Medicamento Da Administração Oral Ao Efeito Terapêutico Administração Desintegração Desagregação ETAPA BIOFARMACÊUTICA Dissolução Fármaco em solução Absorção Distribuição Eliminação FARMACOCINÉTICA Fármaco na biofase Interação Fármaco-Receptor FARMACODINÂMICA EFEITO TERAPÊUTICO
A relação entre intensidade / duração do efeito e a dose do fármaco administrada é uma função da sua FARMACOCINÉTICA e FARMACODINÂMICA PERDA INTRALUMINAL DISTRIBUIÇÃO P/ OUTROS TECIDOS TOXICIDADE? Dose C p LOCAL DE EFEITO TRANSPORTE AÇÃO MEMBRANAR EFEITO METABOLISMO EXCREÇÃO 1 A PASSAGEM HEPÁTICO RENAL FARMACOCINÉTICA FARMACODINÂMICA
O que você tomaria se... - Comprimido de paracetamol? - Solução (aquosa) de paracetamol?
Paracetamol: Comprimidos vs Solução oral Solução Comprimidos 30 45
ETAPA FARMACÊUTICA DESINTEGRAÇÃO DESAGREGAÇÃO Comprimido não revestido Granulados ou agregados Partículas menores Dissolução DISSOLUÇÃO DISSOLUÇÃO FÁRMACO DISSOLVIDO ABSORÇÃO
ABSORÇÃO DEFINIÇÃO?? DEFINIÇÃO Processo pelo qual um fármaco é transportado do seu sítio de administração até a circulação local VIA DE ADMINISTRAÇÃO IDEAL Via oral: - Facilidade de administração -Adesão ( compliance ) ABSORÇÃO POR VIA ORAL - Dissolução - Transporte transepitelial - Efeito de primeira passagem
DIFUSÃO PASSIVA CARACTERÍSTICAS DA MEMBRANA CELULAR LEI DE FICK m / t = P k. A. (C e -C i ) P k : Coeficiente de permeabilidade Coeficiente de partição octanol-água pontes hidrogênio área de superfície polar A: Área da membrana de contato (C e -C i ): Gradiente de concentração da forma não ionizada
Coeficiente de Partição (P) Conceito: Razão entre a concentração da substância na fase orgânica e sua concentração na fase aquosa em um sistema de dois compartimentos sob condições de equilíbrio. P = C org / C aq Determinação experimental: Método do Shake-Flask Fase orgânica (n-octanol) Fase aquosa (água) Calda apolar Cabeça polar
Coeficiente de Partição (P) > Log P Corwin Hansch 1969: Relação entre log P e atividade biológica Log P propriedade aditiva (expressa lipofilicidade) Definição da constante hidrofóbica do substituinte π x π x = Log (P x /P H ) Log P x = Log P H + π x
GRAU DE IONIZAÇÃO: ph e pka EQUAÇÃO DE HENDERSON-HASSELBALCH O grau de ionização de um fármaco depende do seu pka e do ph do meio. Ka [A - ] HA A - + H + ph = pka + log [HA] SUCO GÁSTRICO PLASMA (ph = 1,4) (ph = 7,4) pka = 4,4 [1] HA M E HA [1] M [0,001] A - B R A - [1.000] + A + H + N H + A Somente a forma não-ionizada atravessa a membrana
SCREENING FARMACOLÓGICO: filtros FILTRO BIOFARMACÊUTICO REGRA DE 5 de LIPINSKI (1997): regra empírica para prever a druglikeness des compostos químicos: - Massa molecular <500 Da - clogp <5 - Grupos doadores de ponte hidrogênio <5 - Grupos aceitores de ponte hidrogênio (soma de átomos de nitrogênio e oxigênio) <10
