Avaliação Diagnóstica de Hematúria Approach to Assessment of Hematuria

Artigo de Revisão Avaliação Diagnóstica de Hematúria Approach to Assessment of Hematuria Patrícia Ferreira Abreu, Lúcio R. Requião-Moura, Ricardo Sesso Disciplina de Nefrologia da Escola Paulista de Medicina Unifesp RESUMO A hematúria é definida como a presença de células sanguíneas na urina, podendo ser classificada em microscópica quando há duas ou mais hemácias por campo de grande aumento na microscopia ou macroscópica, quando há sangramento aparente e uma contagem superior a 10 6 hemácias/ml. Sua prevalência varia de acordo com a população em estudo: 0,5%-13%, sendo que, em 2/3 dos casos, pode ser transitória, o que exige um segundo exame para confirmação. História, seguida de exame físico, é o primeiro passo para avaliação de hematúria. Em seguida, deve-se distinguir entre hematúria glomerular e não glomerular, o que pode ser feito através da pesquisa de cilindros hemáticos ou dismorfismo eritrocitário. As principais causas de hematúria glomerular são: Nefropatia por IgA, Doença da Membrana Fina e Glomerulonefrites Hereditárias. Neoplasias, nefrolitíase, cistite, prostatite, uretrite, e outras causas de sangramento não glomerular podem ser diagnosticadas através de exames de imagem. Para avaliar cálculo ou neoplasias, deve-se realizar tomografia sem ou com contraste respectivamente. Os pacientes com fatores de risco para câncer de bexiga têm que ser submetidos a exame citológico da urina ou cistoscopia. Outras causas, raras, de hematúria, podem ser investigadas de acordo com as indicações clínicas. Descritores: Hematúria. Dismorfismo eritrocitário. Sedimento urinário. ABSTRACT Hematuria is defined by the presence of red blood cells in the urine and can be classified as microscopic when there are 2 or more red blood cells per microscopic field (400x); or macroscopic when there is apparent bleeding and the red blood cell count is greater than 10 6 cells/ml. The prevalence rate varies according to the population studied: 0.5%-13%, and in 2/3 of the cases can be transitory, requiring a second exam for confirmation. Medical history followed by physical examination are the initial steps to assess hematuria. Subsequently, a distinction should be made between glomerular and non glomerular hematuria. This can be achieved by a search of red blood cell casts or dysmorphic cells. The main causes of glomerular hematuria are: IgA nephropathy, thin glomerular membrane disease, and hereditary glomerulonephritis. Neoplasias, nephrolithiasis, cystitis, prostatitis, urethritis and other causes of non glomerular bleeding can be diagnosed by imaging examination. To evaluate lithiasis computed tomography should be utilized with or without radiocontrast, respectively. Patients with risk factors for cancer of the bladder should have a urinary cytology test performed or undergo a cystoscopy. Other less frequent causes of hematuria can be investigated depending on clinical indications. Keywords: Hematuria. Dysmorphic cells. Urinary sediment. INTRODUÇÃO Hematúria é um achado freqüente na população geral e uma importante causa de procura por clínicos, pediatras e nefrologistas. Estudos populacionais demonstram que um único episódio sem que haja persistência em acompanhamento em longo prazo pode ser tão freqüente quanto 40% 1. Hematúria microscópica costuma ser um achado incidental de exame de urina realizado por motivos diversos, sendo um desafio clínico devido à grande variedade de possibilidades diagnósticas, compreendendo desde a ocorrência após esforço físico, até doenças graves, que necessitam de intervenção imediata, como as neoplasias do trato urinário 2. Aqui serão abordados aspectos práticos para auxiliar clínicos e nefrologistas no diagnóstico diferencial da hematúria microscópica. Recebido em 10/08/06 / Aprovado em 15/05/07 Endereço para correspondência: Prof. Dr. Ricardo Sesso Rua Pedro de Toledo 720, 2º andar, Vila Mariana CEP 04039-020, São Paulo SP Tel.: (11) 55746300 Ramal 204 E-mail: rsesso@nefro.epm.br

