Estudos observacionais

Transcrição

1

2 Questões clínicas envolvendo risco Etiologia ou causa Estudos observacionais Estudos de coorte Estudos caso-controle Estudos transversais Prognóstico Estudos de coorte com análise de sobrevida

3 Questões referentes a tratamento e prevenção Diante do uso de um novo tratamento ou uma nova vacina, surgem as perguntas: O tratamento é eficaz? (o medicamento vai curar a doença? Ou vai diminuir os sinais e sintomas?) É mais eficaz que o tratamento padrão? O medicamento é seguro? (ou pode ter efeitos colaterais?) A vacina é eficaz? (a vacina vai diminuir ou eliminar os novos casos de doença?) A vacina é segura? (a vacina pode provocar efeitos adversos indesejáveis?)

4 Questões clínicas envolvendo intervenção Tratamento Medicamentos (alopatia, homeopatia) Procedimentos (clínicos ou cirúrgicos) Psicoterapia, Fisioterapia Estilo de vida: dieta, atividade física Prevenção Imunobiológicos vacinas e soros Estilo de vida: dieta, atividade física Outros (flúor, filtro solar, etc...)

5 Estudos experimentais São estudos em que o investigador determina o fator a que os indivíduos serão expostos: O investigador realiza uma intervenção Exposição = intervenção um fator de proteção (vacina, ação educativa...) um tratamento (medicamento, cirurgia...)

6 Evitando/minimizando viés de seleção e confundimento: Randomização

7 Randomização É a alocação aleatória dos indivíduos aos grupos de comparação, geralmente realizada através de uma tabela de números aleatórios. Garante a comparabilidade dos grupos todos os indivíduos têm a mesma probabilidade de estar no grupo exposto ao fator profilático ou terapêutico em teste ou ao grupo controle. Garante a seleção não enviesada dos participantes não há auto-seleção nem interferência do investigador

8 Ensaio clínico randomizado: desenho Intervenção em estudo Desfecho + População de estudo: elegíveis Alocação randomizada Desfecho (-) Placebo ou Intervenção (padrão ou controle) Desfecho + Desfecho (-)

9 Randomização McMurray JJ et al. PARADIGM-HF Investigators and Committees. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014;371(11): BACKGROUND We compared the angiotensin receptor-neprilysin inhibitor LCZ696 with enalapril in patients who had heart failure with a reduced ejection fraction. METHODS In this double-blind trial, we randomly assigned 8442 patients with class II, III, or IV heart failure and an ejection fraction of 40% or less to receive either LCZ696 (at a dose of 200 mg twice daily) or enalapril (at a dose of 10 mg twice daily)

10 LCZ vs. Enalapril para Insuficiência cardíaca: desenho LCZ Morte ou hospit. (+) (-) Pacientes com IC Alocação randomizada Enalapril Morte ou hospital. (+) (-)

11 Randomização Sucesso depende de: Geração adequada de um sequência imprevisível de alocação (porém reprodutível) Ocultamento (ou sigilo da alocação) desta sequência até o momento da alocação - O sistema deve funcionar de forma que os participantes e a equipe de campo não saibam, com antecedência, a que tratamento a próxima pessoa será alocada. Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente, os grupos podem não ficar comparáveis, sendo necessário controlar fatores de confundimento

12 Ocultamento (concealment) O ocultamento do processo de randomização é importante para evitar manipulações da alocação que poderiam levar a vieses de seleção. Num ensaio clínico bem conduzido, a decisão de incluir ou não um paciente no estudo deve anteceder a sua randomização. Consequências do não ocultamento: Estudos com proteção inadequada contra desvendamento apresentaram resultados favoráveis 30% a 40% maiores do que ensaios com esquemas adequados.

