PRECEDEX DEXMEDETOMIDINA E VENTILAÇÃO MECÂNICA INTRODUÇÃO... 5 DESCRIÇÃO DA TECNOLOGIA A SER AVALIADA... 7 BASES DE DADOS E ESTRATÉGIA DE BUSCA... 8 QUESTÃO CLÍNICA... 8 PERGUNTA ESTRUTURADA... 8 ANÁLISE CRÍTICA DA EVIDÊNCIA... 9 DISCUSSÃO... 11 CONCLUSÃO... 12 RECOMENDAÇÃO... 12 REFERÊNCIAS... 12 MARÇO - 2012
INSTITUIÇÕES PARCEIRAS Associação dos Hospitais de Minas Gerais AHMG Associação Médica de Minas Gerais AMMG Federação Interfederativa das Unimeds do Estado de Minas Gerais Federação Nacional das Cooperativas Médicas FENCOM Contato: gats@unimedbh.com.br MARÇO - 2012 2
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RESUMO PACIENTES Pacientes em cuidados intensivos, em ventilação mecânica, cuja causa de insuficiência respiratória seja potencialmente reversível, com previsão de extubação em 24 a 72 horas ou em desmame de VM. INTERVENÇÃO Uso de dexmedetomidina (Precedex ) para sedação. COMPARAÇÃO Sedativos usualmente utilizados, como benzodiazepínicos e propofol, com ou sem opioides. DESFECHO PROCURADO Facilitar o desmame da ventilação mecânica (VM) e diminuir o tempo de permanência na UTI. CONCLUSÃO A dexmedetomidina não demonstrou ser mais efetiva do que as intervenções de comparação. Evidência limitada demonstrou diminuição do tempo de permanência na UTI. Quando são excluídos da revisão os estudos realizados pelo fabricante ou quando a análise é restrita a estudos com adequado sigilo da locação e duplo-cegos, esse benefício não pode ser demonstrado. A diminuição do tempo de permanência em VM com a dexmedetomidina só foi demonstrada em um ensaio clínico, financiado pelo fabricante. Nesse estudo, a droga de comparação (lorazepam) não foi utilizada de acordo com as recomendações atuais de sedação, o que pode ter levado a excesso de sedação nesse grupo e consequente atraso no desmame da VM, enviesando a análise. O GATS não recomenda o uso rotineiro da dexmedetomidina para a sedação de pacientes em ventilação mecânica em unidades de terapia intensiva com o objetivo de reduzir o tempo de VM ou de permanência em UTI. A melhor evidência disponível não demonstrou superioridade da droga, quando comparada aos protocolos atuais recomendados de intervenção. 4
INTRODUÇÃO A sedação de pacientes em cuidados intensivos é usada para aumentar o conforto e a segurança do paciente crítico, melhorando a ventilação mecânica e diminuindo a demanda de oxigênio. 1 A escolha do esquema e do(s) grupo(s) farmacológico(s) de sedação começa com a definição da indicação de sedação. O diagnóstico da doença do paciente, a determinação da ação desejada com a sedação, o fator nociceptivo envolvido, sua intensidade e o tempo necessário de manutenção da sedação são as informações mais importantes utilizadas para a definição do(s) grupo(s) farmacológico(s). Quanto mais específica for a indicação, mais segura será a sedação. 2 Podemos resumir por que os motivos a seguir justificam o emprego de sedação em UTI: i. Propiciar conforto ou proteção diante de fatores nociceptivos. Nesse contexto, a sedação não é o agente principal do tratamento e é empregada para manter ou restabelecer o conforto do paciente. Definimos o(s) grupo(s) farmacológico(s), conforme o fator nociceptivo e sua intensidade: a. Medo e/ou ansiedade: grupo dos sedativos e hipnóticos. Exemplos: medo e/ou ansiedade provocados por expectativa de cirurgia, pelo próprio exame invasivo ou pelo procedimento, pela ventilação mecânica, pelas crises de ansiedade, etc. b. Dor: grupo dos analgésicos e/ou anestésicos. Exemplos: dor provocada por cirurgia, exame ou procedimento invasivo, ventilação mecânica, neoplasia, trauma, etc. c. Alucinações ou delírios: grupo dos sedativos e hipnóticos e/ou grupo dos neurolépticos e antipsicóticos. Exemplos: estados confusionais agudos, como surtos psicóticos, delirium, etc. d. Mais de um fator nociceptivo: associação dos grupos farmacológicos. ii. Haver indicação baseada na ação terapêutica da sedação. Nesse contexto, a sedação é o principal agente do tratamento. Duas ações terapêuticas merecem destaque: a. Diminuir o metabolismo celular: Há a possibilidade de emprego de todos os grupos, isolados ou em associação. Exemplo: proteção do miocárdio ou encéfalo de lesões isquêmicas em evolução, etc. b. Durante a intubação orotraqueal: Há também a possibilidade de emprego de todos os grupos, isolados ou em associação. O procedimento requer preparo especial para que seja realizado com minimização de lesões, trauma ou estresse para o paciente. A sedação poderá ser necessária de maneira superficial e apenas durante alguns minutos, como para a realização de procedimentos rápidos (ex.: endoscopia digestiva, broncoscopia, punção para acesso venoso central, ecocardiografia transesofágica, etc.) ou de maneira mais profunda e prolongada, como para a ventilação mecânica e a hibernação prolongada (ex.: tratamento de edema cerebral, ventilação mecânica por lesão pulmonar grave, etc.). 5
