PATOLOGIA DOS LEUCÓCITOS Luciano César 2012 Patologia dos leucócitos Anomalias leucocitárias Estão relacionadas a alterações de forma e função dos leucócitos São caráter hereditário Compreendem em: Anomalias leucocitárias propriamente ditas existe alteração de forma e função Anomalias funcionais dos leucócitos quase não há alteração de forma Doenças proliferativas da linhagem mielóide Doenças proliferativas da linhagem linfóide Anomalias leucocitárias Anomalia de Pelger-Huet Anomalia de May-Hegglin Hipersegmentação constitucional dos neutrófilos Gigantismo dos segmentados neutrófilos Anomalia de Alder-Reilly Anomalia de Chediak-Higashi-Steibrinck Anomalia de Alius-Grignaschi ou Anomalia de Jordan 1
Anomalias funcionais dos leucócitos Anomalias leucocitárias Devidas a alterações intrínsecas dos granulócitos Deficiência de adesão leucocitária ao endotélio Sindrome do leucócito preguiçoso Sindrome de Chediak-Higashi-Steibrinck Geração deficiente de peróxido de hidrogênio Doença granulomatosa crônica Deficiência de G-6PD Deficiência de mieloperoxidase Deficiências a alterações extracelulares Deficiência de fatrores quimiotáticos Deficiência de opsoninas Diagnóstico laboratorial Exame morfológico de esfregaço sanguineo Doença de Chediak Reação de peroxidase ou imunoperoxidase Deficiencia de adesão leucocitária (LAD) Contagem de leucócitos e capacidade de quimiotaxia Doença Granulomatosa Cronica (DGC) Teste de nitrobluentetrazole (NBT) Anomalias leucocitárias adquiridas Diagnóstico laboratorial diferencial Anomalias leucocitárias adquiridas Granulações tóxicas Tipo de alteração Motivo Granulações tóxicas Corpusculos de Döhle Pseudo-Pelger- Huet Vacuolização toxica Hipersegmentação e gigantismo celular Aumento de granulações azurófilas Granulação grosseira, basófila, na borda do citoplasma Núcleo não segmentado ou com apenas dois lobos Vacuolos citoplasmáticos Núcleo com mais de quatro lobos e células de grande tamanho Resposta medular acelerada Infecções graves (escarlatina) Queimaduras Citotóxicos Uso de quimioterápicos Fagocitose de bactérias com grande capacidade lisossômica Deficiencia de B12, folatos Uso de citotóxicos Aumento de granulações azurófilas 2
Anomalias leucocitárias adquiridas Corpusculos de Döhle Anomalias leucocitárias adquiridas Pseudo-Pelger-Huet Granulação grosseira, basófila, na borda do citoplasma Núcleo não segmentado ou com apenas dois lobos Anomalias leucocitárias adquiridas Vacuolização tóxica Anomalias leucocitárias adquiridas Hipersegmentação Vacuolos citoplasmáticos Núcleo com mais de quatro lobos e células de grande tamanho 3
Doenças proliferativas da linhagem mieloide e linfoide Possuem como denominador comum a proliferação anormal de células Etiopatogenia Mutações em oncogenes devido a ação de: Virus HTLV-1 Radiação - Raio-X Solventes Benzeno Drogas agentes alquilantes (Ciclofosfamida) Doenças proliferativas da linhagem mieloide e linfoide EPIDEMIOLOGIA: Aproximadamente 31.500 casos/ano (EUA) Relação homem/mulher 1.28:1. LMA: 32% dos casos LLC: 26% dos casos LMC: 15% dos casos LLA: 11% dos casos Não classificadas: o restante. Doenças proliferativas da linhagem mieloide e linfoide RELACIONADOS A INTENSA PROLIFERAÇÃO CELULAR NA MEDULA ÓSSEA; CARACTERÍSTICO PARA CADA TIPO DE LEUCEMIA. Sintomas Palidez cutaneo-mucosa Febre do tipo infeccioso Hemorragias Adenomegalia Hepatomegalia Esplenomegalia Alterações de pele Sintomas neurológicos Dores osseas Derrame pleural Doenças proliferativas da linhagem mieloide Leucemia mielóide aguda - presença de numero elevado de blastos no SP e MO Leucemia mieloide cronica Presença de células maduras no SP e MO Sindrome mieloproliferativa Sindrome mielodisplásica 4
