Aspetos Comparativos da Diabetes Mellitus no Cão e no Gato

Mestrado Integrado em Medicina Veterinária Ciências Veterinárias Aspetos Comparativos da Diabetes Mellitus no Cão e no Gato Joana Rafaela Duarte Coelho Orientador: Professora Doutora Felisbina Luísa Pereira Guedes Queiroga Co-orientador: Dr Luís Montenegro Universidade de Trás-os-Montes e Alto Douro Vila Real, 2011

Mestrado Integrado em Medicina Veterinária Ciências Veterinárias Aspetos Comparativos da Diabetes Mellitus no Cão e no Gato Joana Rafaela Duarte Coelho Orientador: Professora Doutora Felisbina Luísa Pereira Guedes Queiroga Co-orientador: Dr. Luís Montenegro Universidade de Trás-os-Montes e Alto Douro Vila Real, 2011

Resumo A Diabetes Mellitus é das doenças endócrinas mais frequentes nos pequenos animais. Apesar da intensa investigação desta temática, até hoje não existem estudos comparativos entre a espécie canina e felina. Tendo em conta esta lacuna, foi consultada bibliografia diversa para a realização do estudo comparativo e foram escolhidos alguns factores considerados importantes na caracterização da amostra da espécie canina (n=22) e da espécie felina (n=13), sendo eles: epidemiológicos (raça, sexo, estado reprodutivo e idade), clínicos (sinais clínicos, tratamento e estado atual) e laboratoriais (bioquímica sérica, eletrólitos, hemograma e tira reativa) Depois de analisados os resultados verificou-se que, na espécie canina, houve diferenças no estado reprodutivo; presença de polidipsia/poliúria, anorexia, vómito, respiração tipo Kussmaul e cetoacidose diabética; tipo de insulina utilizada; alterações bioquímicas (triglicéridos, colesterol, bilirrubina, creatinina e AST); alterações eletrolíticas e da tira reativa (proteinúria e hematúria). Quanto à espécie felina, verificou-se diferenças quanto ao sexo; presença de polidipsia/poliúria, perda de peso, postura plantígrada e cetoacidose diabética; tipo de insulina utilizada, alterações bioquímicas (bilirrubina, creatinina, AST e GGT), alterações eletrolíticas e da tira reativa (cetonúria e bilirrubinúria). Obtiveram-se diferenças entre as espécies relativamente ao sexo; estado reprodutivo; condição corporal; presença de sinais clínicos como polifagia e postura plantígrada; alterações no hemograma e na tira reativa (cetonúria). Conclui-se que existem diferenças estatisticamente significativas na manifestação da Diabetes Mellitus entre a espécie canina e felina.. i

Abstract Diabetes Mellitus is the most common endocrine disease in small animals practice. Despite the intensive investigation of this issue, until today there are no comparative studies between the canine and feline species. Given this gap, diverse literature was consulted to perform the comparative study and were chosen a few factors considered important in the characterization of the canine species sample (n = 22) and feline species sample (n = 13), namely: epidemiological (race, sex, reproductive status and age), clinical (clinical signs, treatment and current status) and laboratory (serum chemistry, electrolytes, blood count and urinary test strip) After analyzing the results it was found that, in dogs, there were differences in reproductive status; presence of polydipsia/polyuria; anorexia; vomiting; Kussmaul breathing type and diabetic ketoacidosis; type of insulin used; biochemical abnormalities (triglycerides, cholesterol, bilirubin, creatinine and AST), electrolyte changes and changes of the urinary test strip (presence of proteinuria and hematuria). As regards the felines, there are differences according to gender; presence of polydipsia/polyuria; weight loss; plantigrade posture and diabetic ketoacidosis; type of insulin; biochemical changes (bilirubin, creatinine, AST and GGT), electrolyte abnormalities and changes of the urinary test strip (presence of ketonuria and bilirubinuria). We obtained differences between species in relation to sex, reproductive status, body condition, presence of clinical signs such as polyphagia and plantigrade posture, changes in blood count and changes of the urinary test strip (presence of ketonuria).condition, presence of clinical signs such as polyphagia and plantigrade posture, changes in blood count and changes of the urinary test strip (presence of ketonuria). We conclude that there are significant differences in the manifestation of diabetes mellitus between the canine and feline species. ii