Agentes sedativos de rápida metabolização e meia-vida curta têm prioridade na escolha para procedimentos de curta e média duração (minutos a dias), podendo ser usados em infusão contínua. Agentes com meia-vida longa são utilizados com o objetivo de duração maior da sedação (semanas). Próximo da fase final do tratamento, devem ser substituídos por agentes de meia-vida curta para que o despertar ocorra no momento desejado pela equipe, evitando-se esperas prolongadas devido à metabolização e à eliminação das drogas. 2 A figura 1 estabelece o fluxograma para escolha do esquema de sedação. Figura 1. Fluxograma para escolha do esquema de sedação 1 Fonte: Disponível em: http://www.ineti.med.br/portugues/protocolos/txts/anest1.pdf. Acesso em: 4 jan. 2011 6
Os agentes mais frequentemente utilizados em sedação foram divididos em seis grupos: barbitúricos (notadamente o tiopental sódico), benzodiazepínicos (incluindo o midazolam, o diazepam e o lorazepam, este último não disponível no Brasil para infusão parenteral), derivados fenólicos (propofol), neurolépticos (limitados, para sedação, exclusivamente ao haloperidol), opioides (incluindo a morfina, o fentanil e seus derivados) e agentes inalatórios (particularmente o isoflurano). 3 Atualmente, para a sedação de pacientes críticos em ventilação mecânica, os mais indicados são os benzodiazepínicos de curta duração (no Brasil, o midazolam) e o propofol, associados aos opioides (em geral, o fentanil). Em algumas situações especiais, o uso da cetamina ou do haloperidol pode ser indicado. DESCRIÇÃO DA TECNOLOGIA A SER AVALIADA A dexmedetomidina é um agonista alfa-2 adrenérgico utilizado na sedação. Tem ação farmacológica sedativa, hipnótica, ansiolítica e analgésica, reduzindo a atividade simpática. Não produz depressão respiratória significativa e parece permitir o despertar rápido e manter o paciente capaz de atender ordens com facilidade. Seu papel como agente sedativo em pacientes graves tem sido estudado, já com amplas evidências de que seu uso prolongado e em doses maiores do que as previamente aprovadas pelo FDA seja seguro e eficaz 4 Farmacocinética: meia-vida de distribuição de 6 a 8 minutos. Após estabilização via infusão contínua, a meia-vida de eliminação é de 2 horas, metabolizada quase completamente no fígado em metabólitos inativos. Não é afetada por disfunção renal. Pico do efeito, em 45 a 60 minutos (SHEHABI et al, 2010). 5 Posologia: não deve ser administrada em doses de ataque (bolus), devendo ser iniciada como infusão contínua com a dose de 0,4 mcg/kg/h, por uma hora e depois aumentada em 0,1 a 0,2 mcg/kg/h a cada 30 minutos, até o nível de sedação-alvo, podendo ser titulada até 0,7 mcg/kg/h (aprovada pelo FDA) ou até 1,5 mcg/kg/h. Tem efeito sinérgico com opioides, propofol e benzodiazepínicos, os quais devem ser, e geralmente são, usados em caso de necessidade de doses de ataque para atingir o nível de sedação-alvo em caso de flutuações no nível de sedação ou em episódios de agitação. 5 Efeitos adversos: bradicardia e hipotensão ocorrem e são previstas após uma hora do início da infusão, com queda de pelo menos 10% da PA sistólica e 10% a 15% da frequência cardíaca. A queda pode ser exacerbada e grave, necessitando de intervenções, especialmente com doses mais altas ou em bolus e/ou na presença de hipovolemia e tônus adrenérgico exacerbado. 5 A dexmedetomidina foi aprovada pelo U.S. Food and Drug Administration (FDA) em 1999 para pacientes criticamente enfermos que necessitam de sedação e permanência em VM até 24 horas na dose de até 0,7 mcg/kg/h. 6 A dexmedetomidina está com o registro de número 162500001 na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), vencido desde 11/2011. 7 7
BASES DE DADOS E ESTRATÉGIA DE BUSCA Foi realizada uma ampla busca nas bases Medline (via Pubmed), objetivando-se encontrar revisões sistemáticas ou, na falta dessas, ensaios clínicos randomizados, consideradas as evidências científicas de melhor qualidade. Os termos utilizados nas buscas e os números de referências encontrados, selecionados e disponíveis estão apresentados na tabela a seguir. Tabela 1. Pesquisa em bases de dados eletrônicas realizada em 02/2012 Base Termos Resultados Referências selecionadas Medline via Pubmed Busca Manual " ("respiration, artificial"[mesh Terms] OR ("respiration"[all Fields] AND "artificial"[all Fields]) OR "artificial respiration"[all Fields] OR ("respiration"[all Fields] AND "artificial"[all Fields]) OR "respiration, artificial"[all Fields]) OR ("ventilator weaning"[mesh Terms] OR ("ventilator"[all Fields] AND "weaning"[all Fields]) OR "ventilator weaning"[all Fields]) AND (("dexmedetomidine"[mesh Terms] OR "dexmedetomidine"[all Fields]) OR ("dexmedetomidine"[mesh Terms] OR "dexmedetomidine"[all Fields] OR "precedex"[all Fields])) AND (("propofol"[mesh Terms] OR "propofol"[all Fields]) OR ("midazolam"[mesh Terms] OR "midazolam"[all Fields]) OR ("lorazepam"[mesh Terms] OR "lorazepam"[all Fields])) respiration, artificial AND dexmedetomidine 54 10 6 20 3 3 Referências utilizadas QUESTÃO CLÍNICA Em pacientes internados em terapia intensiva, a utilização da dexmedetomidina (Precedex ) como sedativo facilita o desmame da ventilação mecânica (VM) e/ou diminui o tempo de VM, quando comparada com outros sedativos usualmente utilizados? PERGUNTA ESTRUTURADA P Pacientes de terapia intensiva, sedados, em VM com extubação prevista em 24 a 72 horas ou em processo de desmame da VM. I Dexmedetomidina (Precedex ). C Esquemas sedativos usuais, como benzodiazepínicos e propofol, com ou sem opioides. 8
D Facilita o desmame da ventilação mecânica (VM) e/ou diminui o tempo de permanência na UTI. ANÁLISE CRÍTICA DA EVIDÊNCIA Os estudos relevantes foram resumidos a seguir. 1. Tan JA, Ho KM. Use of dexmedetomidine as a sedative and analgesic agent in critically ill adult patients: a meta-analysis. Intensive Care Med (2010) 36:926-930. Desenho do estudo: metanálise. Nível de evidência: 1A - (Oxford Centre for Evidence-based Medicine, 2011). Grau de recomendação: D Seleção de estudos para a metanálise: CRITÉRIOS DE INCLUSÃO: Ensaios clínicos controlados que comparavam dexmedetomidina com placebo ou com um agente sedativo alternativo, tais como propofol ou benzodiazepínicos, em adultos (acima de 18 anos) criticamente enfermos. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO: Estudos que utilizaram dexmedetomidina para anestesia em procedimentos cirúrgicos sem continuidade de uso por mais de 6 horas na UTI. Método: Dois revisores, independentemente, avaliaram todos os ensaios clínicos selecionados (MEDLINE, EMBASE, Cochrane) para confirmar se preenchiam os critérios de inclusão. A qualidade dos ensaios clínicos foi avaliada, conforme mascaramento, método de randomização, cegamento do tratamento. A graduação da alocação foi baseada nos critérios da Cochrane como adequado, duvidoso ou claramente inadequado. Não houve discordâncias entre os dois revisores independentes com relação aos critérios de seleção dos estudos. Foram incluídos, na metanálise, 24 ensaios clínicos de 11 países diferentes, com um total de 2.419 pacientes. Desfechos considerados: PRINCIPAIS - Tempo de permanência na UTI - Tempo de permanência em VM - Risco de bradicardia - Risco de hipotensão SECUNDÁRIOS - Delirium - Fibrilação atrial - Náusea e vômito - Infarto do miocárdio - Hiperglicemia - Autoextubação - Tempo de permanência hospitalar - Mortalidade hospitalar A seguir, os resultados relacionados aos desfechos principais. Tabela 1. Principais desfechos avaliados permanência em UTI e VM Desfechos principais Permanência em UTI Permanência em VM Diferença da média ponderada 0,48 dias (95%IC: -0,18 a -0,78 dias) p=0,002-0,51 dias (95%IC 0,73 até -1,75 dias) p=0,42 Houve grande heterogeneidade relacionada à permanência em UTI (I 2 =83,1%) e com relação à duração da VM (I 2 =74,6%). Quanto mais próximo de 100%, maior a heterogeneidade entre os estudos. Quando os dados foram agrupados, o uso da dexmedetomidina foi associado à diminuição de permanência na UTI, mas o mesmo não pode ser concluído com relação à VM. 9
Comentários dos revisores: Houve diminuição de meio dia de permanência na UTI, com significância estatística (p=0,002). Entretanto, do ponto de vista de desfecho clínico, deve ser questionada a relevância da diminuição de meio dia na permanência em CTI, quando se utiliza dexmedetomidina comparada com outros sedativos. O risco de bradicardia foi avaliado após agrupamento dos estudos e foi de RR=1,82, com intervalo de confiança de 95% de 0,66 a 5,03, e p=0,25. Tabela 2. Principais desfechos avaliados risco de bradicardia com e sem variação no escalonamento das doses Risco de bradicardia com: Doses em bolus + manutenção de doses altas Sem bolus + manutenção de doses altas A tabela 2 mostra o risco relativo de bradicardia, conforme a dose utilizada de dexmedetomidina. Porcentagem 5,80% 0,40% RR (IC95%) RR 7,30 (1,73 30,81), p=0,007 RR 0,95 (0,39 2,34), p=0,92 A dexmedetomidina não aumentou o risco de bradicardia quando os estudos foram agrupados. Entretanto, o risco de bradicardia foi significativamente mais elevado no subgrupo de estudos que utilizou dose de ataque (bolus) com manutenção de doses altas (>0,7 mcg.kg - 1.h -1 ), com significância estatística, comparado com estudos nos quais não houve dose em bolus e manutenção de doses altas. O risco de hipotensão arterial, necessitando de novas intervenções para corrigi-la, foi de RR=1,43, com intervalo de confiança de 