Profa Silvia Mitiko Nishida Depto de Fisiologia. SINAPSES NERVOSAS Neurotransmissores

Transcrição

1 Profa Silvia Mitiko Nishida Depto de Fisiologia SINAPSES NERVOSAS Neurotransmissores

2 1 Eletromicrografia S1 S2 2

3 SINAPSE NERVOSA

4 Um neurônio faz sinapse com muitos neurônios Tipos de Sinapse Nervosas 1 e 1 axo-dendritica 2 axo-axonica 3 dendro-dendrítica 4 axo-somática

5 Chegada do Impulso nervoso no terminal do neurônio 1 Neurotransmissâo Geração de impulso nervoso no neurônio 2

6 MECANISMO DA NEUROTRANSMISSÃO QUÍMICA 1. Chegada do impulso nervoso ao terminal 2. Abertura de Canais de Ca Voltagem dependentes 3. Influxo de Ca (2o mensageiro) 4. Exocitose dos NT 5. Interação NT- receptor póssinaptico causando abertura de canais iônicos NT dependentes 6. Os NT são degradados por enzimas (6)

7 NEUROTRANSMISSORES Aminoácidos -Acido-gama-amino-butirico (GABA) -Glutamato (Glu) -Glicina (Gly) -Aspartato (Asp) Aminas - Acetilcolina (Ach) - Adrenalina - Noradrenalina - Dopamina (DA) - Serotonina (5-HT) - Histamina Purinas - Adenosina - Trifosfato de adenosina (ATP) NEUROMODULADORES Peptideos a) gastrinas: gastrina colecistocinina b) Hormônios da neurohipofise: vasopressina ocitocina c) Opioides d) Secretinas e) Somatostatinas f) Taquicininas g) Insulinas Gases NO CO

8 MECANISMOS DE AÇÃO DOS NEUROTRANSMISSORES

9 AÇAO DOS NT nos receptores pós-sinapticos é de de 2 tipos: 1) Receptor Ionotrópico O NT abre o canal iônico DIRETAMENTE Efeito rápido 2) Receptor Metabotrópico O NT abre o canal iônico INDIRETAMENTE - freqüentemente, presença de 2º mensageiro para modificar a excitabilidade do neurônio pós-sináptico Efeito mais demorado

10 Qual é a vantagem da comunicação por meio de 2º Mensageiro? - Amplificação do sinal inicial - Modulação da excitabilidade neuronal - regulação da atividade intracelular

11 Receptores acoplados a Proteína G A Proteína G é uma proteína complexa formada de três subunidades (, e ) e que funciona como um transdutor de sinais. Em repouso, a subunidade está ligada a uma molécula de GDP. Quando o NT se liga ao receptor o GDP é trocada pelo GTP e a proteína G se torna ativa. A proteína G ativada age sobre uma molécula efetora, neste caso, um canal iônico, cuja condutância será indiretamente modificada.

12 Por que a sinapse química é o chip do SN? Potencial pós-sinaptico NT PA O NT pode causar na membrana pós: POTENCIAL PÓS-SINAPTICO EXCITATÓRIO a) Despolarização entrada de cátions POTENCIAL PÓS-SINAPTICO INIBITORIO a) Hiperpolarizaçâo entrada de ânions saída de cátions

13 A) PEPS O NT é EXCITATÓRIO Causa despolarização na membrana póssináptica (p.e.entrada de Na) b) PIPS O NT é INIBITÓRIO Causa hiperpolarização na membrana póssináptica (p.e. entrada de Cl ou saída de K)

14 PEPS PA Os PEPS e PIPS são gerados apenas nos dendritos e no corpo celular que se propagam em direção a zona de gatilho do PA. Se o PEPS atingir o valor limiar haverá PA; se o PEPS for mais intenso que o limiar, haverá mais de um PA gerado pela zona de gatilho.

15 A freqüência do PA determina a quantidade de NT liberado PEPS PA Liberação de NT A amplitude do PEPS é diretamente proporcional a intensidade do estimulo e à freqüência dos PA A quantidade de NT liberado depende da freqüência do PA Fadiga sináptica: esgotamento de NT para serem liberados.