Leucemia mielóide aguda (LMA) Caracterizada pela proliferação anômala dps precursores granulociticos na MO devido a uma dificuldade/parada de maturação (G0/G1) Etiopatogenia Os genes encarregados pela sintese de fatores de crescimento podem sofrer mutações Translocações geneticas levando alterações dos fatores de transcrição Expressão aumentada em genes supressores Leucemia mielóide aguda (LMA) Incidência Acima de 55 anos Sexo masculino Leucemia mielóide aguda (LMA) SINTOMAS: INSUFICIÊNCIA MEDULAR ANEMIA TROMBOCITOPENIA NEUTROPENIA DORES ABDOMINAIS DORES ARTICULARES FEBRE MAL ESTAR FRAQUEZA INFILTRAÇÕES EM SNC E MUCOSAS Leucemia mielóide aguda (LMA) Diagnostico laboratorial Hemograma com análise morfológica dos blastos LEUCOCITOSE (50.000/mm³), ANEMIA E TROMBOCITOPENIA BASTONETES DE AUER Mielograma > 20% MIELOBLASTOS Biópsia de medula ossea Reações citoquimicas Diferencial em LMA e LLA» Mieloperoxidase» Sudan Black» Alfanaftil esterase Cofirmação dos tipos Imunofenotipagem Citogenética FISH -Valor prognostico 5
Bastonetes de Auer MIELOPEROXIDASE + MIELOPEROXIDASE + SUDAN BLACK Detecta lipides celulares Reações positivas são associadas aos granulócitos. os leucócitos leucêmicos, têm um teor de fosfolipídios mais elevado do que o dos linfócitos normais. A partir dos promielócitos a coloração é fortemente positiva, aumentando com a maturação; Nos mieloblastos, podem ser vistas colorações sudanófilas pequenas e escassas A série monocitária apresenta reações variáveis e a linfocitária é negativa. 6
SUDAN BLACK Alfanaftil esterase Usada na diferenciação das linhagens neutrofílica e monocitária IMUNOFENOTIPAGEM: A PRESENÇA DE ANTÍGENOS DE SUPERFÍCIE NAS CÉLULAS HEMATOPOÉTICAS TEM UM PAPEL IMPORTANTE NA IDENTIFICAÇÃO E CLASSIFICAÇÃO DA LINHAGEM E ESTADO MATURATIVO DESTAS CÉLULAS. A IMUNOFENOTIPAGEM FOI UM GRANDE AVANÇO COMO AUXÍLIO DIAGNÓSTICO E PROGNÓSTICO E TAMBÉM NO TRATAMENTO DE INÚMERAS DOENÇAS HEMATOLÓGICAS. CITOGENÉTICA: LEUCEMOGÊNESE É UM PROCESSO EVOLUCIONÁRIO QUE ENVOLVE VÁRIOS EVENTOS GENÉTICOS E EPIGENÉTICOS INDEPENDENTES. O FENÓTIPO MALIGNO DA CÉLULA TRANSFORMADA É CARACTERIZADO POR PROLIFERAÇÃO DESCONTROLADA, PROGRESSIVA PARADA DE MATURAÇÃO E DIMINUIÇÃO DA APOPTOSE. 7
CITOGENÉTICA: O ESTUDO DAS ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS NAS LEUCEMIAS É FUNDAMENTAL PARA SE DEFINIR CONDUTAS TERAPÊUTICAS E AVALIAÇÕES PROGNÓSTICAS DA DOENÇA LEUCEMIA MIELÓIDE AGUDA-LMA CLASSIFICAÇÃO CITOGENÉTICA PROGNÓSTICO LMA-M0 LMA-M1 (sem maturação) LMA-M2 (com maturação) LMA-M3 (promielocítica) LMA-M3 microgranular LMA-M4(mielomonocítica) LMA-M5 (monocítica) M5a M5b LMA-M6 (eritroleucemia) LMA-M7 (megacariocítica) t(9;22), inv(3) t(8;21) t(15;17) t(11:17), t(5;17) inv 16 t(11)(q23) del(11)(q23) 5, 5q-, -7, 7qt(1;22) (crianças) Ruim Misto Bom Bom Bom Ruim? Ruim Ruim CLASSIFICAÇÃO: CLASSIFICAÇÃO F.A.B. 1975 GRUPO F.A.B. 1985 GRUPO F.A.B. MODIFICADA CLASSIFICAÇÃO WHO - Leva em consideração o prognóstico LMA-M0 LMA-M1 LMA-M2 LMA-M3 LMA-M4 LMA-M5 LMA-M6 LMA-M7 INDIFERENCIADA SEM MATURAÇÃO COM MATURAÇÃO PROMIELOCÍTICA MIELOMONOCÍTICA MONOCÍTICA ERITRÓIDE MEGACARIOCÍTICA 8