Mol. Pharmaceutics 4: 556-560, 2007 75% 20 % 5 % Log D 5,5 = uma versão de Log P dependente do ph, reflete o verdadeiro comportamento dos compostos ionizáveis em um determinado ph, por exemplo 5,5 que corresponde ao ph do intestino delgado onde a absorção oral dos fármacos ocorre
TRANSPORTE TRANSEPITELIAL NO INTESTINO: I. BARREIRA FÍSICA VIA TRANSCELULAR: Difusão passiva Difusão facilitada Endocitose VIA PARACELULAR: A via transcelular (difusão passiva através da membrana do enterócito) é o principal mecanismo de transporte para fármacos com PM > 200 Da qualquer que sejam suas propriedades físico-químicas
TRANSPORTADORES DE PEPTÍDEOS E ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Natureza: PEPT1 e PEPT2 - co-transportadores di/tri-peptídeos com + H Localização: intestino delgado (duodeno) Substratos (peptidomiméticos) - Antibióticos (β-lactamas) - ACE inibidores - Inibidores de aminopeptidases -Pró-fármacos( F): ex: L-valil éster de aciclovir
FÁRMACOS E SISTEMAS DE TRANSPORTE ABSORPTIVOS Cefalosporina, Valaciclovir, β-lactamas: Cotransportador H + -oligopeptídeo L-DOPA, Baclofeno, Mefalan: Transportador amplo de AA neutros, acoplado à Na + Atorvastatina: Transportador de ácido monocarboxiclico Pravastatina: Transportador de ánion orgânico (OATP) Fosfomicina: Transportador de fosfato JPET 303, 2002
JANELAS DE ABSORÇÃO I. TRANSPORTE PASSIVO E ph: JEJUM PÓS-PRANDIAL Estômago 1-3 2-5 Duodeno 4-6,5 4,5-6 Jejuno 6-7 Ìleo 6,8-8 Colo 7-8 II. TRANSPORTE ATIVO: Duodeno. Ex. Transportador de Di/Tri peptídeo (PEPT1 e 2 - Cefalosporina)
TRANSPORTE TRANSEPITELIAL NO INTESTINO: II. BARREIRA BIOQUÍMICA BARREIRA ENZIMÁTICA: Borda estriada (E be ) Enzima intracelular (E in ) SISTEMA DE EFLUXO: Glicoproteina P (G P ) Fármaco E be Met F F E in F Met F G p Mb apical Membrana basolateral
Fund. Clin. Pharmacol.18: 621 626, 200
AAS: local de maior absorção?? Estômago? Intestino?
ÁREA DA SUPERFÍCIE DE CONTATO O intestino delgado oferece três mecanismos para aumentar a área da superfície de contato e assim facilitar a absorção de fármacos
Para ter efeito mais rápido... Você tomaria um comprimido a seco ou com um copo de água??...porquê?
ESVAZIAMENTO GÁSTRICO Quanto mais rápido o esvaziamento gástrico, mais rápida será a absorção ESTÍMULO INIBIÇÃO No Estômago: distensão, proteínas digeridas Angústia, agressão Álcool, cafeína, metoclopramida No Duodeno: distensão, gorduras, HCl Dor, depressão Anti-ácidos, Anticolinérgicos Absorção de paracetamol M: + Metoclopramida (10 mg - i.v.) C: Controle P: + Propantelina (30 mg - i.v.)
Se você quiser um efeito rápido... Você tomaria o comprimido em jejum ou DEPOIS da refeição????