J Bras Nefrol Volume 29 - nº 3 - Setembro de 2007 159 DEFINIÇÃO A quantidade de hemácias na urina para o diagnóstico de hematúria microscópica pode variar, mas, geralmente, é requerida a presença de duas ou mais células por campo de grande aumento na microscopia 3,4. A hematúria macroscópica é definida pela coloração característica (avermelhada ou marrom), acompanhada por mais de 10 6 hemácias /ml. A modificação na cor não significa, necessariamente, grandes perdas sanguíneas, dado que 1ml de sangue é necessário para alterar 1 litro de urina. Por outro lado, fatores como hemoglobinúria, mioglobinúria, porfiria, drogas e corantes utilizados em alimentos podem também modificá-la, levando à impressão da presença de sangramento. Na Tabela 1, são listadas as principais causas de alterações da coloração urinária. Quanto à hematúria microscópica, pode ser classificada como persistente ou transitória. Estima-se que cerca de 2/3 das pessoas com hematúria em um exame não apresentarão em outro ao longo da vida 5, sendo as principais causas para isso contaminação por menstruação, febre, infecção, lesão do trato urinário e exercício físico 6. Prevalência Poucos estudos populacionais têm analisado sua prevalência e os resultados variam, principalmente, com a idade e a distribuição do sexo na população estudada 7-9. Em crianças, a prevalência de hematúria macroscópica é de 0,13%, sendo que, em 56% das vezes, a causa é facilmente identificada 10. Nessa faixa etária, estima-se que a hematúria microscópica seja dez vezes mais freqüente (entre 1% a 2%) do que a macroscópica, mas apenas 0,5% das crianças persistem com o diagnóstico quando exames são repetidos 10-13. Tabela 1. Causas de alterações na coloração da urina Coloração vermelha, marrom ou rosada Hemácias (hematúria), hemoglobina livre, mioglobina Uratos Drogas: cloroquina, fenazopiridina Pigmentos avermelhados de alimentos Porfirinas Marrom claro ou enegrecido Pigmentos biliares Metehemoglobina Ácido homogentésico Laranja Rifampicina Pyridium Em adultos, as taxas de hematúria microscópica persistente variam de 4% a 13%. Entre jovens que realizaram exames de urina quando tinham de 18 a 33 anos de idade, houve uma prevalência de 39%, mas, em apenas 16%, a hematúria persistiu em exames subseqüentes 14. Em análises semanais de urina durante três meses, foi detectado hematúria persistente em 10% de indivíduos com mais de 50 anos 15. Nessa faixa etária, o achado de hematúria transitória, entretanto, não pode ser desprezado pelo risco de neoplasia incipiente no trato urinário. Em um estudo realizado em São Paulo, com indivíduos idosos assintomáticos, foi observado hematúria em 28% dos homens e 27% das mulheres 16. Diagnóstico O padrão ouro para o diagnóstico de hematúria microscópica é o exame do sedimento urinário. O sedimento é obtido através da centrifugação de uma amostra de urina a 3.000rpm durante 5 minutos 17,18 e submetido a análise por lentes de microscópio de grande aumento. A presença de duas ou mais hemácias é suficiente para o diagnóstico. Para detecção rápida e em larga escala, pode-se utilizar um método de mais fácil execução, através da análise de fita reagente em amostra simples 19. A fita reage com o grupo heme da hemoglobina, conferindo sensibilidade de 100% e especificidade acima de 95% 20. Abreu e colaboradores, em estudo que avaliou indivíduos idosos assintomáticos, compararam resultados dos exames com fita reagente com o sedimento urinário, obtendo especificidade de 95% e valor preditivo positivo de 82% 16. Falso negativo é raro, podendo ocorrer em pessoas que usam vitamina C. Usualmente o exame de fita reagente negativo exclui hematúria. Por essas características, é um excelente teste de triagem. Resultado falso positivo varia de 1% a 35%, a depender da série, sendo freqüente em pacientes com urina alcalina, sobretudo quando o ph é maior do que 9,0, contaminação por agentes utilizados na limpeza perineal ou pela presença de espermatozóides 2 1-2 3. Exame de fita reagente positivo deve ser confirmado através do sedimento urinário. Na Tabela 2, estão apresentadas as principais causas de erro ao exame de fita reagente 22,24. Quando a amostra é submetida a centrifugação, a observação de sedimento vermelho e sobrenadante claro é altamente sugestiva de hematúria. Quando o sobrenadante também é vermelho, deve-se submetê-lo ao exame pela fita reagente, o que ajuda no diagnóstico diferencial da alteração urinária (Figura 1). Sedimento claro, com sobrenadante vermelho e exame de fita negativo, sugere a presença de corantes exógenos, medicação ou

