Declaração de Conflito de Interesse

Transcrição

1 Declaração de Conflito de Interesse Declaro que não possuo conflitos de interesse na (s) categoria (s) abaixo: Consultoria: não Financiamento de Pesquisa: não Honorário: não Patentes e Royalties: não Afiliação na Diretoria de uma Entidade ou Conselho: não Discussão de uso de drogas Off-label: não

2 LEUCEMIAS AGUDAS DE LINHAGEM AMBÍGUA Dra. Ana Paula de Azambuja Hematologia e Citometria de Fluxo HC-UFPR e HNSG Curitiba PR Nov / 2016

3 Hematopoese normal vs Leucemia Células indiferenciadas Capacidade de divisão/ auto-renovação Proliferação Originam células especializadas Diferenciação

4 gia Leucemias Agudas

5 Imunofenótipo associado à Leucemia Identificar o grau de semelhança e diferença entre as células leucêmicas e os precursores hematopoéticos normais Identificação de linhagem celular e o estágio maturativo 1. Antígenos que definem linhagem: Mieloide: cympo Linfoide T: cycd3 Linfoide B: cycd79a, cycd22 2. Antígenos associados a imaturidade: ntdt, CD34, CD117, CD38

6 Imunofenótipo associado à leucemia Infidelidade de linhagem Expressão antigênica assíncrona Hiperexpressão antigênica 1. Antígenos linfoides em LMA (e.g., CD7, CD19) 2. Antígenos mieloides em LLA (e.g., CD13, CD33, CD66c) CD19+/CD34+/CD10- HLA-DR-/MPO+/CD15- CD10+++, CD7+++ Hipoexpressão antigênica CD38-, CD2-, CD5- Características anormais de dispesão de luz Fenótipo ectópico Linfoblastos de elevado tamanho celular Células cycd3/tdt+ na medula óssea CD19+/CD10++/CD34+ em SP ou LCR

7 Triagem Leucemias Agudas Ikoma et al, Clinical Cytometry 2015

8 Triagem Leucemias Agudas - ALOT cycd79a+ Painel LLA-B ALOT Painel LMA LMA vs. LLA-T Painel LLA-T cympo+ cycd3+ Adaptado de Van Dongen et al. Leukemia 2012

9 Leucemia de linhagem ambígua Leucemias que não mostram evidência clara de diferenciação para uma linhagem Leucemia aguda de fenótipo misto Blastos com antígenos pertencentes a mais de uma linhagem hematopoética BIFENOTÍPICA BILINHAGEM Leucemia aguda indiferenciada Blastos que não expressam marcadores específicos de linhagem mieloide ou linfoide Borowitz MJ, Bene MC, et al., WHO Classification of Tumors, 2008

10 Fisiopatologia Proliferação de células pluripotentes (pré diferenciação) Stem cell capaz de se diferenciar em linfoide e mieloide Expressão genética aberrante Genes drive alterariam a programação celular, resultando em blastos multilinhagem (infidelidade de linhagem) Heterogeneidade genética e epigenética Desregulação e expressão aberrante de diferentes fatores de transcrição que governam a diferenciação celular (alterações genômicas e epigenéticas)

11 Incidência 1,0% a 4,0% das Leucemias agudas Dependendo da amostra e classificação utilizada OK Weinberg and DA Arber, Leukemia 2010

12 Histórico das classificações Infidelidade de linhagem, promiscuidade de linhagem, leucemias de fenótipo misto e ambiguidade Primeiros relatos na literatura Coexpressão de MPO e TdT em um único blasto Confusões na nomenclatura Leucemias de linhagem ambígua, fenótipo misto (LAFM) ou leucemias bifenotípicas (BAL) Sistemas de pontos (critérios diagnósticos arbitrários) 1991 Catovsky 1995 Matutes (EGIL) OK Weinberg and DA Arber, Leukemia 2010

13 Catovsky (1991) Escore de pontos (muitos marcadores não definidores de linhagem) Catovski D, Matutes E, et al., Ann Hematol., 1991 Matutes E et al. Haematologica, 1997

14 EGIL (1995, revisado 1998) Pontos Linhagem B Linhagem T Linhagem mieloide CD79a 2 cytigm cytcd22 1 CD19 CD10 CD20 0,5 ntdt CD24 CD3 (cyt/m) Anti-TCR CD2 CD5 CD8 CD10 ntdt CD7 CD1a Mieloperoxidase Lisozima CD13 CD33 CD65 CD14 CD15 CD64 CD117 Linhagem mieloide > 2 pontos Linhagem linfoide > 1 ponto Matutes E et al. Haematologica, 1997 Bene MC, Castoldi G, et al., Leukemia, 1995 Bene MC, et al., Blood, 1998