Índice Geral Resumo... i Abstract... ii Índice Geral... iii Lista de Figuras... vi Lista de Tabelas... vii Lista de Gráficos... viii Lista de Siglas e Abreviaturas... x Agradecimentos... xi Revisão Bibliográfica... 1 1 Introdução... 1 1.1 A Diabetes Mellitus Canina... 2 1.2 A Diabetes Mellitus Felina... 5 1.3 Outros Tipos de Diabetes Mellitus ou Diabetes Mellitus Secundária... 6 2 Etiopatogenia da Diabetes Mellitus Canina e Felina... 8 2.1 Insuficiência das Células... 8 2.2 Glicotoxicidade e Lipotoxicidade... 8 2.3 Resistência à Insulina... 9 2.4 Diminuição da Tolerância à Glicose... 9 2.5 Deposição de Material Amiloide... 10 2.6 Alterações Histológicas do Pâncreas... 10 3 Factores de Risco para o Desenvolvimento de Diabetes Mellitus na Espécie Canina e Felina... 11 3.1 Epidemiológicos... 11 3.2 Genéticos... 13 3.3 Ambientais... 14 iii

3.4 Doenças e tratamentos diabetogéneos... 16 4 Apresentação Clínica e Plano de Diagnóstico... 17 4.1 Anamnese... 17 4.2 Sinais Clínicos... 17 4.3 Exame Físico... 19 4.4 Alterações Laboratoriais... 19 4.5 Diagnóstico... 22 4.6 Hiperglicemia Verdadeira Vs Hiperglicemia de Stress... 23 5 Tratamento... 24 5.1 Objetivos do Tratamento... 24 5.2 Tipos de Insulina... 25 5.3 Hipoglicemiantes Orais... 27 5.4 Maneio Dietético... 28 5.5 Atividade física... 29 5.6 Ovariohisterectomia... 29 5.7 Remissão... 30 6 Monitorização... 31 6.1 Curva de Glicose... 31 6.2 Monitorização em Casa vs Monitorização em Ambiente Hospitalar... 32 6.3 Tira Reativa... 32 6.4 Níveis de Fructosamina Sérica... 33 7 Complicações da Diabetes Mellitus... 33 7.1 Cetoacidose Diabética... 33 7.2 Cataratas... 34 8 Prognóstico... 34 Objetivos... 36 Material e Métodos... 37 1 Material... 37 2 Métodos... 37 2.1 Análise estatística... 38 Resultados... 39 3 Análise Estatística Descritiva das Espécies Estudadas... 39 iv

3.1 Espécie Canina... 39 3.2 Espécie Felina... 45 4 Análise Estatística Comparativa entre as Espécies em Estudo... 50 4.1 Variáveis epidemiológicas e Caracterização da amostra... 50 4.2 Variáveis Clínicas... 50 Discussão... 54 Conclusão... 63 Bibliografia... 64 Anexos... 74 1 Anexo 1 Análise Estatística Descritiva das Espécies Estudadas... 74 2 Anexo 2 Análise Estatística Descritiva das Espécies Felina... 76 v

Lista de Figuras Figura 1 Classificação da condição corporal (Body Condition Score - Hills Pet Nutrition)... 38 vi

Lista de Tabelas Tabela 4.1 Análise estatística comparativa das variáveis epidemiológicas consideradas, nas espécies estudadas... 50 Tabela 4.2 - Análise estatística comparativa das variáveis clínicas consideradas, nas espécies estudadas... 51 Tabela 4.3 - Análise estatística comparativa das variáveis laboratoriais consideradas, nas espécies estudadas... 52 Tabela 1.1 - Análise estatística descritiva das variáveis epidemiológicas, na espécie canina... 74 Tabela 1.2 Análise estatística descritiva das variáveis clínicas consideradas, na espécie canina... 74 Tabela 1.3 Análise estatística descritiva das variáveis laboratoriais consideradas, na espécie canina... 75 Tabela 2.1 - Análise estatística descritiva das variáveis epidemiológicas, na espécie felina... 76 Tabela 2.2 Análise estatística descritiva das variáveis clínicas consideradas, na espécie felina... 76 Tabela 2.3 Análise estatística descritiva das variáveis laboratoriais consideradas, na espécie felina... 77 vii