160 Avaliação Diagnóstica de Hematúria Tabela 2. Causas de hematúria, falso positiva e negativa, pela fita reagente. Falso Positivo Agentes Oxidativos na Urina Bactéria Hipoclorito Povidine, cobre Hemoglobinúria Mioglobinúria Urina alcalina, ph>9,0 Falso Negativo Reação de Peroxidase Vitamina C Proteinúria maciça Urina concentrada Figura 1. Organograma para diagnóstico de alteração da coloração da urina. Figura 2. Organograma para investigação clínica de hematúria porfobilinogênio, no caso das porfirias. A reação à fita positiva sugere mioglobinúria ou hemoglobinúria. Em pacientes com urina muito diluída, ocorre lise osmótica das hemácias, o que torna o sobrenadante vermelho e, nesses casos, o exame de fita também é positivo. Avaliação Clínica O número de doenças que cursam com hematúria é vasto, e obedecer a uma seqüência de passos pode facilitar a tomada de decisões quanto aos procedimentos diagnósticos. Inicialmente, devem-se buscar informações na história clínica e exame físico que sugiram algum diagnóstico específico. Na presença de disúria, polaciúria e urgência miccional, deve-se pensar em infecções do trato urinário, mas esses sintomas estão também presentes em neoplasias da bexiga. Histórico familiar pode orientar o diagnóstico para doenças genéticas como nefrites hereditárias ou doença renal policística, esta última reforçada pelo achado de massas palpáveis em flancos, ao exame abdominal. Dor abdominal em cólica sugere litíase. Em algumas regiões do país, indivíduos negros devem ser considerados para o diagnóstico de anemia falciforme. Em seguida, deve-se confirmar a hematúria com dois ou mais exames de urina. Hematúria transitória, entretanto, tem importância em indivíduos acima de 50 anos. Estudo de triagem nessa faixa etária demonstrou que 43% daqueles que tiveram hematúria em apenas um exame de urina necessitaram de tratamento médico especializado, sendo que, em 22%, o diagnóstico foi de neoplasia maligna do trato urinário 15. Após a confirmação, o próximo passo é definir a localização anatômica do sangramento. Primeiro, devem-se buscar evidências de que a origem seja glomerular. Descartando-se a origem glomerular, exames de imagem, como será abordado mais à frente, devem situar o sangramento como sendo do trato urinário superior ou inferior. Três parâmetros são indicativos de hematúria glomerular: presença concomitante de proteinúria, cilindros hemáticos e dismorfismo eritrocitário. Proteinúria maior do que 500mg /dl, sobretudo se associada à hipertensão ou a algum grau de perda da função renal, é indicativo de lesão glomerular. Nesses casos, via de regra, está indicada a biópsia renal. O cilindro é uma estrutura que se forma no túbulo renal e, por isso, adquire o seu formato característico. É composto de uma matriz orgânica que contém a proteína de Tamm-Horsfall e de hemácias 25-28. Os cilindros são mais bem vistos em amostra não centrifugada de urina fresca ou diluída em formalina a 10% na razão de 1:1 29-33.

J Bras Nefrol Volume 29 - nº 3 - Setembro de 2007 161 Usando a coloração de Wright e um microscópio óptico, é possível avaliar a morfologia das hemácias 34. O sangramento de origem não glomerular apresenta-se ao exame microscópico com hemácias uniformes, sem variação no tamanho e com a biconvexidade da membrana preservada. Quando eritrócitos são resultados de uma lesão glomerular, essas células apresentam alterações morfológicas, causadas por mecanismos traumáticos gerados pela passagem na membrana basal glomerular e pelo trauma osmótico ocorrido nos diferentes segmentos do nefron, modificando a forma, o que é denominado dismorfismo eritrocitário. A hemácia dismórfica se apresenta com limites irregulares, perda ou condensação da