Anatomia Forma piramidal, situadas acima dos rins Peso: 4 a 6 gramas Suprimento arterial: aorta, artérias renais e frênicas Drenagem venosa: Direita: v. cava inferior Esquerda : v. renal E
Histologia Glomerulosa Fasciculada Reticular Medula
Esteroidogênese Mineralocorticóides Glicocortióides Androgênios
Controle da secreção de glicocorticóides Estímulos do córtex cerebral Hipotálamo + CRH/AVP Adeno-hipófise + ACTH (-) Adrenal (-) cortisol
Controle da secreção de glicocorticóides ACTH: colesterol livre; captação de lipoproteínas; ligação do colesterol à CYP11A1 : pregnenolona Controle neuro-endócrino: ritmo circadiano Estresse: CRH Ritmo circadiano abolido no estresse prolongado
Controle da secreção de mineralocorticóides
Circulação dos hormônios da supra-renal Cortisol: CBG (75%) albumina 10% livre. Aldosterona: Fraca ligação com CBG (30 a 50% livre) meia-vida curta Testosterona: SHBG
Efeitos Biológicos - cortisol Metabolismo de glicose: gliconeogênese hepática responsividade do fígado ao glucagon captação periférica de glicose pelos músculos e tecido adiposo Músculo: a degradação de proteínas a síntese protéica no músculo Tecido adiposo: Permissivo para lipólise: liberação de glicerol e ácidos graxos livres
Efeitos Biológicos - cortisol Pele: Antiproliferativo para fibroblastos Metabolismo cálcio: reabsorçãode Ca nos rins inibe a formação óssea e a síntese de colágeno Antagonista do calcitriol: inibe a absorção de cálcio, magnésio e fosfato em TGI Sistema imune: Anti-inflamatório : inibe a produção de leucotrienos e prostaglandinas; inibe COX-2 Induz atrofia tímica Inibe a proliferação de monócitos e apresentação de antígenos Inibe a expressão de moléculas de adesão em granulócitos
Efeitos Biológicos - cortisol Hipotálamo e hipófise: Inibe secreção de GH Diminui a resposta de LH e FSH ao GnRH Pâncreas: Inibe a secreção de insulina Medula de supra-renal: Aumenta a síntese de epinefrina Tireóide: TBG em excesso: inibe a síntese e liberação de TSH, além de a responsividade do TSH ao TRH
Efeitos Biológicos - cortisol Rins: retenção de sódio, excreção de K+ taxa de filtração glomerular Sistema cardiovascular: Aumenta a contratilidade cardíaca SNC: Aumenta apetite Suprime sono REM pressão intraocular
Efeitos Biológicos - aldosterona túbulo coletor e túbulo renal distal: reabsorção de sódio e excreção tubular de potássio cortisol tem afinidade pelo receptor mineralocorticóide semelhante à aldosterona, e conc. sérica 1000X maior em níveis normais cortisol não tem atividade mineralocorticóide importante (conversão local em cortisona, via 11ß hidroxiesteróide desidrogenase)
Efeitos Biológicos - Andrógenos precursores de testosterona e DHT sexo masculino: < 5% da testosterona total sexo feminino: quase totalidade dos andrógenos circulantes, podendo levar à virilização.