Lista de Gráficos Gráfico 1 Distribuição da amostra da espécie canina segundo a raça... 39 Gráfico 2- Distribuição da amostra da espécie canina segundo o sexo... 40 Gráfico 3 - Distribuição relativa ao estado reprodutivo na amostra da espécie canina... 40 Gráfico 4 Análise estatística da idade apresentada pela amostra da espécie canina ao diagnóstico... 40 Gráfico 5 - Distribuição da condição corporal na amostra da espécie canina... 41 Gráfico 6 - Distribuição dos sinais clínicos manifestados pela amostra da espécie canina... 41 Gráfico 7 Apresentação das alterações bioquímicas presentes na amostra da espécie canina... 42 Gráfico 8 - Apresentação das alterações eletrolíticas presentes na amostra da espécie canina... 43 Gráfico 9 - Distribuição das alterações do hemograma manifestadas pela amostra da espécie canina... 43 Gráfico 10 - Distribuição das alterações da tira reativa apresentadas pela amostra da espécie canina... 44 Gráfico 11 Apresentação dos tipos de insulina utilizados como tratamento na amostra da espécie canina... 44 Gráfico 12 - Distribuição da amostra da espécie canina segundo o seu estado atual... 44 Gráfico 13 - Distribuição da amostra da espécie felina segundo a raça... 45 Gráfico 14 - Distribuição da amostra da espécie felina segundo o sexo... 45 Gráfico 15 - Distribuição relativa ao estado reprodutivo na amostra da espécie felina... 45 Gráfico 16 Análise estatística da idade apresentada pela amostra da espécie felina ao diagnóstico... 46 Gráfico 17 - Distribuição da condição corporal na amostra da espécie felina... 46 Gráfico 18 - Distribuição dos sinais clínicos manifestados pela amostra da espécie felina... 47 Gráfico 19 - Apresentação das alterações bioquímicas e eletrolíticas presentes na amostra da espécie felina... 47 Gráfico 20 - Apresentação das alterações eletrolíticas presentes na amostra da espécie felina... 48 viii

Gráfico 21 - Distribuição das alterações do hemograma manifestadas pela amostra da espécie felina... 48 Gráfico 22 - Distribuição das alterações da tira reativa apresentadas pela amostra da espécie felina... 49 Gráfico 23 - Apresentação dos tipos de insulina utilizados como tratamento na amostra da espécie felina... 49 Gráfico 24 - Distribuição da amostra da espécie felina segundo o seu estado atual... 49 ix

Lista de Siglas e Abreviaturas % Percentagem *a a variável é constante. O teste Qui 2 não pode ser efetuado. mol/l micromol por litro ALT Alanina Aminotransferase AST Aspartato Aminotransferase BCS Body Condition Score BID Duas vezes por dia BUN Blood Urea Nitrogen cpli Pancreatic Lipase Imunoreactivity DLA Dog Leucocyte Antigen ELISA Enzyme-Linked Immunoabsorbent Assay FA Fosfatase Alcalina GAD65 Glutamic Acid Decarboxylase 65 kda GGT Gama Glutamil Transferase GH Growth Hormone HbA1c Hemoglobina A1c (Hemoglobina glicosada) IA-2 Islet Antigen-2 IAPP Islet Amyloid Polypeptide LADA Latent Autoimmune Diabetes of Adults MHC Major Histocompatibility Complex mg/dl miligrama por decilitro mmol/l milimol por litro n Número de amostras NPH Neutral Protamin Hagedorn n.s. Não Significativo p Significância estatística; PZI Protamin Zinc Insulin SID Uma vez por dia x