CLASSIFICAÇÃO WHO LMA com características de anormalidades genéticas, que inclui LMA com translocação entre o cromossoma 8 e 21, com inversão no cromossoma 16, ou translocações entre os cromossomas 15 e 17. Doentes com LMA nesta categoria geralmente têm uma alta taxa de remissão e um melhor prognóstico, em comparação com outros tipos. LMA com displasia multilinear. Esta categoria inclui os doentes que tiveram uma prévia síndrome mielodisplásica (MDS) ou doença mieloproliferativa, que evoluiu para a LMA. Esta categoria é mais freqüentemente em pacientes idosos e muitas vezes tem um pior prognóstico. Relacionado à terapia da LMA e SMD. Esta categoria inclui os doentes que realizaram quimioterapia e/ou radioterapia e posteriormente desenvolveram a LMA ou MDS (síndrome mielodisplásica). Esta leucemia pode ser caracterizada por anormalidades cromossômicas específicas e, muitas vezes, leva a um pior prognóstico. LMA não categorizadas. Inclui subtipos da LMA que não se inserem nas categorias acima. Leucemias agudas de origem ambígua. Leucemias agudas de origem ambígua (também conhecida como fenótipo misto ou leucemia aguda biofenotípica) ocorrem quando as células leucêmicas podem ser classificadas como células mieloides ou linfoides, ou se ambos os tipos de células estão presentes. LMA-MO PREVALÊNCIA 03% BLASTOS SEM DIFERENCIAÇÃO CITOQUIMICA - MPO NEGATIVA IMUNOFENOTIPAGEM: CD13;33 + CD34;117 + MPO + 9
LMA-M0 LMA-M0 LMA-M1 PREVALÊNCIA 17% BLASTOS SEM MATURAÇÃO BASTONETES DE AUER + CITOQUIMICA - MPO + IMUNOFENOTIPAGEM: CD 13;33 + CD34;117 + MPO + LMA-M1 10
LMA-M1 LMA-M1 LMA-M1 LMA-M1 11
LMA-M1 LMA-M1 LMA-M2 LMA-M2 PREVALÊNCIA 32% BLASTOS COM MATURAÇÃO (grânulos) BASTONETES DE AUER + MPO + IMUNOFENOTIPAGEM: CD13;33 + CD14;15 + t(8;21) FOI A PRIMEIRA TRANSLOCAÇÃO IDENTIFICADA NO CÂNCER HUMANO (1972) COMPROMETIMENTO EOSINOFÍLICO 12
LMA-M2 (eosinofílica) LMA-M3 PREVALÊNCIA 12% PROMIELÓCITOS LEUCÊMICOS, FAGGOT CELL VARIANTE MICROGRANULAR ASPECTO MORFOLÓGICO IMUNOFENOTIPAGEM: CD34;15 - CD13 + (100%) CITOGENÉTICA: t(15;17) COAGULOPATIA INTRAVASCULAR DISSEMINADA (CIVD) LMA-M3 LMA-M3 13
LMA-M3 LMA-M3 (citogenética) LMA-M3 (variante) LMA-M3 (variante) 14
LMA-M4 LMA-M4 PREVALÊNCIA 23% BLASTOS MIELÓIDES / MONOCITÓIDES LINHAGEM MONOCITÓIDE < 20% M.O. ANAE + IMUNOFENOTIPAGEM: CD34 + CITOGENÉTICA: VARIANTE LMA-M4Eo INV(16) (ABERRANTE CD2) COMPROMETIMENTO SNC LMA-M4 LMA-M4 15
LMA-M5 LMA-M5 PREVALÊNCIA 06% LINHAGEM MONOCITÓIDE > 80% M.O. SUBTIPO A: SEM MATURAÇÃO SUBTIPO B: COM MATURAÇÃO ANAE + IMUNOFENOTIPAGEM: CD33 + CD13 FRACO CD34;117 - CD14;64 ++ COMPROMETIMENTO EM SNC LMA-M5A LMA-M5B 16
LMA-M6 PREVALÊNCIA 04% MEDULA ÓSSEA: > 50% PRECURSORES ERITRÓIDES > 30% MIELOBLASTOS (CNE) IMUNOFENOTIPAGEM: CD71 + GLICOFORINA + LMA-M6 LMA-M7 PREVALÊNCIA 02% MORFOLOGICAMENTE DE DIFÍCIL DIFERENCIAÇÃO IMUNOFENOTIPAGEM: CD41 + CD61 + 17
LMA-M7 18