16 Para que servem os PEPS E PIPS? Como um neurônio que recebe milhares de sinais excitatórios e inibitórios processam esses sinais antes de gerar PA? A membrana dos dendritos e do soma computam algebricamente os PEPS e PIPS. O resultado dessas combinações determinarão se haverá ou não PA e com que freqüência.

17 O mecanismo de combinação (ou integração) dos sinais elétricos na membrana pós-sináptica chama-se SOMAÇÃO. SOMAÇAO DE PEPS

18 Inibição pós-sináptica Neurônio excitatório: ATIVO Neurônio inibitório: inativo A excitação se propagou do dendrito até o cone de implantação. Neurônio excitatório: ATIVO Neurônio inibitório: ATIVO A excitação causada pelo neurônio excitatório foi totalmente bloqueada pelo neurônio inibitório

19 Papel modulador dos Interneurônios + PEPS = potencial pós-sinaptico excitatorio + = NT excitatorio Potenciais de Ação

20 - PIPS = potencial pós-sinaptico inibitório - = NT inibitório

21 - + PEPS + PIPS Redução/Inibição do Motoneurônio

22 Inibição pré-sináptica Inibição pós-sináptica Estimulação pós-sináptica

23 Tipos de circuitos neurais Distribuição do sinal Concentração do sinal Neurônio excitatório

24 Reverberação do sinal Modulação do sinal Neurônio inibitório Neurônio excitatório

25 Neurônio inibitório Neurônio excitatório Aumento da descriminação do estimulo

26 interneurônio inibitório Liberação ou facilitação do sinal interneurônio inibitório interneurônios excitatórios PEPS PIPS Modulação do sinal Músculo Neurônio motor Neurônio inibitório Neurônio excitatório

27 Circuito Facilitatório Zona de descarga Zona de descarga Orla subliminar

28 CIRCUITOS NEURAIS Um neurônio sozinho de nada vale. As células nervosas são capazes de interpretar estímulos sensoriais ou produzir comandos motores porque vários neurônios funcionalmente relacionados estabelecem circuitos neurais. CIRCUITOS NEURAIS: redes de neurônios funcionalmente relacionados. Rede monossinaptica Rede polissinaptica

29 Donald Hebb ( The Organization of Behavior ) Propôs que as sinapses não eram imutáveis e que modulavam a transmissão dos sinais. Bliss &Lömo: a estimulação elétrica de alta frequência (100/s) no hipocampo (coelho) provocava o potencial de longa duração (LTP), ou seja, uma resposta facilitada e duradoura (por várias horas). Eric Kandell: elucidou os mecanismos moleculares da memória e dos processos de aprendizagem (aplisia).

30 O que um molusco (invertebrado) pode nos ensinar sobre os mecanismos neurais da memória?

31 Glu DA Mecanismos Neurais da Habituação A estimulação recorrente e inócua causa habituação da aplisia. Molecularmente, ocorreu redução na estimulação dos motoneurônios que contraem as brânquias devido a neuromodulação sináptica.

32 Expele tinta Expele tinta

33 A sinapse axo-axônica (interneurônio e o neurônio sensitivo) é facilitadora: a 5- HT estimula a liberação de Glu pelo neurônio sensitivo. O neurônio motor é mais fortemente estimulado.

34 1) Entrada de Ca e produção de calmodulina, estimulando a liberação de Glu; 2) Ação retrógrada na produção de NO que libera mais Glu

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36 Registro O hipocampo apresenta um fenômeno peculiar: LPT Acontece quando ele é estimulado com muita frequencia.