INFLUÊNCIA DA COMIDA: ph e Lipídios ALTERAÇÕES NA FISIOLOGIA PÓS-PRANDIAL : Estômago: esvaziamento gástrico ph (1,5-3 2-5) Intestino delgado: [bile] micelas permeabilidade fluxo linfático ALTERAÇÕES NA BIODISPONIBILIDADE : ou??? A. Classicamente: A absorção é reduzida ou ao menos retardada (fármacos hidrosolúveis com alto P k ) Geralmente, a biodisponibilide do fármaco é maior quando ingerido de jejum e com um grande volume de líquido
INFLUÊNCIA DA COMIDA: ph e Lipídios ALTERAÇÕES NA BIODISPONIBILIDADE B. Caso a caso: A absorção pode ser aumentada significativamente em função do maior tempo de permanência no ph ácido do estômago e do aumento da secreção de sais biliares A biodisponibilidade de fármacos muito pouco hidrosolúveis aumenta quando ingeridos junto com alimentos ricos em gorduras
FATORES INFLUENCIANDO A ABSORÇÃO POR VIA ORAL Fatores Físico-químicos hidrofobicidade peso molecular conformação molecular pka estabilidade química solubilidade complexos tamanha da partícula forma cristalina agregação pontes hidrogênio área da superfície polar Fatores Fisiológicos área superfície contato trânsito e motilidade ph (lumen+superfície) esvaziamento gástrico enzimas permeabilidade membrana comida doenças interação medicamentosa muco e UWL fluxo de água fluxo sanguíneo bacterias efeito de 1 a passagem
EFEITOS DE PRIMEIRA PASSAGEM DEFINIÇÃO stricto senso: = metabolização de primeira passagem Perda de fármaco ao passar pelos tecidos gastrintestinais e pelo fígado (= eliminação pré-sistémica) NATUREZA 1. Metabolização pelas células da mucosa intestinal 2. Metabolização pelos hepatócitos 3. Secreção biliar 4. Metabolização pela flora intestinal Veia porta Bile Mucosa Fígado 3 Intestino 4 1 2
EFEITOS DE PRIMEIRA PASSAGEM Felodipina
Descanso.ou mais algumas informações gerais?
O BINÔMIO PERMEABILIDADE - SOLUBILIDADE SOLUBILIDADE Um fármaco deve ser suficientemente solúvel em meio aquoso para ser absorvido Ex: Indinavir: F < hidrosolubilidade Sulfate de Indinavir: ph camada difusão S e F PERMEABILIDADE Quanto maior a lipofilicidade, maior a permeabilidade (mas também a depuração e o efeito de primeira passagem) Ex: Tioconazole: F < efeito de primeira passagem < lipofilicidade Fluconazole: lipofilicidade estabilidade metabólica e F
O SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICO (Amidon) OBJETIVO: PREVER O TIPO DE CORRELAÇÃO ENTRE O TESTE DE DISSOLUÇÃO DO FÁRMACO IN VITRO E A BIODISPONIBILIDADE (IN VIVO) [para formas sólidas orais de liberação rápida] CLASSE SOLUBILIDADE PERMEABILIDADE CORRELAÇÃO 1 ALTA ALTA POSSÍVEL* (diltiazem) 2 BAIXA ALTA PROVÁVEL** (nifedipina) 3 ALTA BAIXA INCERTA (insulina) 4 BAIXA BAIXA IMPROVÁVEL (taxol) * se V dissol <V esvaziamento gástrico ** se V dissol in vitro = in vivo
ALTA SOLUBILIDADE: COMO DETERMINAR? VS < 250 ml VS : Volume necessário para dissolver a maior dosagem disponível no mercado Copo d água = 240 ml (Do < 1) Do: Dose (mg) / 250 (ml) / Cs (mg/ml) Cs = solubilidade
ALTA PERMEABILIDADE: COMO DETERMINAR? Fa > 90 % Log Cp > Log Cp metoprolol
ABSORÇÃO ORAL: MÉTODOS DE AVALIAÇÃO IN VITRO, BIOFÍSICOS - Coeficiente de partição - Número de pontes hidrogênio - Área de superfície polar - Cromatografia IN VITRO, BIOLÓGICOS - Aneis de intestino - Saco intestinal invertido - Células em cultura (CACO-2) - Câmara de Ussing para intestino IN VIVO, BIOLÓGICOS -Perfusãoin situ (rato) - Perfusão intestinal (homem: loc-i-gut) - Biodisponibilidade