13 Evitando/minimizando viés de classificação/informação: Mascaramento ou Cegamento

14 Mascaramento (ou cegamento) Ensaios abertos vs. ensaios cegos ou mascarados A verificação do desfecho deve ser cegada ou mascarada, para não influenciar o indivíduo, os profissionais examinadores, o avaliador. Procedimento simples (só o paciente) Procedimento duplo cego (paciente e equipe de campo) Procedimento triplo cego (paciente, equipe de campo e responsável pela análise dos dados)

15 Mascaramento METHODS In this double-blind trial, we randomly assigned 8442 patients with class II, III, or IV heart failure and an ejection fraction of 40% or less to receive either LCZ696 (at a dose of 200 mg twice daily) or enalapril (at a dose of 10 mg twice daily)

16 Exposição em ensaios clínicos Intervenção Grupo exposto Tratamento medicamento, cirurgia, psicoterapia Profilaxia vacina, atividade física Grupo não-exposto Tratamento padrão, conservador Placebo

17 Placebo Técnica especial de mascaramento (cegamento) Os pacientes do grupo controle recebem um tratamento similar em formato, gosto, doses, via de administração porém sem função farmacológica ou terapêutica. Os pacientes ficam cegados em relação à exposição (não sabem se é a intervenção em teste ou uma intervenção inócua biologicamente) O placebo permite melhor definição do efeito da intervenção teste, mas nem sempre pode ser usado. Retira a subjetividade do paciente (por também estar sendo tratado efeito placebo) e do investigador

18 Intervenção x placebo ou tratamento controle McMurray JJ et al. PARADIGM-HF Investigators and Committees. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014;371(11): METHODS In this double-blind trial, we randomly assigned 8442 patients with class II, III, or IV heart failure and an ejection fraction of 40% or less to receive either LCZ696 (at a dose of 200 mg twice daily) or enalapril (at a dose of 10 mg twice daily)

19 Desfecho em ensaios clínicos Desfecho primário evento mais importante sobre o qual o investigador quer intervir Desfechos secundários outros eventos que podem ser modificados pela intervenção Efeitos adversos eventos desfavoráveis causados pelos tratamentos em comparação Importante: os desfechos devem ser definidos a priori

20 Desfechos McMurray JJ et al. PARADIGM-HF Investigators and Committees. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014;371(11): METHODS - END POINTS Primary outcome (or endpoint): composite of death from cardiovascular causes or a first hospitalization for heart failure. Secondary outcomes: time to death from any cause, the change from baseline to 8 months in the clinical summary score (KCCQ), time to a new onset of atrial fibrillation, and thetime to the first occurrence of a decline in renal function. Safety and adverse events:

21 Ameaças à validade interna Confundimento exposição LCZ desfecho Morte fator Classe funcional IC No estudo randomizado, se a randomização for bem sucedida, todos os fatores de confundimento estarão igualmente distribuídos

22 Tabela na linha de base após randomização a randomização foi bem sucedida?

23 Ameaças à validade interna Viés de seleção erro na seleção dos participantes do estudo é minimizado pela escolha aleatória dos participantes, mas pode ocorrer: perda seletiva e não-cooperação Viés de informação erro na coleta dos dados do estudo pode ocorrer quando o desfecho é aferido diferentemente nos 2 grupos de comparação, mas é minimizado se houver mascaramento

24 A ética no ensaio clínico Questões: garantia de que a relação risco/benefícios do tratamento proposto é favorável. conhecimento por parte do paciente das possibilidades de intervenção só fazer uso de placebo na ausência de tratamentos convencionais inclusão ao acaso dos participantes do estudo nos grupos exposto e controle Uso de termo de consentimento informado Toda pesquisa envolvendo seres humanos deverá ser submetida à apreciação de um Comitê de Ética em Pesquisa

25 A ética no ensaio clínico McMurray JJ et al. PARADIGM-HF Investigators and Committees. Angiotensinneprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med ;371(11):

26 Análise Seguimento Alocação Recrutamento Fluxograma de participação Avaliados quanto à elegibilidade (n=) Total de excluídos (n) s/ critérios inclusão (n) Recusa (n) Outras razões (n) Randomizados (n) Alocados para intervenção em teste (n) Receberam/ não intervenção (n) (dar razões) Alocados para intervenção convencional ou placebo (n) Receberam/ não a intervenção (n) (dar razões) Perda seguimento (razões) (n) Descontinuidade (razões) (n) Aferição do desfecho Perda seguimento (razões) (n) Descontinuidade (razões) (n) Aferição do desfecho Analisados (n) Excluídos da análise (razões) (n) Analisados (n) Excluídos da análise (razões) (n) Consort statement, 2001

27 Fluxograma do artigo

28 Fluxograma

29 Análise dos resultados Quanto ao tipo Análise por intenção de tratamento para manutenção dos grupos tal qual foram formados pela randomização Análise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento

