrina 10-50x > NE) β 3 adipócitos Potência: NE 10x > Epinefrina Granneman et al.,