hemoglobina e extrusão ou formação de bolhas em suas membranas, os acantócitos. Dismorfismo presente em mais de 20% das células confere sensibilidade de 96% e especificidade de 93% para o diagnóstico de lesão glomerular 31,32,35. Para considerar o teste positivo, entretanto, basta haver mais do que 5% de acantócitos 25-26. Hematúria maciça pode levar a um resultado falso negativo, além de a ausência de dismorfismo não excluir uma doença glomerular. Diagnóstico Diferencial As principais causas de hematúria, de acordo com o sítio de sangramento, estão listadas na Tabela 2. A freqüência dessas anormalidades, contudo, varia com idade e sexo. Em crianças, as principais causas são glomerulopatias, infecção do trato urinário (ITU), distúrbios metabólicos e anormalidades congênitas 36. Em mulheres jovens, as ITUs são freqüentes, com ou sem nefrolitíase 37-40. Neoplasia do trato urinário é mais freqüente em homens com mais de 50 anos. Nesse grupo, tumores podem ser identificados em 2,5% a 9% dos pacientes que têm hematúria microscópica e 20% daqueles com hematúria macroscópica 41,42. Tabela 3. Principais causas de hematúria, de acordo com o sítio de sangramento. Etiologia glomerular Nefropatia por IgA Doença da membrana fina Nefrite hereditária Glometulonefrite membranoproliferativa Glomerulonefrite rapidamente progressiva Vasculopatia Glomerulonefrite pós-infecciosa Lupus eritematoso sistêmico Diabetes mellitus Etiologia não glomerular Infecção Cristalúria, nefrolitíase Malignidade Hipertrofia prostática benigna Doença renal policística Coagulopatia, traço falcêmico Trauma, exercício Má-formação arteriovenosa Trombose da veia renal Entre adultos não idosos com hematúria persistente, 50% têm a origem glomerular. O resultado da biópsia renal interfere pouco na conduta terapêutica, a ponto de dispensar o procedimento nos casos em que a hematúria é isolada. Nesse caso, os diagnósticos mais freqüentes são: Nefropatia por IgA, Doença de Membrana Basal Fina e Nefrite Hereditária 43. Em levantamento de biópsias por hematúria, o acompanhamento a longo prazo dos pacientes evidenciou que: 3,6% desenvolveram proteinúria, 1,2% apresentou insuficiência renal e 13,2% ficaram hipertensos. O diagnóstico mais freqüente foi de nefropatia pela IgA 43. Afastada a hematúria glomerular, deve-se distinguir o sítio entre trato urinário superior ou inferior. Queixas sugestivas de litíase devem ser investigadas como sugerido abaixo. Avaliação para ITU torna-se indispensável, sendo a urocultura um passo inicial. A partir de então, os pacientes com hematúria microscópica isolada podem ser divididos em grupos de acordo com a faixa etária e a localização do sangramento. Em pacientes com mais de 50 anos, predominam as lesões neoplásicas, tanto de origem alta como baixa. Para avaliar lesão no trato superior, a urografia excretora está indicada, com o inconveniente da exposição ao contraste radiológico. A ultra-sonografia (USG) pode substituí-la, apesar das limitações em identificar tumores sólidos pequenos e rim em esponja medular. Nos pacientes de risco para neoplasia do trato urinário, a pesquisa de células neoplásicas (citologia da urina) contribui no diagnóstico de carcinoma in situ da bexiga, conferindo sensibilidade de 90%, mas com valor preditivo negativo baixo. Cistoscopia acrescenta sensibilidade e é indispensável em pacientes acima de 50 anos, com hematúria não glomerular e exame de imagem normal. Abordagem sistemática para investigação de hematúria O primeiro passo na investigação de hematúria persistente (depois de afastado pigmentúria) é avaliar extensivamente o histórico clínico pessoal e familiar, junto com exame físico detalhado, o que freqüentemente sugere um diagnóstico. Distinção entre origem glomerular ou não glomerular através de pesquisa de dismorfismo eritrocitário e/ou cilindros hemáticos. Nos casos de hematúria glomerular, os dados de história e exame físico ajudam na pesquisa, muitas vezes fazendo desnecessária uma avaliação exaustiva. Os principais diagnósticos pesquisados para determinação etiológica da hematúria glomerular estão listados na Tabela 4 42.