Insuficiência adrenocortical
Síndromes de Insuficiência Adrenocortical Deficiência na produção de glicocorticóide e/ou mineralocorticóide pela supra-renal, causada por disfunção do córtex adrenal ou secundário à deficiência de ACTH
Síndromes de Insuficiência Adrenocortical A insuficiência adrenocortical pode ser primária ou secundária e manifestar-se clinicamente de forma aguda ou crônica Doença de Addison: Insuficiência adrenal primária crônica Doença potencialmente fatal: diagnóstico deve ser feito precocemente Prevalência: 39 140 casos/milhão Mais frequente em mulheres (2,6:1) 3ª e 5ª década de vida
Insuficiência Adrenocortical A insuficiência adrenocortical ocorre devido a redução de massa de tecido adrenocortical ou a redução da síntese de esteróide com produção subnormal de cortisol, aldosterona ou hormônios sexuais, isoladamente ou em combinação
Insuficiência Adrenocortical Primária Na insuficiência adrenal primária (IA) ocorre destruição de 90% ou mais do córtex adrenal levando a: Cortisol Aldosterona ACTH
Insuficiência Adrenocortical Secundária Deficiência de ACTH ou CRH Atrofia das camadas fasciculada/reticulada da adrenal e diminuição dos níveis de cortisol Preservação da camada glomerulosa da adrenal, que está sob o controle do sistema renina-angiotensina
Principais Causas de Insuficiência Adrenocortical Primária Inicio Insidioso Adrenalite auto-imune Infecções fúngicas sistêmicas Tuberculose AIDS Linfoma, melanoma e metástase de carcinoma de pulmão, mama e rim Adrenoleucodistrofia Amiloidoise, sarcoidose, hemocromatose Hiperplasia adrenal congênita Deficiência isolada de glicocorticóide Secundária Inicio Insidioso Tumor hipotalâmico Craniofaringioma Cirurgia ou radioterapia hipofisária Hipofisite linfocítica Sarcoidose Histiocitose Tumor hipofisário Síndrome da sela vazia Terapia prolongada com glicocorticóide
Principais Causas de Insuficiência Adrenocortical Primária Secundária Início Abrupto Hemorragia adrenal Distúrbios da coagulação Terapia anticoagulante Sepse Trauma Início Abrupto Síndrome de Sheehan Apoplexia hipofisária Trauma craniano Lesão da haste hipofiasária Cirurgia hipofisária ou adrenal para Síndrome de Cushing, interrupção abrupta da terapia com glicocorticóide
Doença de Addison Insuficiência adrenal primária Causas: adrenalite auto-imune APCED ou dç poliglandular auto-imune tipo 1 Sd Schimdt ou dç poliglandular auto-imune tipo 2 hemorragia adrenal infecções/ infiltrações Doença adrenal metastática adrenoleucodistrofia HCSR Hipoplasia adrenal congenita Drogas Insuficiência adrenal relativa
Etiologia Auto-Imune Destruição do córtex adrenal por linfócitos T Atrofia glandular 40% dos pacientes com Doença de Addison apresentam outras doenças auto-imunes : Síndrome Poliglandular Auto - Imune Tipo 1 Síndrome Poliglandular Auto - Imune Tipo 2 Síndrome Poliglandular Auto - Imune Tipo 3 Síndrome Poliglandular Auto - Imune Tipo 4
Síndrome Poliglandular Auto-imune do Tipo 1 Herança autossômica recessiva Monogênica Só irmãos afetados Incidência igual entre os sexos Início na infância ou juventude Candidíase monocutânea crônica Hipoparatireoidismo Doença de Addison Falência gonadal (17 50%) Diabetes tipo 1 (4-18%) Doenças tireoidianas auto-imunes (11%) Síndrome de má absorção Hepatite crônica ativa
Síndrome Poliglandular Auto-imune do Tipo 2 Herança autossômica dominante Poligênica Múltiplas gerações afetadas Predomínio do sexo feminino Pico de incidência: 20 40 anos Doença de Addison (100%) Hipoparatireoidismo mediado por anticorpos (raro) Diabetes mellitus tipo 1 (52%) Doenças tireoidianas auto-imunes (69%) Falência gonadal (3 5%) Vitiligo Doença celíaca Gastrite crônica atrófica Hipofisite
História Natural da Doença de Addison Auto-Imune Predisposição Genética: HLA-DR3, CTLA 4 Fatores Ambientais Desencadeantes Auto anticorpos + Linfócitos T Citotóxicos Eventos precipitantes: Stress, cirurgia, infecções Estádio 0 Estádio 1 Estádio 2 Estádio 3 Estádio 4 Massa e função da córtex adrenal normais Aumento da APR e aldosterona normal Diminuição da resposta do cortisol ao ACTH Aumento do ACTH Aumento de ACTH e diminuição de cortisol Potencial Subclínica Subclínica Subclínica Clínica
