"Estimando o n & variáveis e 'endpoints' de um estudo

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1 UNIDADE DE PESQUISA CLÍNICA Centro de Medicina Reprodutiva Dr Carlos Isaia Filho LTDA. "Estimando o n & "Determinando e organizando as variáveis e 'endpoints' de um estudo SuchmacherM, Geller M.Bioestatística passo a passo. Rio de Janeiro: Revinter, 2005.

2 UNIDADE DE PESQUISA CLÍNICA Centro de Medicina Reprodutiva Dr Carlos Isaia Filho LTDA. "Estimando o n SuchmacherM, Geller M.Bioestatística passo a passo. Rio de Janeiro: Revinter, 2005.

3 Determinar o n (número necessário de SP para se realizar um estudo clínico) pode ser uma das tarefas mais imprecisas em Bioestatística. Isto porque

4 Isto porque De forma ideal, um estudo clínico deveria conter o número total de indivíduos no mundo com um certo distúrbio, para que seus resultados fossem aplicáveis com o máximo grau de certeza possível. Obviamente, isso seria impossível!

5 Há, portanto, que se criar uma amostra representativa com um n supostamente ideal, de forma que os resultados dos testes bioestatísticos possam ser extrapolados com uma certa segurança para o resto da humanidade. A seguir, serão apresentados 5 parâmetros que podem auxiliar na determinação do n:

6 1. DESEJO DE EVITAR O ERRO TIPO I Quanto maior o n de um estudo, mais representativo ele será e, obviamente, maiores as chances de se evitaroerrotipoi. Entretanto, por razões lógicas e de custo, há que se estabelecer um n que torne o ensaio exequível. Resta, assim, determiná-lo (n) de forma que proporcione pelo menos as condições para que os objetivos do estudo dentro daquele universo representativo sejam atingidos.

7 Isto pode ser decidido de forma empírica (experiência) pelo bioestatístico e pelo investigador, que considerarão os seguintes fatores: Dados históricos de trabalhos sobre o tema do estudo; Dados de estudos-piloto, caso não haja dados históricos sobre a doença; Dados derivados de modelos experimentais da doença; Características biológicas da própria doença;

8 Taxa de recrutamento de SP possível para o centro de pesquisa; Estimativa de dropouts; Prevalência da doença e taxa de suas complicações; Tempo disponível para realização do estudo.

9 2. DESEJO EM SE POTENCIALIZAR O PODER DO TESTE Poder do teste se refere à força que um teste estatístico escolhido tem em efetivamente encontrar diferenças entre braços comparados. Se ele não for suficientemente poderoso, diferenças não serão detectadas quando efetivamente elas existem(erro tipo II). Logicamente, quão menor a probabilidade de que uma diferença detectada represente um erro, maior a probabilidade de que essa diferença de fato exista.

10 Este poder poderia ser determinado sob formato probabilístico, através da seguinte fórmula: Poderestatístico= 1 β Convencionalmente, estabelece-se como α a proporção de 0,05. Por razões matemáticas, isto incorrerá no estabelecimento do valor de β (nível de significância estatística tolerado para que o teste estatístico não seja capaz de detectar diferença) em 0,20. Assim, portanto, será o cálculo: Poderestatístico= 1 0,20 = 0,80 (ou80%)

11 Assim, 80% será a probabilidade mínima aceitável de que um tipo de teste escolhido seja capaz de encontrar diferença entre braços de um estudo. Elevar o número de indivíduos em um estudo pode por si só elevar essa probabilidade. Portanto, quão mais elevado for o n, maior a probabilidade de um teste encontrar diferenças, por conseguinte, maior o seu poder.

12 3. MAGNITUDE DA DIFERENÇA Dependendodotipodedistúrbioqueseestudaedos objetivos do ensaio, deverá existir um número mínimo de indivíduos nos grupos comparados para que graus (magnitudes) de diferenças entre os endpoints possam ser detectáveis, evitando assim o erro tipo II. Outro termo utilizado para denominar este recurso é tamanho de efeito (efeito do procedimento adotado no estudo, que redunda em uma diferença).

13 Por ex.: em artrose de joelho o estreitamento do espaço intra-articular é tão pequeno que é necessário um n de maior porte para que se possam notar diferenças entre braços comparados. 4. TIPOS DE VARIÁVEIS ENVOLVIDAS 4.1. Variáveis discretas Quão mais incomum for um determinado evento, mais SP serão necessários para que uma eventual diferença de frequencia seja notada.

14 Por ex.: LASIK e ceratotomia radial com ponta de diamante são técnicas para cirurgia refrativa de miopia que apresentam uma baixa frequencia de complicações. Para se detectar uma diferença significativa entre ambas, sob este aspecto, seria necessário um n mais elevado.