15 OMS (2001) utilizava critérios EGIL LEUCEMIAS AGUDAS DE LINHAGEM AMBÍGUA Leucemia Bifenotípica Uma população de Blastos que expressam marcadores Mieloides e Linfoides Leucemia Bilineal Duas populações de blastos com fenótipos diferentes Leucemia Indiferenciada Blastos sem marcadores definidores de linhagem Switch de linhagem Sugere a preexistência de uma pequena população de blastos da linhagem oposta OBS1: Cuidar com coepressões comuns (LLA-T com CD79a e CD10, LLA-B com MPO) OBS2: Excluir t(8;21), t(9;22) OBS3: EGIL >=2 Jaffe E, et al., WHO Classification of Tumors, 2001

16 OMS (2008) Linhagem Mieloide Linfoide T Linfoide B Mieloperoxidase (MPO) Ou Diferenciação monocítica (pelo menos 2: ANAE, CD11c, CD14, CD64, lisozima) CD3 citoplasmático Ou CD3 superfície CD19 forte e pelo menos um dos seguintes com forte expressão: CD79a, CD22 citoplasmático ou CD10 Ou CD19 fraco e pelo menos dois dos seguintes com forte expressão: CD79a, CD22 citoplasmático ou CD10 Borowitz MJ, Bene MC, et al., WHO Classification of Tumors, 2008

17 OMS (2008) Exclui categoricamente: LMAs com translocações citogenéticas recorrentes Blastos com as translocações t(8;21), t(15;17), inv16 que podem expressar antígenos linfoides. LMC em crise blástica linfoide t(9;22) frequentemente apresentam infidelidade de linhagem LMA com alterações relacionadas a mielodisplasia LMA relacionada a terapia Borowitz MJ, Bene MC, et al., WHO Classification of Tumors, 2008

18 Leucemia aguda indiferenciada Não expressa marcadores específicos de linhagem mieloide ou linfoide Deve-se excluir inicialmente: Formas raras de Leucemia Aguda Leucemia de Mastócitos Leucemia de Basófilos Leucemia de Células Dendríticas Plasmocíticas Infiltração de MO por tumores não-hematopoéticos Borowitz MJ, Bene MC, et al., WHO Classification of Tumors, 2008

19 Leucemia aguda de fenótipo misto Leucemia Bilinhagem Populações separadas de blastos com linhagens diferentes. Leucemia Bifenotípica Uma única população de blastos co-expressando antígenos de mais de uma linhagem. Borowitz MJ, Bene MC, et al., WHO Classification of Tumors, 2008

20 Leucemia aguda de fenótipo misto LAFM com t(9;22)(q34;q11.2) ou rearranjo BCR-ABL1 Diferenciar de crise blástica Duas populações de blastos geralmente Ly B / My LAFM com t(v;11q23); rearranjo MLL Blastos linfoides CD10 e CD20 negativos, positivos para CD15 e proteína 7.1(NG2) Blastos monocitoides LAFM, B/mieloide, NOS LAFM, T/mieloide, NOS LAFM - tipos raros LAFM B/T LAFM B/T/Mieloide LAFM B ou T/ Megacariocítica ou eritroide Borowitz MJ, Bene MC, et al., WHO Classification of Tumors, 2008

21 LAFM T/My

22 LAFM T/My

23 Bebê, 4 meses, leucose aguda

24 LLA B pró-b com t(v;11q23); rearranjo MLL

25 LLA B pró-b com t(v;11q23); rearranjo MLL D33 DRM postitiva Blastos /

26 Switch de linhagem D90 (7 meses) Recaída LMA Blastos MPO+ 79a /

27 OMS (2008) Switch de linhagem Em alguns casos de leucemias agudas de linhagem ambígua pode ocorrer uma troca da linhagem, num curto período de tempo após o início da terapia. LLA LMA ou LMA LLA Expansão de um blasto minoritário (coleta de mais células, uso de mais marcadores) Instabilidade de linhagem / genômica Mais comum em MLL e Ph+ Borowitz MJ, Bene MC, et al., WHO Classification of Tumors, 2008

28 Resumindo!

29 Tratamento Não há estudos prospectivos para apontar a melhor estratégia Séries de casos heterogêneas Ph+ (maioria My/B): quimioterapia LLA (direcionado a idade) associada a inibidores da TKI MLL (11q23): quimioterapia agressiva (com agentes tanto para LLA quanto para LMA) seguida de TCTH alogênico Outras: QT para LLA e consolidação com TCTH alogênico Wolach O and Stone R, Blood 2015 How I Treat

30 Prognóstico Considerado ruim Citogenéticas complexas, presença de t(9;22) ou MLL, localização extramedular Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation for Patients with Mixed Phenotype Acute Leukemia 95 Leucemias de fenótipo Mixto (MPAL) bem caracterizadas Relatadas ao IBMTR entre 1996 e 2012 OS 67% (87%-76%) LFS 56% (46%-66%) Recaída 29% (20% a 38%) Análise pareada com 375 LMAs e 359 LLAs não mostrou diferença na sobrevida global ou sobrevida livre de leucemia Munker R et al. Biol Blood Marrow Transplant, 2016

31 OBRIGADA Quem ouve, esquece. Quem vê, lembra. Quem faz aprende Confúcio