Agradecimentos Em primeiro lugar, gostaria de agradecer aos meus pais, Maria dos Anjos e José Coelho, pois foram eles que, com todo o seu esforço e dedicação, permitiram a realização do meu sonho que é a Medicina Veterinária. Eles foram, sem dúvida, o meu maior apoio a todos os níveis e, apesar da distância que muitas vezes nos separava, estiveram sempre presentes quando foi necessário. Ao meu namorado, Francisco Silva, por me ter impulsionado a realizar este sonho, por ter sido um apoio constante durante o meu percurso académico, pela compreensão em entender os meus medos e ansiedades e, principalmente, pelo optimismo que injecta em mim todos os dias. À minha grande família, tanto em número de elementos como em amor recebido, um especial agradecimento por estarem sempre presentes. Agradeço à Professora Doutora Felisbina Luísa Pereira Guedes Queiroga, a gentileza de ter aceitado orientar a minha dissertação de mestrado e o apoio na sua realização. Agradeço também pela confiança depositada em mim e pelo constante estímulo para a realização de novos desafios e novos projectos. Gostaria de agradecer às instituições que me acolheram durante o meu estágio, nomeadamente ao Centro Veterinário de Merelim, na pessoa do Dr. Francisco Oliveira, ao Hospital Veterinário Montenegro, na pessoa do Dr. Luís Montenegro e ao Animal Health Trust que me transmitiram conhecimentos teóricos e práticos que farão de mim uma melhor profissional. Aos meus amigos que foram o meu suporte durante este árduo percurso, especialmente os companheiros de curso e aos companheiros de residência, pelos sorrisos, pelas brincadeiras, pelos abraços e carinhos sempre que deles precisei. Por último, mas não menos importante, gostaria de agradecer à Universidade de Trás- Os-Montes e Alto Douro, principalmente aos professores e funcionários, que me deram a bagagem necessária para concretizar este meu sonho e que me ensinaram lições de vida muito importantes durante o meu percurso académico. A todos aqueles que de uma forma direta ou indireta contribuíram para a realização deste trabalho e para a minha formação enquanto pessoa, o meu muito obrigado. xi

Revisão Bibliográfica Revisão Bibliográfica 1 Introdução A Diabetes Mellitus é uma das doenças endócrinas mais frequentemente diagnosticadas na clínica de pequenos animais (Rand, et al. 2004). Segundo a American Diabetes Association (2011), a Diabetes Mellitus é definida como um grupo de doenças metabólicas caracterizada por hiperglicemia resultante de deficiências na produção e/ou na ação da insulina. A prevalência e a incidência da Diabetes Mellitus têm vindo a aumentar nos últimos 30 anos tanto na espécie humana como na espécie canina e felina, possivelmente devido ao aumento da ocorrência de factores de risco como a obesidade, a inatividade física e a idade avançada (Guptill, et al. 2003; Furrer, et al. 2010; Reusch 2011). Nos Estados Unidos da América, a prevalência de Diabetes Mellitus na espécie canina transitou de 19 casos por 10.000 (0,19%), em 1970, para 58 casos por 10.000 (0,58%), em 1999 (Guptill, et al. 2003). No Reino Unido, foram realizados estudos numa população canina coberta pelo seguro e encontrou-se uma prevalência de 32 casos por 10.000 (0,32%) (Catchpole, et al. 2005; Davison, et al. 2005). No que diz respeito à incidência, Fall, et al. (2007) estudou, igualmente, uma população canina coberta pelo seguro na Suécia e determinou uma incidência de 13 novos casos por 10.000 cães em risco por ano. Quanto à espécie felina, um estudo realizado nos Estados Unidos da América divulgou um aumento da prevalência hospitalar, uma vez que em 1970 a prevalência era de 8 casos em 10.000 (0,08%) e em 1999 aumentou para 124 casos em 10.000 (1,2%) (Prahl, et al. 2007). Outro estudo realizado nos Estados Unidos da América num período de 5 anos determinou um aumento da prevalência, com 40,3 casos em 10.000 (0,40%) em 2002 e 67,8 em 10.000 (0,68%) em 2008 (Lund 2011). Outros estudos revelaram uma prevalência de 7,4 casos em 1000 na Austrália (0,74%) (Lederer, et al. 2007) e 4,3 casos em 1000 (1 em 230 casos) (0,43%) no Reino Unido (McCann, et al. 2007). É pois unânime que, nas últimas décadas, houve um aumento dos casos de Diabetes Mellitus na espécie canina e na espécie felina (Guptill, et al. 2003; Prahl, et al. 2007; Lund 2011). A classificação da Diabetes Mellitus nos pequenos animais é baseada nos critérios utilizados na classificação realizada em Medicina Humana, apesar de nem todos os mecanismos etiopatológicos serem idênticos (Reusch 2011). Atualmente, a Diabetes Mellitus Humana é 1