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38 IONOTRÓPICO Receptores AMPA (não-nmda) Excitatório (rápido) Abrem canais de Na Receptores NMDA Excitatório (lento) Abrem canais de Ca, Na e K METABOTRÓPICO Receptores Kainato Receptores NMDA

39 Princípios de Neurofarmacologia

40 Onde as drogas podem agir? Etapas da biossíntese e degradação enzimática do NT Liberação do NT Acetil CoA Transportador de ACh ACh Colina Transportador de colina Sítios receptores pré e pós-sinápticos AChE Colina + Acetato Receptor pós-sinaptico

41 Classificação das drogas Muitas substancias exógenas afetam a neurotransmissâo: Modos de ação AGONISTAS: mimetizam o efeito do NT ANTAGONISTAS: inibem a ação do NT

42 Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas Acetilcolina Muscarínico Nicotínico Muscarina Nicotina Atropina Curare Receptor Nicotínico Ionotrópico Fibras musculares esqueléticas Abertura de canais de Na (despolarização) Receptor Muscarínico Metabotrópico Fibras musculares cardíacas - abertura de canais de K (hiperpolarizaçâo) Fibras musculares lisas

43 Ach O canal foi diretamente aberto pela Ach Receptor nicotínico e ionotrópico O canal foi indiretamente aberto pela Ach Receptor muscarínico e metabotrópico

44 Curare: Bloqueia os receptores nicotínicos causando paralisia muscular Patenteado pelos EUA na década de 40; usado na produção de relaxante muscular.

45 Botox : forma comercial da toxina botulínica A, produzida pela bactéria Clostridium botulinum. Mecanismo de ação: inibe a liberação de Ach do terminal sinaptico causando bloqueio da neurotransmissao. Em baixas doses: atenuação das rugas de expressão!

46 IMPORTANCIA CLINICA: SINAPSES COLINÉRGICAS Venenos de Cobra (alfa-toxinas): ligam-se a receptores nicotínicos e causam bloqueio da neurotransmissâo. Paralisia muscular (morte por parada respiratória). Curare: extraída de uma planta tem o mesmo efeito. Usado farmacologicamente como relaxante muscular. Toxina botulínica: 220g mata todos os seres vivos do planeta!! compromete a liberação de Ach das sinapses colinérgicas. Miastenia grave: uma doença auto-imune em que o corpo produz anti-corpos contra os receptores de Ach. Paralisia muscular Doença de Alzheimer: degeneração de neurônios colinérgicos do SNC (encéfalo)

47 Acetilcolina: possui 2 tipos de receptores SNMS SNA PS SNA PS Músculo Esquelético Receptor nicotínico Músculo Cardíaco Receptor muscarínico Músculo Liso Receptor muscarínico da Contração da contração da contração da contração

48 AMINAS BIOGÊNICAS Noradrenalina (Nor) Adrenalina (Adr) Dopamina (DA) Catecolaminas: compartilham a mesma via de biossíntese que começa com a tirosina. Serotonina (5-HT)

49 Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas Noradrenalina Receptor Receptor Fenilefrina Isoproterenol Fenoxibenzoamina Propanolol Receptores METABOTRÓPICOS Receptores Excitatório (abre canais de Ca ++ ) Receptores Excitatório (fecha canais de K + )

50 Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas Dopamina D1, D2...D5 Todos os receptores são metabotrópicos, acoplados a proteína G, cujo aumento de camp causa PEPS Doença de Parkinson: degeneração dos neurônios dopaminergicos Tremores e paralisia espástica. Psicose: hiperatividade dos neurônios dopaminergicos. Toxoplasmose (Toxoplasma gondii). O parasita transforma-se em cistos e fabricam tirosina hidroxilase que estimula a produção de dopamina. O aumento de DA causa surtos psicóticos e outras alterações de comportamento que se assemelham à esquizofrenia e ao transtorno bipolar.