95% de 0,78 a 2,6, com p valor de 0,25. A dexmedetomidina não foi associada ao aumento de risco de hipertensão. A tabela 3 refere-se aos desfechos secundários. A dexmedetomidina não foi associada à redução significativa do risco de delirium, fibrilação atrial, náusea e vômito, infarto do miocárdio, hiperglicemia, auto-extubação, mortalidade ou tempo de permanência hospitalar, porém, no que se refere aos desfechos delirium e hiperglicemia, havia grande heterogeneidade entre os estudos, o que compromete a análise desses resultados. Tabela 3. Desfechos secundários DESFECHO RR IC95% P valor Heterogeneidade I² (%) Delírium 0,79 0,56 a 1,11 0,18 71,6 Fibrilação atrial 0,95 0,68 a 1,33 0,77 0 Náusea e vômitos 1,03 0,66 a 1,59 0,9 29,6 Infarto do miocárdio 0,62 0,07 a 5,63 0,67 50,1 Hiperglicemia 1,05 0,64 a 1,71 0,85 78,1 Autoextubação 1,36 0,31 a 5,90 0,68 0 Mortalidade 0,85 0,64 a 1,16 0,26 0 10
Viés de publicação e análise de sensibilidade: Quando foram excluídos os estudos patrocinados pelo fabricante da dexmedetomidina, os estudos que não tinham adequados ocultamento da alocação e duplo-cego e os estudos que comparam dexmedetomidina com placebo, o desfecho tempo de permanência na UTI permaneceu inalterado para os dois grupos. 2. Kendal W, Mitchell MD. Dexmedetomidine for sedation of non-surgical patients. An evidence review from the University of Pennsylvania Health System Center for Evidencebased Practice. October, 2009. Esse estudo de Avaliação de Tecnologia em Saúde (ATS ou Health Technology Assessment - HTA) da University of Pennsylvania Health System Center for Evidence-based Practice, sobre o uso da dexmedetomidina em pacientes não cirúrgicos em terapia intensiva, concluiu que até o momento do estudo não haviam sido publicados guidelines ou protocolos clínicos sobre o uso da dexmedetomidina em pacientes não cirúrgicos, internados em unidades de terapia intensiva; três ensaios clínicos randomizados que utilizaram a dexmedetomidina por mais de 24 horas em pacientes não cirúrgicos, internados em UTI, concluíram que a sedação foi tão efetiva quanto midazolam ou lorazepam, mas a dexmedetomidina aumentou o risco de bradicardia com necessidade de medicação de resgate. DISCUSSÃO O artigo de revisão narrativa da literatura de Arnold et al explora as três principais drogas para sedação de pacientes no contexto de terapia intensiva e ventilação mecânica; benzodiazepínicos, propofol e dexmedetomidina. 8 O artigo sugere que a escolha da droga para sedação depende do perfil do paciente, referente inclusive a sua função renal e hepática, e do risco de apresentar os efeitos adversos de determinada droga. Porém, para qualquer droga, o que de fato se correlaciona com a melhoria da sobrevida, a diminuição da incidência de delirium e de infecção e com a redução do tempo de ventilação mecânica e de permanência na UTI são os protocolos e estratégias direcionados para se evitar o excesso de sedação. Exemplos dessas estratégias são a checagem frequente do nível de sedação (para titular as doses de sedativos, ajustando-as ao nível alvo de sedação) e o despertar diário (sedação intermitente). O midazolam é o benzodiazepínico de escolha para sedação em infusão contínua, por ter meia-vida curta. Há risco de excesso de sedação, especialmente na insuficiência renal. O propofol é o agente alternativo de escolha. Pode causar hipertrigliceridemia grave e desencadear pancreatite. Produz mais instabilidade hemodinâmica, como hipotensão, bradicardia e diminuição do débito cardíaco, mais comum em doses altas e associação com opioides. Pode causar a síndrome relacionada á infusão de propofol (SRIP), que é grave e potencialmente fatal. A dexmedetomidina tem a vantagem de causar menos depressão respiratória, tornando-a um agente potencial para auxiliar o desmame. No entanto, os estudos que a comparam com 11
outros agentes não foram desenhados para esse fim, e a relação do uso da dexmedetomidina com o tempo de ventilação mecânica foi um desfecho secundário em todos eles. A metanálise sobre dexmedetomidina mostra não haver diferença entre a dexmedetomidina e outros agentes quanto ao tempo de VM. 9 A dexmedetomidina não se mostrou superior a outros regimes de sedação (quando realizados os protocolos adequados e recomendados) quanto à eficácia de sedação. Inclusive, para níveis alvo de sedação mais profunda, a dexmedetomidina se mostrou inferior aos protocolos tradicionais de sedação. 