15 4.1. Variáveis contínuas Se os resultados de um teste ou procedimento envolvendo variáveis deste tipo forem por demais diferentes entre si, ou dispersos, pode se tornar difícil atribuir diferença entre os resultados de subgrupos diferentes. Por ex.: suponha que comparemos os níveis de troponina T (ng/ml) em um subgrupo de 5 pacientes com diagnóstico de IAM tratados com trombolítico por1horaapósoiníciodosintoma(subgrupoa)

16 e outro subgrupo também de 5 pacientes com mesmo diagnóstico tratado 4 horas após o início do sintoma(subgrupo B):

17 Observe como as variáveis do grupo A estão mais dispersas em relação às do grupo B. Neste caso, será difícil atribuir a diferença entre os subgrupos a uma maior eficácia terapêutica da administração mais precoce de trombolítico, ou simplesmente devido a uma variabilidade casual de resultados. O poder estatístico do teste escolhido será, portanto, diminuído. Isto poderá ser compensado aumentandoseon,oquepoderádiluirestavariabilidade.

18 5. DIREÇÃO DO TESTE Direção do teste se refere a como a hipótese do investigador é formulada no que concerne à(s) resposta(s) que ela possibilita. Podeserdedoistipos: 5.1. Unilateral Somente um tipo de direção de resultado é possível. Por ex.: a profilaxia antibiótica cirúrgica diminui a incidência de infecção pós-operatória?

19 5.2. Bilateral Duas respostas de natureza oposta são possíveis. Por ex.: qual o efeito da profilaxia antibiótica cirúrgica sobre a incidência de infecção pós-operatória (eleva ou diminui)? Estudos bidirecionais requerem um n maior para a determinação de significância estatística e são os mais comumente desenvolvidos.

20 UNIDADE DE PESQUISA CLÍNICA Centro de Medicina Reprodutiva Dr Carlos Isaia Filho LTDA. "Determinando e organizando as variáveis e 'endpoints' de um estudo SuchmacherM, Geller M.Bioestatística passo a passo. Rio de Janeiro: Revinter, 2005.

21 "Determinando e organizando as variáveis e 'endpoints' de um estudo Uma variável pode ser definida como qualquer grandeza que varia e que pode ser medida (ex.: PA, estatura, glicemia, etc). Sua natureza irá também determinar o modelo bioestatístico a ser adotado. Endpoints são as variáveis preditivas (ou variáveis de eficácia) escolhidas para serem o parâmetro de comparação para determinação da variável de desfecho (outcome) entre os braços de um estudo clínico. Eis a classificação:

22 "Determinando e organizando as variáveis e 'endpoints' de um estudo 1.VARIÁVEIS QUALITATIVAS Aquelas às quais não se podem atribuir valores numéricos absolutos de forma direta. Geralmente representadas numericamente como porcentagem. Por representarem qualidade e não quantidade, um valornãopodesermaiordoqueooutro.

23 "Determinando e organizando as variáveis e 'endpoints' de um estudo 1.1. Nominais(categóricas) Não admitem ordenação (ex.: cor dos olhos, tipo de sensação de dor). Entretanto, para que possam ser testadas estatisticamente, há que se atribuí-las valores numéricos, através de ferramentas próprias Dicotômicas Duas categorias mutuamente excludentes(ex.: sim ou não, masculino ou feminino, vida ou óbito).

24 "Determinando e organizando as variáveis e 'endpoints' de um estudo Não-dicotômicas Admitem mais de uma categoria (ex.: fratura simples, cominutiva ou exposta; exposição solar curta, moderada ou longa) Ordinais Já admitem uma ordenação numérica, porém o tamanho dos intervalos entre uma e outra não pode ser quantificado. (ex.: intensidade de um edema (+ a 4+), classe social (A,BouC)

25 "Determinando e organizando as variáveis e 'endpoints' de um estudo Alternativamente, podem-se substituir esses sinais por números (escores) para facilitar a aplicação de testes de hipótese. Note que, devido à categorização inicial ter sido dada em base subjetiva, a análise bioestatística incorrerá inevitavelmente em alguma imprecisão nos seus resultados e conclusões.

26 "Determinando e organizando as variáveis e 'endpoints' de um estudo 2. VARIÁVEIS QUANTITATIVAS (INTERVALARES) Seus valores são coletados e expressos em números, sendo iguais os intervalos entre os valores de suas escalas(ex.: PA, temperatura) 2.1. Discretas Admitem apenas valores inteiros (ex.: nº de gestações, frequência de episódios de convulsivos); utilizadas basicamente para contar eventos Contínuas Englobam valores inteiros e suas frações[ex.: idade(1 anoe3meses),peso(48,2kg)].

27 "Determinando e organizando as variáveis e 'endpoints' de um estudo A tabulação será o primeiro passo para se determinar o padrão de distribuição das variáveis colhidas: normal ou não-normal. Esse será o principal fator determinante na escolha entre um dos dois grandes grupos de testes bioestatísticos: Paramétricos(envolvem a distribuição normal) ou; Não-paramétricos ( não envolvem distribuição normal), a partir dos quais será determinado o melhortesteparasedeterminarsep<α.

28 "Determinando e organizando as variáveis e 'endpoints' de um estudo Após serem colhidos os valores das variáveis, eles terão suas frequências tabuladas, de acordo com desenho do estudo. Tabelas utilizadas em PC são estruturadas em linhas, colunas, blocos e em repetições correspondendo cadaumaaumsp.ex.:

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