162 Avaliação Diagnóstica de Hematúria Tabela 4. Investigação de hematúria glomerular. Bioquímica Sérica: creatinina, colesterol, triglicerídios, proteinograma, hemograma, glicemia e coagulograma. Teste falcêmico. Análise de urina Testes sorológicos: hepatite B e C, HIV e estreptococcus (ASLO) Pesquisa de Crioglobulinas Pesquisa de anticorpos antinúcleo Dosagem de complemento Outros: investigação de Mieloma Múltiplo, amiloidose e neoplasias USG renal Biópsia renal Quando a hematúria é não glomerular, solicita-se cultura de urina, sendo as cistites freqüentes no sexo feminino, em qualquer idade, e raro entre os homens. Se até este ponto a investigação é negativa, tomografia computadorizada helicoidal (TC) está indicada. Sendo a suspeita clínica de cálculo, inicialmente pode ser feito TC sem radiocontraste 26. Usa-se contraste para pesquisa de massas. Em uma série recente, a sensibilidade dessa técnica foi de 100% e a especificidade 98% para detecção de neoplasia de bexiga. Ultrasonografia pode ser feita em lugares onde não há disponibilidade de TC, em grávidas ou em casos de hipersensibilidade ao contraste. Tendo, até então, toda a investigação resultado negativo ou inconclusivo, USG renal, USG da próstata, perfil de coagulação, dosagem de cálcio e ácido úrico em urina de 24h, pesquisa de anemia falciforme, pesquisa de bacilo de Koch na urina e a citologia oncótica estão indicados. A seqüência desses exames varia com os achados de história e exame físico 24. A cistoscopia é indicada para pacientes em risco de câncer de bexiga: homens com mais de 50 anos, tabagistas, usuários de medicações como ciclofosfamida ou se a análise citológica da urina foi positiva para células neoplásicas. A cistoscopia é indicada também para se avaliar em quais dos ureteres se origina a hematúria. Para carcinoma in situ da bexiga, a sensibilidade chega a 90%, mas o seu uso é limitado quando a neoplasia é localizada no trato urinário superior 2,44. Más-formações arteriovenosas são causas raras de hematúria. Neste caso, é necessário realização de arteriografia 45. REFERÊNCIAS 1. Khadra, MH, Pickard, RS, Charlton, M, et al. A prospective analysis of 1,930 patients with hematuria to evaluate current diagnostic practice. J Urol 2000;163:524-7. 2. Cohen RA, Brow RS. Microscopic hematuria. N Engl J Med 2003;348:2330-8. 3. Mariani AJ, Mariani MC, Macchioni C, Stams UK, Hariharan A, Moreira A. The significance of adult hematuria: 1,000 hematuria evaluation including a risk-benefit and costeffectiveness analysis. J Urol 1989;141:350-5. 4. Sutton JM. Evaluation of hematuria in adults. JAMA 1990; 263:2475-80 5. Froom P, Ribak J, benbassat J. Significance of micraematuria in young adults. Br Med J 1984;288:20-5. 6. Morh DN, Offord KP, Owen RA, Melton J. Asymptomatic microhematuria and urologic disease. A population-based study. JAMA 1986;256:24-8. 7. Woolhandler S, Pels RJ, Bor DH, Himmelstein DU, Lawrence RS. Dipstick urinalysis screening of asymptomatic adults for urinary tract disorders. JAMA 1989;262:1214-9. 8. Hiatt RA, Ordonez JD. Dipstick urinalysis screening, asymptomatic microhematuria, and subsequent urological cancers in a population-based sample. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1994;3:439-43. 9. Mohr DN, Offord KP, Owen RA, Melton LJ III. Asymptomatic microhematuria and urologic disease: a population-based study. JAMA 1986;256:224-9. 10. Ingelfinger JR, Davis AE, Grupe WE. Frequency and etiology of gross hematuria in a general pediatric setting. Pediatrics 1977;59:557-61. 11. Phadke KD, Vijayakumar M, Sharma J, Iyengar A; Indian Pediatric Nephrology Group. Indian Pediatric 2006; 43: 965-73. 12. Vehaskari VM, Rapola J, Koskimies O, Savilahti E, Vilska J, Hallman N. Microscopic hematuria in school children: Epidemiology and clinicopathologic evaluation. J Pediatr1979;95:676-84. 13. Dodge WF, West EF, Smith EH, Bruce H. Proteinuria and hematuria in school children: epidemiology and early natural history. J Pediatr 1976;88:327-47. 14. Froom P, Ribak J, Benbassat J. Significance of microhematuria in young adults. Br Med J 1984;288:20-8. 15. Messing Em, Young TB, Hunt VB et al. The significance of asymptomatic microhematuria in men 50 or more years old: findings of a home screening study using urinary dipsticks. J Urol 1987;137:919-22. 16. Abreu PF, Ramos LR, Sesso R. Abnormalities of renal function in the elderly. Geriatr Nephrol Urol 1999; 9:141-5. 17. Wright WT. Cell counts in urine. Arch Intern Med 1959; 103:76-8. 18. Tsai JJ, Yeun JY, Kumar VA, Don BR. Comparison and interpretation of urinalysis performed by a nephrologist versus a hospital-based clinical laboratory. Am J Kidney Dis 2005;46:820-9. 19. Arm JP, Peile EB, Rainford DJ, Strike PW, Tettmar RE. Significance of dipstick hematuria. Correlation with microscopy of the urine. Brit J Urol 1986;58:211-7. 20. Moore GP, Robinson M. Do urine dipsticks reliably predict microhematuria? The bloody truth! Ann Emerg Med 1988; 17:257-60.

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