1 Ademais, a dexmedetomidina causa redução da PA e da FC, que podem ser graves e requerer intervenções adicionais. CONCLUSÃO A metanálise sugere que a dexmedetomidina não diminuiu o tempo de permanência em ventilação mecânica. Até o momento, não há estudos desenhados para avaliar o impacto da dexmedetomidina no tempo ou a facilidade de VM como desfecho primário. A dexmedetomidina não demonstrou ser mais efetiva ou eficaz do que outros medicamentos usualmente utilizados. As recomendações atuais nacionais sobre sedação em pacientes criticamente enfermos, com internação prolongada em unidades de terapia intensiva, não citam a utilização da dexmedetomidina. RECOMENDAÇÃO O GATS não recomenda o uso rotineiro da dexmedetomidina para sedação de pacientes em VM com previsão de extubação em 24 a 72h ou para o desmame da VM, em unidades de terapia intensiva. REFERÊNCIAS 1. Ruokonen E, Parviainen I, Jakob SM, Nunes S, Kaukonen M, Shepherd ST, et al. Dexmedetomidine versus propofol/midazolam for longterm sedation during mechanical ventilation. Intensive Care Med. 2009;35(2):282-90. 2. Silva IF, Forte LV. Curso de reciclagem Sedação em terapia intensiva. A importância na sedação na UTI. 2001. [Acesso em 10 mar 2012]. Disponível em: http://www.ineti.med.br/portugues/protocolos /txts/anest1.pdf. 3. Benseñor FEM; Cicarelli DD. Sedação e analgesia em terapia Intensiva. Rev Bras Anestesiol. 2003; 53(5):680-93. 4. Mitchell MD, Williams K. Dexmedetomidine for sedation of non-surgical patients. An evidence review from the University of Pennsylvania Health System Center for Evidence-based Practice October 2009. [Acesso em 07 março 2012]. Disponível em http://www.crd.york.ac.uk/crdweb/showreco rd.asp?id=32010000823. 5. Shehabi Y, Botha JA, Ernest D, Freebairn RC, Reade M, Roberts BL, et al. Clinical application, the use of dexmedetomidine in intensive care sedation. Crit Care & Shock. 2010;13:40-50. 6. Wunsch H, Kahn JM, Kramer AA, Wagener G, Li G, Sladen RN, et al. Dexmedetomidine in the care of critically ill patients from 2001 to 2007: an observational cohort study. Anesthesiology 2010; 113(2):386-94. 7. Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária - ANVISA. Detalhe do Produto: PRECEDEX. [Acesso em 07 março 2012]. Disponível em: http://www7.anvisa.gov.br/datavisa/consulta_ produto/rconsulta_produto_detalhe.asp. 12
8. Arnold HM, Hollands JM, Skrupky LP, Mice ST. Optimizing sustained use of sedation in mechanically ventilated patients: focus on safety. Curr Drug Saf. 2010;5(1):6-12. 9. Tan JA, Ho KM. Use of dexmedetomidine as a sedative and analgesic agent in critically ill adult patients: a meta-analysis. Intensive Care Med. 2010; 36(6):926-39. 13
ANEXOS ANEXO 1 NÍVEL DE EVIDÊNCIA TABELA DE OXFORD Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence (March 2009) (for definitions of terms used see glossary at http://www.cebm.net/?o=1116) Level 1a 1b Therapy/ Prevention, Aetiology/Harm of RCTs Individual RCT (with narrow Confidence Interval ) 1c All or none 2a 2b 2c 3a 3b 4 of cohort studies Individual cohort study (including low quality RCT; e.g., <80% follow-up) "Outcomes" Research; Ecological studies of casecontrol studies Individual Case- Control Study Case-series (and poor quality cohort and casecontrol studies ) Prognosis of inception cohort studies; CDR validated in different populations Individual inception cohort study with > 80% follow-up; CDR validated in a single population All or none caseseries of either retrospective cohort studies or untreated control groups in RCTs Retrospective cohort study or follow-up of untreated control patients in an RCT; Derivation of CDR or validated on splitsample only "Outcomes" Research Case-series (and poor quality prognostic cohort studies***) Diagnosis of Level 1 diagnostic studies; CDR with 1b studies from different clinical centres Validating** cohort study with good reference standards; or CDR tested within one clinical centre Absolute SpPins and SnNouts of Level >2 diagnostic studies Exploratory** cohort study with good reference standards; CDR after derivation, or validated only on split-sample or databases of 3b and better studies Non-consecutive study; or without consistently applied reference standards Case-control study, poor or nonindependent reference standard Differential diagnosis/ symptom prevalence study of prospective cohort studies Prospective cohort study with good followup**** All or none caseseries of 2b and better studies Retrospective cohort study, or poor follow-up Ecological studies of 3b and better studies Non-consecutive cohort study, or very limited population Case-series or superseded reference standards Economic and decision analyses of Level 1 economic studies Analysis based on clinically sensible costs or alternatives; systematic review(s) of the evidence; and including multi-way sensitivity analyses Absolute better-value or worse-value analyses of Level >2 economic studies Analysis based on clinically sensible costs or alternatives; limited review(s) of the evidence, or single studies; and including multi-way sensitivity analyses Audit or outcomes research of 3b and better studies Analysis based on limited alternatives or costs, poor quality estimates of data, but including sensitivity analyses incorporating clinically sensible variations. Analysis with no sensitivity analysis 14
