Prof. Dr. Bruno Lazzari de Lima Genes e Câncer
O que é câncer? Diferente de doenças cromossômicas, monogênicas e multifatoriais. Presente em todas as células do organismo inclusive gametas. Doenças genéticas de células somáticas originam-se apenas em células específicas Mutação em genes que controlam a multiplicação celular. Todo câncer resulta de mutações no DNA, tornando essa a doença genética mais comum.
O que é câncer? Células normais apresentam uma regulação muito precisa. Alguns órgãos crescem até seu tamanho adequado e param de crescer. Outros tecidos mantêm em um equilíbrio dinâmico.
O que é câncer? Ás vezes algumas células escapam desse processo regulatório e passam a crescer e a se dividir descontroladamente. Neoplasia. Tumor. Auto limitantes Benignos. Não se disseminam entre os tecidos adjacentes.
O que é câncer? Crescimento ilimitado Malignos. Podem se disseminar para tecidos vizinhos. Podem sofrer metástase. Corrente sanguínea ou linfática. Principais tipos: Carcinomas = tecido epitelial. Sarcomas = tecido conjuntivo. Glioma = células gliais. Leucemias = órgãos hematopoiéticos.
Características das células cancerosas Crescimento e multiplicação descontrolados. Alterações morfológicas. Mais arredondadas. Menos adesivas. Membrana celular mais fluida. Perda de inibição por contato. Perda de afinidade celular específica. Propriedades imunológicas diferentes. Desdiferenciação.
Características das células cancerosas Invasividade. Maior e mais rápida captação de glicose. Utilização de metabolismo anaeróbico. Secreção de ácido lático. Citoplasma contendo organelas mal desenvolvidas e inclusões citoplasmáticas.
Características das células cancerosas Evidências de que o tumor normalmente origina-se a partir de uma única célula. Origem monoclonal. Existem tumores de origem policlonal. Carcinoma de mama. Neurofibromatose.
Aspectos Genéticos Embora raros, alguns tipo de câncer podem ter herança mendeliana. Existem casos de pré-disposição familiar ao câncer, sem indicação de transmissão monogênica. Associação com anomalias cromossômicas. Reparo de DNA defeituoso. Fatores ambientais prédisponentes.
Como se desenvolve o câncer? Ciclo celular. Multiplicação. Crescimento. Diferenciação. Morte. Controle genético e sistema de sinais bioquímicos. Controle genético exercido por duas classes de genes específicos. Proto-oncogenes. Genes de supressão tumoral.
Como se desenvolve o câncer? Sinais bioquímicos. Fatores de crescimento. Plaquetário. Epidérmico. Hormônios esteróides. Uma célula qualquer por começar a se multiplicar descontroladamente. Décadas antes do tumor ser palpável. Transformação maligna se dá em uma série progressiva de eventos.
Como se desenvolve o câncer?
Como se desenvolve o câncer? Surgimento de um tumor maligno no tecido epitelial. Célula geneticamente alterada. Hiperplasia. Displasia. Câncer in situ. Câncer invasivo.
Como se desenvolve o câncer?
Proto-oncogenes e oncogenes São genes celulares NORMAIS que controlam o crescimento celular e diferenciação (proto-oncogenes). Em certas circunstâncias podem tornar-se oncogênes. Codificam proteínas que estimulam o crescimento celular. Descobertos a partir de estudos por hibridização in situ.
Proto-oncogenes e oncogenes Mais de 100 oncogenes conhecidos. São representados por abreviaturas compostas por três letras. SRC = Sarcoma de Rous. MYC = Mielocitomatose de ave.
Proto-oncogenes e oncogenes Mecanismos de ativação dos proto-oncogenes. Por mutação pontual: Transformação de um proto-oncogene em um oncogene pela troca de uma única base. Exemplo: ras = CGC GTC (Glicina Valina). 30% das neoplasias humanas. 20-30% tumores de pulmão 50% tumores de cólon. 90% tumores de pâncreas. 0% tumores de mama. Estágios iniciais.
Proto-oncogenes e oncogenes Mecanismos de ativação dos protooncogenes. Amplificação gênica. Aumento no número de cópias de um proto-oncogene. 50-100 vezes = super expressão dos seus produtos. Visível em cariotipagem de células tumorais. Regiões coradas homogeneamente (RCH) ou HSR (homogeneou staining regions). 10% dos tumores, nos estágios tardios.
Proto-oncogenes e oncogenes
Proto-oncogenes e oncogenes Mecanismos de ativação dos proto-oncogenes. Por translocação cromossômica. Leva a superexpressão de um proto-oncogene. O proto-oncogene acaba sendo inserido próximo de um gene que é muito expresso. Exemplos: MYC (8q24) translocado para próximo do gene da cadeia pesada (H) da imunoglobulina (14q32). Cromossômo filadélfia (Ph 1 ), fusão dos genes abl (protooncogene), 9q34, com o gene bcr, 22q11. Formação do gene BCR- ABL. Leucemia mielóide crônica.
Proto-oncogenes e oncogenes
Proto-oncogenes e oncogenes
Proto-oncogenes e oncogenes Mecanismos de ativação dos protooncogenes. Por ativação retroviral. Retro-vírus. Inserem o gene no DNA de uma célula hospedeira. Transferem oncogenes de uma célula para outra. Vírus do Sarcoma de Rous (galinhas)
Proto-oncogenes e oncogenes
Genes de supressão tumoral Genes NORMAIS que reprimem o crescimento celular. Mutações podem fazer com o os mesmos percam sua função. Exemplos. P53. P21.
Sistemas de defesa do organismo Apoptose, morte celular programada ou suicídio celular. A falha em componentes celulares essenciais. Falha em sítios de controle. Ruim para a célula, mas bom para o organismo. Falha em P53. Falha em Bcl-2. Problemas para a químio e radio-terapia.
Sistemas de defesa do organismo Ausência de telomerase e encurtamento dos telômeros na divisão celular. Células tornam-se senescentes. Células tumorais tem o gene da telomerase reativado células imortais.
Sistemas de defesa do organismo Sistema imunológico. Células auxiliares (TCD4). Células T citotóxicas (TCD8). Sistema de reparo do DNA.
Neoplasias de herança monogênica Herança autossômica recessiva. Xeroderma pigmentoso (XP). Síndrome de Bloom (BLM). Ataxia-telangectasia (ATM). Herança autossômica dominante. Neurofibrimatose 1 e 2 (NF1 e NF2). Retinoblastoma Farmiliar (RB1). Câncer de mama familiar 1 e 2 (BRCA1 e BRCA2). Neoplasia endócrina múltipla (RET).
Sindrome de Bloom
Retinoblastoma
Xeroderma Pigmentoso
Neurofibromatose
Neoplasias de herança multifatorial Cânceres associados a influência ambiental. Presença de uma predisposição genética. Recorrência entre irmãos. Gêmeos idênticos 1:5. Não gêmeos 1:720. Populacional 1:3000. Câncer de pulmão (carcinoma broncogênico). Aril-hidrocarbol-hidroxilase policíclicos (forma epóxido) = metabolismo de hidrocarbonetos Polimorfismo genético.
Exercícios Que aspectos genéticos sobre o câncer podem ser generalizados? Como se desenvolve o câncer? O que são proto-oncogenes e como podem ser ativados, transformando-se em oncogenes? Exemplifique. O que são genes de supressão tumoral? Comente os sistemas de defesa do organismo humando para previnir a divisão celular descontrolada.