Doença de Addison Não Auto-Imune Histoplasmose Criptococose Paracoccidiomicose Tuberculose Adrenoleucodistrofia Idiopática
Doença de Addison Quadro clínico: Fraqueza, fadiga Anorexia, perda de peso náuseas, vômitos, dor abdominal Hipotensão, hipoglicemia Hiperpigmentação cutânea ( crônico) choque e coma ( agudos)
Quadro Clínico Início insidioso com sintomas inespecíficos Intercorrências como infecções ou traumas podem desencadear insuficiência adrenal aguda Fadiga, fraqueza, anorexia, emagrecimento Tontura, hipoglicemia Náuseas, vômitos, dores abdominais, diarréia Diminuição da secreção de andrógenos adrenais levando a diminuição dos pelos axilares e pubianos e diminuição de libido nas pacientes do sexo feminino. Amenorréia pode estar presente
Quadro Clínico Na insuficiência adrenal primária crônica, os altos níveis plasmáticos de ACTH se ligam aos receptores de melanocortina e estimulam os melanócitos provocando hiperpigmentação cutâneo mucosa Na insuficiência adrenal primária existe deficiência de mineralocorticóide levando a desidratação hipovolêmica, hipotensão postural, hiponatremia, avidez por sal, hipercalemia, fraqueza muscular e arritmias cardíacas
Quadro Clínico Diferentemente, na insuficiência adrenal secundária crônica há deficiência de ACTH, isolada ou associada ao pan-hipopituitarismo observado principalmente nas desordens hipofisárias e hipotalâmicas Na insuficiência adrenal secundária a produção de aldosterona está preservada, mas a deficiência de cortisol pode levar a hipotensão e hiponatremia dilucional
Doença de Addison
Doença de Addison Achados laboratoriais: ACTH, cortisol hiponatremia, hipercalemia, acidose hipoglicemia Tratamento: Reposição de glico e/ou mineralocorticóides correção da depleção de volume, hipoglicemia
Insuficiência adrenal secundária Causas: Tumor hipotalâmico ou hipofisário corticóide exógeno Quadro clínico: ausência de hiperpigmentação ausência de hiponatremia / hipercalemia
Diagnóstico Quadro clínico Hiponatremia Hipoglicemia Hipercalemia Anemia normocítica leve Linfocitose Eosinofilia Hipercalemia (IA primária)
Diagnóstico - Cortisol sérico às 8:00 horas da manhã Cortisol < 3 mcg/dl: sugere insuficiência adrenal Cortisol > 19 mcg/dl: exclui insuficiência adrenal Cortisol > 3 e < 19 mcg/dl: realizar testes dinâmicos - Dosagem de ACTH plasmático ACTH > 100 pg/ml: Insuficiência adrenal primária ACTH na insuficiência adrenal secundária: diminuído ou no limite inferior da normalidade
Diagnóstico Teste de estímulo com altas doses de ACTH Administrar 250 mcg de ACTH via endovenosa (EV) pela manhã Dosar cortisol basal e 60 minutos após ACTH Resposta normal: Cortisol sérico > 20 mcg/dl
Diagnóstico Teste de estímulo prolongado com ACTH Utilizado no diagnóstico diferencial de insuficiência adrenal primária e secundária Cortrosina depot (ACTH) 200 UI via intramuscular (IM) a cada 8 horas, por 3 dias Indivíduos normais: cortisol sérico > 40 mcg/dl Pacientes com insuficiência adrenal secundária: respostas subnormais Indivíduos com insuficiência adrenal primária: cortisol sérico < 5 mcg/dl
Exames Complementares Tomografia computadorizada de adrenais Tomografia computadorizada de hipófise Ressonância magnética de hipófise e região supra-selar Punção-biópsia de adrenais guiada por tomografia Dosagem de auto-anticorpos anti-córtex adrenal Testes com tuberculina (PPD) Sorologia para micoses profundas
Insuficiência Adrenal Primária e Secundária IAPrimária IA Secundária Cortisol Diminuído ou normal Diminuído ou normal ACTH Aumentado Diminuído ou normal Hiperpigmentação Presente ------ Hipercalemia Presente ------ Hiponatremia Presente Presente Aldosterona basal e Após ACTH Diminuída Sem alteração Diminuída ou normal Aumentada : > 4 ng/ml Anticorpos anti-adrenais Presentes ------
Tratamento Reposição continuada de glicocorticóides, isoladamente, ou associada com mineralocorticóides Hidrocortisona 15 25 mg/dia (10 15 mg/m2 de superfície corpórea), via oral, dividido em 2 ou 3 doses Fludrocortisona 0,05 2 mg/via oral pela manhã (manter atividade plasmática de renina no limite superior)