Level 5 Therapy/ Prevention, Aetiology/Harm Expert opinion without explicit critical appraisal, or based on physiology, bench research or "first principles" Prognosis Expert opinion without explicit critical appraisal, or based on physiology, bench research or "first principles" Diagnosis Expert opinion without explicit critical appraisal, or based on physiology, bench research or "first principles" Differential diagnosis/ symptom prevalence study Expert opinion without explicit critical appraisal, or based on physiology, bench research or "first principles" Economic and decision analyses Expert opinion without explicit critical appraisal, or based on economic theory or "first principles" Produced by Bob Phillips, Chris Ball, Dave Sackett, Doug Badenoch, Sharon Straus, Brian Haynes, Martin Dawes since November 1998. Updated by Jeremy Howick March 2009. Notes Users can add a minus-sign "-" to denote the level of that fails to provide a conclusive answer because: EITHER a single result with a wide Confidence Interval OR a Systematic Review with troublesome heterogeneity. Such evidence is inconclusive, and therefore can only generate Grade D recommendations. * By homogeneity we mean a systematic review that is free of worrisome variations (heterogeneity) in the directions and degrees of results between individual studies. Not all systematic reviews with statistically significant heterogeneity need be worrisome, and not all worrisome heterogeneity need be statistically significant. As noted above, studies displaying worrisome heterogeneity should be tagged with a "-" at the end of their designated level. Clinical Decision Rule. (These are algorithms or scoring systems that lead to a prognostic estimation or a diagnostic category.) See note above for advice on how to understand, rate and use trials or other studies with wide confidence intervals. Met when all patients died before the Rx became available, but some now survive on it; or when some patients died before the Rx became available, but none now die on it. By poor quality cohort study we mean one that failed to clearly define comparison groups and/or failed to measure exposures and outcomes in the same (preferably blinded), objective way in both exposed and non-exposed individuals and/or failed to identify or appropriately control known confounders and/or failed to carry out a sufficiently long and complete follow-up of patients. By poor quality case-control study we mean one that failed to clearly define comparison groups and/or failed to measure exposures and outcomes in the same (preferably blinded), objective way in both cases and controls and/or failed to identify or appropriately control known confounders. Split-sample validation is achieved by collecting all the information in a single tranche, then artificially dividing this into "derivation" and "validation" samples. An "Absolute SpPin" is a diagnostic finding whose Specificity is so high that a Positive result rules-in the diagnosis. An "Absolute SnNout" is a diagnostic finding whose Sensitivity is so high that a Negative result rules-out the diagnosis. 15
** *** **** Good, better, bad and worse refer to the comparisons between treatments in terms of their clinical risks and benefits. Good reference standards are independent of the test, and applied blindly or objectively to applied to all patients. Poor reference standards are haphazardly applied, but still independent of the test. Use of a non-independent reference standard (where the 'test' is included in the 'reference', or where the 'testing' affects the 'reference') implies a level 4 study. Better-value treatments are clearly as good but cheaper, or better at the same or reduced cost. Worse-value treatments are as good and more expensive, or worse and the equally or more expensive. Validating studies test the quality of a specific diagnostic test, based on prior evidence. An exploratory study collects information and trawls the data (e.g. using a regression analysis) to find which factors are 'significant'. By poor quality prognostic cohort study we mean one in which sampling was biased in favour of patients who already had the target outcome, or the measurement of outcomes was accomplished in <80% of study patients, or outcomes were determined in an unblinded, non-objective way, or there was no correction for confounding factors. Good follow-up in a differential diagnosis study is >80%, with adequate time for alternative diagnoses to emerge (for example 1-6 months acute, 1-5 years chronic) Grades of Recommendation A consistent level 1 studies B consistent level 2 or 3 studies or extrapolations from level 1 studies C level 4 studies or extrapolations from level 2 or 3 studies D level 5 evidence or troublingly inconsistent or inconclusive studies of any level Extrapolations" are where data is used in a situation that has potentially clinically important differences than the original study situation. 