Revisão Bibliográfica classificada em 4 categorias: tipo 1, tipo 2, Diabetes Mellitus gestacional e outros tipos, anteriormente denominada de Diabetes Mellitus secundária (American Diabetes Association 2011). A classificação rigorosa em subtipos da Diabetes Mellitus nos pequenos animais muitas vezes não é possível, uma vez que a causa subjacente da disfunção das células normalmente não é investigada (Catchpole, et al. 2005). A Diabetes Mellitus Canina assemelha-se ao tipo 1 da Diabetes Mellitus Humana (Rand, et al. 2004). É importante salientar que, ainda, não foram encontradas evidências que a Diabetes Mellitus tipo 2 ocorra na espécie canina (Feldman e Nelson 2004) (Davison, et al. 2008). Por sua vez, a forma mais comum de Diabetes Mellitus apresentada pelos felinos assemelhase à Diabetes Mellitus tipo 2 dos Humanos, visto que mais de 80% dos casos apresentam esta forma (Reusch 2011). 1.1 A Diabetes Mellitus Canina Neste momento, não existe um conjunto de critérios internacionalmente aceites para a classificação da Diabetes Mellitus Canina e, como já foi referido, a classificação desenvolvida para a Diabetes Mellitus Humana não é de fácil aplicação nos pequenos animais. Anteriormente a Diabetes Mellitus Canina era classificada como insulinodependente e não insulinodependente, embora praticamente todos os cães necessitassem de tratamento com insulina. No Royal Veterinary College é utilizado um sistema de classificação para a Diabetes Mellitus Canina baseado na etiopatogenia da doença em vez da sua resposta ao tratamento com insulina. Assim, a Diabetes Mellitus é classificada em Diabetes Insulino-Deficiente, na qual a hiperglicemia ocorre devido a hipoinsulinemia, e em Diabetes Insulino-Resistente, na qual a hiperglicemia coexiste com a hiperinsulinemia (Catchpole, et al. 2005). A Diabetes Insulino-Deficiente primária é caracterizada por uma perda progressiva das células do pâncreas, cuja etiologia é ainda pouco compreendida. No entanto, sabe-se que algumas doenças estão envolvidas na etiopatogenia como a hipoplasia congénita das células ; a perda de células ; associada a doença do pâncreas exócrino; a destruição imunomediada das células e a idiopática (Catchpole, et al. 2005). A Diabetes Insulino-Resistente geralmente resulta de um antagonismo entre a função da insulina e de outras hormonas. Como exemplos temos a Diabetes Mellitus no diestro e gestacional; a Diabetes Mellitus secundária a outras doenças endócrinas, como o Hiperadrenocorticismo e a Acromegália, e a Iatrogénica causada pelo uso de glucocorticoides e/ou progestagénios sintéticos (Catchpole, et al. 2005). 2

Revisão Bibliográfica Uma vez que, com frequência, ocorre um intervalo de tempo entre o desenvolvimento da doença e a ida ao veterinário, cães com Diabetes Insulino-Resistente frequentemente progridem para Diabetes Insulino-Deficiente, presumivelmente devido a perda de células secundária à hiperglicemia não controlada (Catchpole, et al. 2005). 1.1.1 Diabetes Mellitus Tipo 1 A Diabetes Mellitus tipo 1 está incluída na categoria de Diabetes Mellitus Insulinodeficiente, uma vez que é caracterizada pela destruição das células do pâncreas o que, consequentemente, conduz a uma deficiência absoluta de insulina (Feldman e Nelson 2004; Rand, et al. 2004). No entanto, a velocidade de progressão até esse estado de deficiência absoluta em insulina ainda não foi estudada extensivamente na espécie canina (Rand, et al. 2004). Recentemente foi proposto que a Diabetes Mellitus Canina possui características semelhantes à forma de diabetes tipo 1 Humana denominada de Latent Autoimmune Diabetes of Adults (LADA), visto que afeta cães de meia-idade a geriátricos, com condição corporal ideal e parece resultar de uma deterioração lenta e progressiva da função das células (Rand, et al. 2004; Catchpole, et al. 2005). Contudo, o mecanismo concreto dessa perda continua por esclarecer e o papel da autoimunidade na Diabetes Mellitus Canina ainda se encontra em estudo (Hoenig 2002). Como já foi mencionado, na Diabetes Mellitus Humana, a destruição das células do pâncreas ocorre devido a processos autoimunes, pois as pessoas que sofrem de diabetes tipo 1 imunomediada ou LADA manifestam autoanticorpos circulantes contra duas proteínas presentes na membrana celular das células, sendo elas a descarboxilase do ácido glutâmico (GAD65) e o antigénio-2 do ilhéu (IA-2) (Davison, et al. 2008; American Diabetes Association 2011). Suspeita-se que, tal como ocorre na Diabetes Mellitus Humana, na Diabetes Mellitus Canina a deficiência em insulina ocorre, em alguns casos, devido à destruição imunomediada das células pancreáticas (Sai, et al. 1984; Alejandro, et al. 1988; Hoenig e Dawe 1992; Elie e Hoenig 1995; Davison, et al. 2003; Davison, et al. 2008). Visto que alguns estudos indicam que a reação serológica contra o GAD65 e o IA-2 está presente numa proporção de cães diabéticos sugerindo a presença de processos autoimunes (Catchpole, et al. 2005; Davison, et al. 2008). 3