30 McMurray JJ et al. PARADIGM-HF Investigators and Committees. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014;371(11):

31 Medida de Associação: Risco Relativo Ie= (ou R T ) Casos entre expostos a Total de expostos a +b Ine= (ou R c ) Casos entre não expostos c Total de não expostos c+d Ex: RR = 21,8 = 0,82 26,5 Intervenção é fator de proteção

32 McMurray JJ et al. PARADIGM-HF Investigators and Committees. Angiotensinneprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014;371(11):

33 COMO MEDIR o EFEITO DO TRATAMENTO? Quantos casos a menos da doença ocorreram com o tratamento? Proporcionalmente, em quanto foi reduzida a incidência da doença nos que trataram? Redução absoluta do risco - RAR Redução relativa do risco - RRR Quantas pessoas preciso tratar para evitar um caso da doença? Número necessário para tratar - NNT As MEDIDAS DE EFEITO indicam em que medida o efeito observado se deveu à exposição.

34 MEDIDAS DE EFEITO 1) Redução Absoluta do Risco - RAR. A RAR é a diferença entre a incidência de casos entre os controles e a incidência de casos entre os tratados RAR = Ine - Ie RAR = Rc - Rt Descreve a magnitude da mudança em termos absolutos. RAR= 26,5%-21,8% = 4,7% r

35 RAR= Incid (R) NE Incid (R) E 4,7% MORTE ou HOSPITALIZAÇÃO Incid. LCZ 21,8 Incid. enalapril 26, LCA ENALAPRIL 5 0 LCA ENALAPRIL Tenho menos 5 óbitos ou internações a cada 100 pacientes tratados

36 MEDIDAS DE EFEITO 2) Redução Relativa do Risco (RRR) = EFICÁCIA Traduz o percentual da redução da incidência de casos no grupo tratado, comparado com a incidência de casos no grupo controle. RRR= RAR / Incidência no Grupo Controle (Rc) * 100. RRR = (Ine Ie / Ine) * 100 = RAR / Ine * 100 RAR= 26,5%-21,8% = 4,7% RRR = 4,7/26,5 = 18,8% = eficácia

37 RRR= RAR/ Incid (R) NE MORTE ou HOSPITALIZAÇÃO Incid. LCZ 21,8 Incid. enalapril 26,5 18% LCA ENALAPRIL O LCZ reduziu em 18% os desfechos morte/hospitalização A eficácia do LCZ é 18%

38 MEDIDAS DE EFEITO 3) Número Necessário Para Tratar (NNT) O NNT traduz o número de pacientes que são necessários tratar para evitar um caso (de doença, morte, etc). Medida de custo/benefício NNT = 1/ (Ine Ie) = 1 / RAR (utilizar o RAR em sua forma decimal). NNT= 1/0,05= 20 Preciso tratar vinte pacientes para evitar uma morte ou hospitalização

39 Vantagens dos ECR O tratamento e os procedimentos são decididos a priori e uniformizados na sua aplicação. Os grupos (de estudo e controle) têm grande chance de serem comparáveis em termos de variáveis de confundimento (se o tamanho da amostra for grande). A cronologia dos acontecimentos é determinada sem equívocos: existe a certeza de que o tratamento é aplicado antes de aparecerem os efeitos. A qualidade dos dados sobre a intervenção e os efeitos pode ser de excelente nível, já que é possível proceder à sua coleta no momento em que os fatos ocorrem. Os resultados são expressos em coeficientes de incidência, a partir dos quais são calculadas as medidas de associação. Muitos desfechos clínicos podem ser investigados simultaneamente. Alta credibilidade como produtor de evidências científicas

40 Desvantagens dos ECR Por questões éticas, muitas situações não podem ser experimentalmente investigadas. Exigência de população estável e cooperativa: para evitar grandes perdas de seguimento e recusas de participar. Grupo investigado pode ser altamente selecionado, não-representativo, devido à múltiplas exigências quanto às características de inclusão e exclusão dos participantes no estudo. Alguns participantes deixam de receber um tratamento potencialmente benéfico, ou são expostos a um procedimento maléfico. Impossibilidade de ajustar o tratamento (dose, duração, etc.) em função das necessidades de cada indivíduo. Requerem estrutura administrativa e técnica de porte razoável estável, bem preparada e estimulada, para levar a bom termo um projeto complexo, minucioso e usualmente caro.