16
ANEXO 2 ESCALA DE QUALIDADE DE JADAD Escala de qualidade (Quadros 1 e 2), descrita por Jadad et al. (1996), foi desenvolvida por meio da técnica de consenso de grupo nominal. Uma relação foi construída por um painel multidisciplinar de seis especialistas, com os itens constantes em várias escalas e listas de critérios de avaliação de ensaios clínicos aleatórios, que a resumiram em três itens (Quadro 1) diretamente relacionados com a redução de tendenciosidades (validade interna). Esse instrumento de avaliação da qualidade tem duas opções de resposta: sim ou não. 1.a. O estudo foi descrito como aleatório (uso de palavras como "randômico", "aleatório", "randomização")? 1.b. O método de aleatorização foi adequado? 2.a. O estudo foi descrito como duplo-cego? 2.b. O método de mascaramento foi adequado? 3. Houve descrição das perdas e exclusões? Pontuação: cada item (1, 2a e 3a) recebe um ponto para a resposta sim ou zero ponto para a resposta não. Um ponto adicional é atribuído se, no item 1b, o método de geração da sequência aleatória foi descrito e foi adequado; no item 2b, se o método de mascaramento duplo-cego foi descrito e foi adequado. Um ponto é deduzido se, na questão 1b, o método de geração da sequência aleatória foi descrito, mas de maneira inadequada; na questão 2b, se foi descrito como duplo-cego, mas de maneira inadequada. Quadro -1. Itens da escala de qualidade (Jadad et al., 1996). Critérios descritos por Jadad et al. (1996) para a avaliação pela escala de qualidade, e que foram utilizados neste estudo: a) Para a randomização, o método de geração da sequência aleatória será considerado apropriado se permitir a cada participante do estudo ter a mesma chance de receber cada intervenção; o investigador não puder prever qual será o tratamento para o próximo participante. Métodos de geração da sequência, usando datas de aniversário, datas de admissão, números de registro no hospital ou alternância entre os grupos são considerados inadequados. b) Para o mascaramento duplo-cego: um estudo deve ser considerado duplo-cego se o termo "duplo-cego" for usado. O método será considerado apropriado se nem o responsável pelo cuidado do paciente e nem o paciente tiveram como identificar o tipo de tratamento dado a cada um, ou, na ausência dessa declaração, se o uso de placebos idênticos ou imitações foram mencionados. c) Para as perdas e exclusões: os participantes que entraram no estudo, mas não completaram o período de observação ou que não foram incluídos na análise têm de ser descritos. O número e as razões para perdas em cada grupo têm de ser declarados. Se não houver perdas, isso também tem 17
de ser declarado no artigo. Se não houver descrição de perdas, deve-se atribuir a nota zero a esse item. O máximo de cinco pontos pode ser obtido: três pontos para cada sim, um ponto adicional para um método adequado de randomização e um ponto adicional para um método adequado de mascaramento (Quadro 2). Um estudo é considerado de má qualidade se ele receber dois pontos ou menos (JADAD, 1996). Quadro 2. Roteiro para utilização da escala de qualidade descrita por Jadad (1996). Escala de Qualidade (Jadad, 1996) O estudo foi descrito como randomizado? O estudo foi duplo-cego? Foram descritas as perdas e exclusões? Dê 1 ponto para cada sim A randomização foi descita e é adequada? O mascaramento foi descrito e é adequado? Dê 1 ponto adicional para cada sim Retire 1 ponto para cada não 43/45 Variação de pontos = 0 a 5 Qualidade pobre < 3 18
ANEXO 3 - RESUMO DO PROCESSO DE SOLICITAÇÃO Tecnologia: Dexmedetomidina para sedação de pacientes em terapia intensiva (UTI) e ventilação mecânica (VM). Indicação: Para redução do tempo de VM, facilitação do desmame da VM e redução do tempo de permanência na UTI. Caracterização da tecnologia: A dexmedetomidina é um sedativo alfa-agonista central, com propriedades analgésicas. Produz inibição do sistema simpático central. Não tem efeito GABA e não provoca depressão respiratória. Tem efeito ansiolítico, anestésico, hipnótico e analgésico. Produz efeitos hemodinâmicos previsíveis e tituláveis. Dados do processo: Solicitação feita pelo Dr. Leandro Braz de Carvalho (Federação Minas), protocolo 204164. Evidências apresentadas pelo solicitante: 1. Recomendações da AMIB sobre analgesia, sedação e bloqueio neuromuscular em terapia intensiva, de 1999. O volume não faz menção à dexmedetomidina, mas, ainda assim, foi utilizado no parecer como referência sobre indicações de sedação. 