51 Neurotransmissor Receptores Serotonina 5 HT 1A, 5 HT 1B, 5 HT 1C, 5 HT 1D, 5HT 2, 5HT 3 e 5HT 4 A 5-HT participa na regulação da temperatura, percepção sensorial, indução do sono e na regulação dos níveis de humor Drogas como o Prozac são utilizados como anti-depressivos. Agem inibindo a recaptaçâo do NT, prolongando os efeitos do 5HT

52 Positron emission tomography (PET) scan Vermelho: elevada taxa de utilização de glicose (metabolismo elevado) Amarelo e azul: pouca ou nenhuma

53 Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas Glutamato AMPA NMDA Kainato AMPA NMDA CNQX AP5 IONOTRÓPICO Receptores AMPA (não-nmda) Excitatório (rápido) Abrem canais de Na Receptores NMDA Excitatório (lento) Abrem canais de Ca, Na e K METABOTRÓPICO Receptores Kainato E o mais importante NT excitatório do SNC

54 Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas GABA GABA A GABA B Barbitúricos Benzodiazepínicos Bicuculina GABA A : Ionotópicos; abrem canais de Cl - e hiperpolarizam a membrana (entrada do ion). GABA B :Metabotrópicos; estão acoplados a proteína G e aumentam a condutância para os íons K +, hiperpolarizando a membrana (saída do ion).

55 Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas - NO - O NO é lipossolúvel e liga-se a proteínas intracelulares; Ação muito fugaz sendo dificil de ser estudado. Também tem ação parácrina.

56 Substância Química Ach Noradrenalina Receptor Tipo Localização Agonista Antagonista Colinergico a) Nicotinico b) muscarinico Adrenérgico a) Alfa b) Beta RCl RPG RPG m. Esquel.; g. autonom. e SNC m. liso, cardíaco, glândulas e SNC m. liso, cardíaco, glândulas e SNC Nicotina Muscarina - - Curare Atropina Ergotamina Propanolol Dopamina Dopamina (D) RPG SNC bromocriptina antipsicoticos Serotonina Serotonérgico (5-HT) RC SNC Sumatriptano LSD Histamina Histamina (His) RPG SNC - Cimetidina Glutamato Glutaminérgico ionotropico (iglur) a) AMPA b) NMDA Glutaminérgico ionotropico (mglur) RC RC RPG SNC SNC SNC - - Quiscalato Gaba GABA RC SNC Álcool, barbituricos Picrotoxina Glicina Glicina RC SNC - Strcnina Adenosina Purina (P) RPG SNC - - NO N/A N/A SNC - -

57 As sinapses neuromusculares são diferentes das sinapses nervosas. NT SINAPSE NERVOSA Vários excitatórios e inibitórios JUNÇÃO NEUROMUSCULAR Ùnico excitatório (acetilcolina), No de vesículas 1 PA: 1vesicula 1 PA: 200 vesículas PPS 0,1mV 50mV Excitabilidade É necessário vários PA para liberar muitas vesículas e somações Um único PA causa a resposta motora

58 JUNÇOES NEURO-MUSCULARES: sinapses entre o neurônio e a célula muscular Esquelética

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60 Potenciação de longo prazo (Long-Term Potentiation) LTP: fenômeno onde uma estimulação pré-sináptica persistente provoca maior sensibilidade do receptor. Um dos mecanismos pelos quais a memória é consolidada. 1 Glu ligam-se a receptores NMDA 2 Os receptores NMDA contêm canais transmembrânicos para Ca 2+ que se abrem. 3- Aumenta a permeabilidade da membrana ao Ca A entrada de Ca 2+ ativa a proteína cinase II dependente de cálcio-calmodulina (CaMKII). 5- A cinase fosforila o receptor AMPA., tornando-se permeável a íons Na + 6- a membrana fica desporalizada e mais sensível 7 A longo prazo, atividade aumentada da CaMKII aumenta o número de receptores AMPA na sinapse SAIBA MAIS:

61 Glutamato: principal NT excitatório do SNC Dois receptores: ionotropicos e metabotrópicos RECEPTOR IONOTRÓPICO Três variantes IONOTRÓPICAS NMDA AMPA KAINATO

62 Glutamato: principal NT excitatório do SNC Dois receptores: ionotrópicos e metabotrópicos RECEPTOR IONOTRÓPICO (Mglu) Divididos três grupos I- acoplados a PLC e sinalização de cálcio intracelular II e III- negativamente acoplados AC