Revisão Bibliográfica 1.1.2 Diabetes Mellitus Juvenil A Diabetes Mellitus Juvenil é pouco frequente na espécie canina, tendo Catchpole, et al. (2005) descrito que numa amostra de 500 cães diabéticos apenas 9 apresentavam idades inferiores a 12 meses. Num estudo realizado em 4 cães com Diabetes Mellitus Juvenil, a histopatologia realizada foi consistente com aplasia congénita das células (Atkins, et al. 1979). Também foi descrito em cães da raça Keeshond uma forma de Diabetes Mellitus hereditária e de início precoce caracterizada por atrofia das células (Kramer 1981). Um estudo demonstrou que esta condição é provavelmente devido a uma mutação autossómica recessiva, apesar de não ter sido identificada a anomalia genética (Kramer, et al. 1988). Catchpole, et al. (2005) identificou 6 Labrador Retrievers (3 da mesma ninhada) que desenvolveram sinais clínicos de Diabetes Mellitus às 12 semanas de idade, aproximadamente, sugerindo também uma anormalidade congénita das células. O exame histopatológico a uma biopsia do pâncreas de um dos cães demonstrou hipoplasia marcada dos ilhéus pancreáticos. 1.1.3 Diabetes Mellitus Gestacional e Diabetes Mellitus no Diestro A Diabetes Mellitus Gestacional é de pouca relevância nos pequenos animais (Reusch, et al. 2010; Reusch 2011). Na espécie canina, está descrita uma diminuição na sensibilidade à insulina entre o 30º e 35º dia e no final da gestação (Rand, et al. 2004). Num estudo realizado na Suécia, Fall, et al. (2008) descreveu que a Diabetes Mellitus Gestacional afeta sobretudo fêmeas de meia-idade na segunda metade da gestação e com uma aparente predisposição para as raças nórdicas do tipo Spitz. As fêmeas inteiras da espécie canina podem apresentar uma forma de Diabetes Mellitus temporária, equivalente à gestacional, que ocorre durante o diestro. O diestro é uma fase do ciclo reprodutivo das cadelas que ocorre após o estro e que, a nível hormonal, se assemelha à gestação sendo dominada pela progesterona (Catchpole, et al. 2005). A progesterona atua na glândula mamária estimulando a produção da hormona de crescimento (GH) que é libertada para a circulação sanguínea. (Selman, et al. 1984; Rand, et al. 2004; Reusch, et al. 2010). A concentração elevada dos níveis de progesterona e GH durante o diestro antagoniza a ação da insulina conduzindo a uma diminuição da tolerância à glicose (Catchpole, et al. 2005). Este acontecimento é tipicamente subclínico em animais jovens, enquanto nos animais de meia-idade a idosos pode ocorrer um episódio de diabetes que, geralmente é temporário (Eigenmann, et al. 1983). 4