2. Pandharipande PP, Pun BT, Herr DL, Maze M, Girard TD, Miller RR, et al. Effect of sedation with dexmedetomidine vs lorazepam on acute brain dysfunction in mechanically ventilated patients: the MENDS randomized controlled trial. JA- MA. 2007;298(22):2644-53. O ensaio clínico não foi incluído individualmente neste parecer, pois ele faz parte da metanálise de referência (TAN e HO, 2010). Mas foi analisado criticamente. Os desfechos relacionados à VM não foram diferentes entre os grupos e são desfechos secundários. O ensaio clínico foi financiado pelo fabricante. 3. Salluh JI, Soares M, Teles JM, Ceraso D, Raimondi N, Nava VS, Blasquez P, Ugarte S, Ibanez-Guzman C, Centeno JV, Laca M, Grecco G, Jimenez E, Árias- Rivera S, Duenas C, Rocha MG; Delirium Epidemiology in Critical Care Study Group. Delirium epidemiology in critical care (DECCA): an international study. Crit Care. 2010;14(6):R210. Epub 2010 Nov 23. O estudo é transversal sobre a prevalência de delirium na UTI. Não tem relevância para este parecer. 4. Riker RR, Shehabi Y, Bokesch PM, Ceraso D, Wisemandle W, Koura F, Whitten P, Margolis BD, Byrne DW, Ely EW, Rocha MG; SEDCOM (Safety and Efficacy of Dexmedetomidine Compared With Midazolam) Study Group. JAMA. 2009 Feb 4;301(5):489-99. Epub 2009 Feb 2. O ensaio clínico não foi incluído individualmente, pois faz parte da metanálise de referência (TAN e HO, 2010). No entanto, foi analisada criticamente. Os desfechos relativos à VM foram desfechos secundários, e o tempo para extubação com dexmedetomidina foi 1,9 dias menor do que o grupo do midazolam (p=0,01). O estudo foi financiado pelo fabricante. 19
5. Dasta JF, Kane-Gill SL, Pencina M, Shehabi Y, Bokesch PM, Wisemandle W, Riker RR. A cost-minimization analysis of dexmedetomidine compared with midazolam for long-term sedation in the intensive care unit. Crit Care Med. 2010 Feb;38(2):497-503. O estudo foi financiado pelo fabricante e é uma análise americana de custominimização. Não tem relevância para este parecer. 6. Shehabi Y, Botha JA, Ernest D, Freebairn RC, Reade M, Roberts BL, et al. Clinical application, the use of dexmedetomidine in intensive care sedation. Crit Care & Shock. 2010;13:40-50. O artigo não está indexado no Medline. O artigo é um pequeno manual de recomendações de uso e posologia sobre a droga, há a declaração no final de ser somente a opinião dos autores e financiado em parte pelo fabricante. Ainda assim, foi usado como referência neste parecer para os esquemas de administração da droga. 7. Thijs LG. Continuous quality improvement in the ICU: general guidelines. Task Force European Society of Intensive Care Medicine. Intensive Care Med. 1997 Jan;23(1):125-7. O artigo é uma diretriz da Sociedade de Medicina Intensiva Europeia, sobre aspectos de melhoria de qualidade na UTI. Não tem relevância para este parecer. 8. Shapiro BA, Warren J, Egol AB, Greenbaum DM, Jacobi J, Nasraway SA, Schein RM, Spevetz A, Stone JR. Practice parameters for intravenous analgesia and sedation for adult patients in the intensive care unit: an executive summary. Society of Critical Care Medicine. Crit Care Med. 1995 Sep;23(9):1596-600. Esse guia prático de 1995 não faz menção à dexmedetomidina. Não tem relevância para este parecer. 9. Ely EW, Inouye SK, Bernard GR, Gordon S, Francis J, May L, Truman B, Speroff T, Gautam S, Margolin R, Hart RP, Dittus R. Delirium in mechanically ventilated patients: validity and reliability of the confusion assessment method for the intensive care unit (CAM-ICU). JAMA. 2001 Dec 5;286(21):2703-10. É um artigo de validação de um método para aferir delirium em pacientes em VM na UTI. Não tem relevância para este parecer. 10. Sessler CN, Gosnell MS, Grap MJ, Brophy GM, O'Neal PV, Keane KA, Tesoro EP, Elswick RK. The Richmond Agitation-Sedation Scale: validity and reliability in adult intensive care unit patients. Am J Respir Crit Care Med. 2002 Nov 15;166(10):1338-44. É um artigo de validação de uma escala de agitação-sedação em UTI. Não tem relevância para este parecer. 11. Short, J. Uso de dexmedetomidina para sedação primária na unidade geral de tratamento intensivo. Critical Care Nurse, vol. 30, n 1, fev 2010. É uma tradução de uma revisão narrativa da autora sobre a dexmedetomidina. É uma evidência fraca, portanto sem relevância para esse parecer. 12. Relatórios Originais de Pesquisas. Dexmedetomidina e a redução do delirium no pós-operatório após cirurgia cardíaca. Maldonado, JR et al. Psychosomatics, 50:3, maio-junho 2009. 20
É uma tradução de um artigo sobre um ensaio clínico randomizado não-cego sobre a dexmedetomidina. O estudo foi aberto (open-label), que é uma fonte de viés, e desenhado para uma população específica (pós-operatório de cirurgia cardíaca); portanto, sem relevância para este parecer. 21