Equivalência dos Glicocorticóides Fármaco Efeito glicocorticóide Dose equivalente (mg) Efeito mineralocorticóide Meiavida (horas) Hidrocortisona 1 20 1 8-12 Cortisona 0,8 25 0,8 8-12 Prednisona 4 5 0,2 12-36 Prednisolona 5 4 0,2 12-36 Betametasona 25 0,6 0 36-72 Dexametasona 30 0,75 0 36-72
Tratamento em Situações de Estresse - Pacientes em situações de estresse: Dobrar ou triplicar a dose de glicocorticóide Hidrocortisona 10 mg/ hora, via EV - Pacientes em pré-operatório: 100 mg de hemissuccinato de hidrocortisona via EV, em bolo, seguido de 10mg/hora - Pacientes em pós-operatório: 100 mg de hemissuccinato de hidrocortisona via EV ou IM de 8 em 8 horas - Todo paciente deve ser orientado quanto ao ajuste da dose em caso de estresse
Insuficiência Adrenal Aguda Prostação intensa, fraqueza, depressão Náuseas, vômitos e anorexia Dores abdominais Desidratação, taquicardia Hipertermia Hipotensão arterial Choque Falência de múltiplos órgãos Confusão mental, torpor, coma
Etiologia da Insuficiência Adrenal Aguda Situação de estresse: infecção, cirurgia Uso isolado de hormônio tireoidiano em paciente com hipotireoidismo e doença de Addison Hemorragia adrenal bilateral Uso de anti-coagulantes Septicemias, leucemias, trombose da veia adrenal Dragas: cetoconazol, mitotano
Insuficiência Adrenal Aguda: Tratamento Administração de solução salina isotônica (NACL 0,9%) + solução de glicose 5%, via EV Dexametasona 4 mg, via EV, a cada 6 horas Hemissuccinato de hidrocortisona 200 mg, via EV, em bolo e, posteriormente, 100 200 mg, via EV, a cada 6 ou 8 horas Todo paciente crítico, em choque refratário à expansão de volume ou a agentes pressores, deve ser candidato potencial ao tratamento de emergência de insuficiência adrenal
Hiperplasia congênita de supra-renal
Hiperplasia congênita de supra-renal 6 subtipos: Deficiência de 21 hidroxilase Deficiência de 3 beta OH desidrogenase Deficiência de 11 Beta hidroxilase deficiência de 17 alfa/ 17,20 liase deficiência de star deficiência de POR
Hiperplasia congênita de supra-renal Todos os subtipos autossômicos recessivos Defeito na produção de cortisol aumento de ACTH e hiperplasia da adrenal
Deficiência de 21 OH Forma + comum Quadro clínico: Forma clássica: perdedora de sal virilizante simples Forma não-clássica Achados laboratoriais: 17OHP, androstenediona, DHEA e testosterona ACTH e cortisol hipoonatremia,hipercalemia, hipoglicemia Tratamento: Reposição de glicocorticóide / mineralocorticóide
Deficiência de 3 beta hidroxiesteróide desidrogenase Defeito na produção de aldosterona, cortisol e testosterona Pseudohermafroditismo masculino ou feminino Diagnóstico laboratorial
Síndrome de Cushing
Síndrome de Cushing Excesso crônico de glicocorticóide Causas: exógeno TU produtor de CRH ou ACTH ( Dç de Cushing) Tu adrenal Secreção ectópica de ACTH
Síndrome de Cushing Quadro clínico: obesidade central, face em lua cheia, gibosidade hipertensão pletora facial, hirsutismo, estrias, acne Pele fina, equimoses frequentes, infecções fúngicas cutâneas osteopenia, fraqueza labilidade emocional, depressão, psicose irregularidade menstrual, impotência intolerância à glicose, diabetes hiperlipidemia
Síndrome de Cushing
Síndrome de Cushing Exames complementares: glicemia, Na, K cortisol plasmático 8 hs e 0 hs cortisol urinário de 24 hs ACTH andrógenos e precurssores teste de supressão com dexametasona baixa dosagem alta dosagem Imagem
Síndrome de Cushing Tratamento: Dç de Cushing: Cirurgia/ radioterapia Drogas cetoconazol, metirapona Tu de adrenal: Cirurgia Drogas: mitotano, cetoconazol, metirapona
Feocromocitoma
Feocromocitoma Feocromocitoma: tumor de medula de supra-renal 90% unilateral em adultos e 65 % em crianças maioria benignos Paragangliomas: tumor de gânglios simpáticos extra adrenal 10% dos feo em adultos e 30% em crianças maioria malignos Neoplasias endócrinas múltiplas: NEM 1 NEM 2A ( Síndrome de Sipple) NEM 2B
Feocromocitoma Quadro clínico: secreção exacerbada e episódica de catecolaminas Sintomas : cefaléia, palpitações, tremor, sudorese dor abdominal, vômitos Sinais: Hipertensão Hipertrofia de VE
Feocromocitoma Exames complementares: catecolaminas plasmáticas e urinárias Ácido vanil mandélico (VMA) urinário metanefrinas plasmáticas cintilografia com MIBG tomografia / RNM Tratamento: controle da PA e arritmias cirurgia