Revisão Bibliográfica É provável que os vários ciclos de resistência à insulina e de diminuição da tolerância à glicose conduzam, eventualmente, a uma alteração permanente da homeostase da glicose e, consequentemente, à Diabetes Mellitus (Catchpole, et al. 2005). Os sinais clínicos podem ser resolvidos se os animais forem sujeitos a insulinoterapia e a ovariohisterectomia o mais prematuramente possível, desde que haja alguma função residual das células (Catchpole, et al. 2005; Reusch, et al. 2010). Infelizmente, a maioria das cadelas diagnosticadas com Diabetes Mellitus no diestro continuam a necessitar de insulinoterapia mesmo após a ovariohisterectomia, sugerindo que, nestes casos, terá havido uma perda considerável de células (Catchpole, et al. 2005). 1.2 A Diabetes Mellitus Felina Ao contrário do que se verifica na espécie canina, a Diabetes Mellitus tipo 1 parece ser rara na espécie felina (Reusch 2010), visto que não existem estudos que demonstrem a presença de anticorpos contras as células, nem contra a insulina (Hoenig, et al. 2000). Para além disso, a presença de infiltração por linfócitos como marcador de destruição pancreática imunomediada só está descrita num pequeno número de casos (Hall, et al. 1997). Ainda não foram descritos casos de Diabetes Mellitus Gestacional (Rand, et al. 2004; Reusch, et al. 2010). A forma mais comum de Diabetes Mellitus apresentada pelos felinos assemelha-se à Diabetes Mellitus tipo 2 dos Humanos, com mais de 80% dos casos a apresentarem esta forma (Reusch 2011). 1.2.1 Diabetes Mellitus Tipo 2 A Diabetes Mellitus do tipo 2 é caracterizada pela diminuição da secreção e ação da insulina, também chamada de diminuição da sensibilidade à insulina ou resistência à insulina. Os felinos com diabetes são, em média seis vezes menos sensíveis à insulina que felinos sem a doença (Feldhahn, et al. 1999). Tal como na Diabetes Mellitus tipo 2 Humana, a Diabetes Mellitus Felina é uma doença heterogénea, na qual a ação da insulina está comprometida no fígado, músculo e tecido adiposo, e ocorre insuficiência das células (Reusch 2010). Assim, ocorre diminuição da tolerância à glicose fazendo com que a secreção de insulina seja insuficiente para manter a glicemia nos níveis normais. A hiperglicemia daí resultante leva a que ocorra um maior esforço por parte das 5

Revisão Bibliográfica células pancreáticas para produzirem insulina, fazendo com que haja insuficiência desse tipo de células através da apoptose das mesmas (Porte 1991). 1.3 Outros Tipos de Diabetes Mellitus ou Diabetes Mellitus Secundária Quanto aos outros tipos de Diabetes Mellitus ou Diabetes Mellitus secundária podem ocorrer em ambas as espécies devido à utilização de medicamentos diabetogéneos ou a doenças concomitantes que conduzam à resistência à insulina (Catchpole, et al. 2005; Rucinsky, et al. 2010). Este tipo de Diabetes Mellitus secundária surge em cerca de 20% dos felinos e inclui pancreatite, neoplasia pancreática, hipercortisolismo, hipersomatropismo ou acromegália e o uso de medicamentos diabetogéneos (Reusch 2011). 1.3.1 Medicamentos Diabetogéneos O uso de medicamentos como os corticoesteróides e os progestagénios causam diminuição da sensibilidade à insulina, principalmente, e no caso dos corticoesteróides, se forem usadas formulações de longa ação ou se a aplicação for repetida (Feldman e Nelson 2004; Rucinsky, et al. 2010). Para além disto, os corticoesteróides aumentam o apetite o que pode conduzir ao aumento de peso e, consequentemente, à resistência à insulina (Feldman e Nelson 2004). Um estudo realizado na espécie felina demostrou que a dexametasona apresenta um efeito diabetogéneo superior à prednisolona (Lowe, et al. 2009). Como já foi referido, a progesterona estimula a produção de GH por parte da glândula mamária e a concentração elevada de ambas antagoniza a ação da insulina conduzindo a uma diminuição da tolerância à glicose (Selman, et al. 1984; Rand, et al. 2004; Catchpole, et al. 2005; Reusch, et al. 2010). Deste modo, tanto o uso de corticoesteróides como de progestagénios sintéticos aumentam o risco de Diabetes Mellitus (Lederer, et al. 2003). 1.3.2 Doenças Diabetogéneas A homeostase da glicose também está comprometida na presença de outras endocrinopatias, como o Hiperadrenocorticismo e a Acromegália, o que pode levar ao desenvolvimento de Diabetes Mellitus (Catchpole, et al. 2005). Geralmente a hiperglicemia causada é temporária e é revertida quando a doença primária é devidamente controlada (Hoenig 2002). O hiperadrenocorticismo compromete a homeostase da glicose, pois o aumento da concentração plasmática de cortisol provoca hiperglicemia e, provavelmente, também causa um efeito de resistência à insulina nas células-alvo (Fall, et al. 2007). 6

Revisão Bibliográfica Num estudo realizado em 221 cães diabéticos na Universidade da Pensilvânia nos EUA, 22% apresentavam sinais de existir uma disfunção adrenocortical concorrente (Hess, et al. 2000). Noutro estudo realizado numa amostra de 60 cães com hiperadrenocorticismo diagnosticado, cerca de 23 manifestavam hiperglicemia com hiperinsulinemia moderada a grave e 5 apresentavam Diabetes Mellitus com deficiência relativa de insulina (Peterson, et al. 1984). Este estudo sugere que os cães com hiperadrenocorticismo podem progredir de um estado de diabetes insulino-resistente para diabetes com deficiência à insulina, se a doença primária não for tratado a tempo. No entanto, há relativamente poucos cães diabéticos com hiperadrenocorticismo concomitante diagnosticado, apesar de ser possível que este seja subdiagnosticado (Catchpole, et al. 2005). 1.3.3 Pancreatite Apesar de a pancreatite afetar, primariamente, a parte exócrina do pâncreas, a resposta inflamatória causada pode afetar a porção endócrina e, consequentemente, as células. Visto que estas células parecem ser particularmente sensíveis aos efeitos nocivos dos mediadores inflamatórios (Rabinovitch 1998). Na espécie canina foi proposto que a pancreatite pode iniciar a deterioração das células e que a consequente libertação de antigénios pode estimular uma resposta imune que pode potencialmente exacerbar a destruição das células (Hoenig 2002). Para além desta resposta imune, existem evidências que indicam que cães com pancreatite crónica confirmada podem apresentar diminuição da tolerância à glicose, apesar de ainda não ser claro a proporção dessa progressão até à manifestação clínica de Diabetes Mellitus (Catchpole, et al. 2005). Em outro estudo, provas bioquímicas ou histopatológicas de pancreatite foram descritas em 28 a 40% dos cães com Diabetes Mellitus (Alejandro, et al. 1988; Hess, et al. 2000). Davison, Herrtage e Catchpole (2005) realizaram um estudo com 253 cães diabéticos, entre os quais 8 apresentavam sinais clínicos e alterações bioquímicas compatíveis com pancreatite e outros 7 apresentaram insuficiência do pâncreas exócrino. Contudo ainda não é claro se a pancreatite conduz ao desenvolvimento de Diabetes Mellitus ou vice-versa (Cook, et al. 1993). Quanto aos felinos, a pancreatite é visível histologicamente em cerca de 50% dos felinos com diabetes e, na maioria dos casos, parece também contribuir para a perda de células (Goossen, et al. 1998; Lederer, et al. 2004). No entanto, por si só parece ser insuficiente para causar Diabetes Mellitus na maioria dos felinos (Rand e Marshall 2005). 7

Revisão Bibliográfica 2 Etiopatogenia da Diabetes Mellitus Canina e Felina Apesar de a Diabetes Mellitus ser uma doença endócrina muito comum na clínica de pequenos animais, a sua etiopatogenia ainda não é bem compreendida (Davison, et al. 2005). 2.1 Insuficiência das Células A Diabetes Mellitus ocorre quando há insuficiência das células, conduzindo a uma secreção de insulina que se torna insuficiente para a manutenção da glicemia nos níveis normais (Porte 1991). Na fase inicial da insuficiência das células, a primeira fase de libertação da insulina surge acentuadamente reduzida, enquanto a segunda fase surge atrasada e, muitas vezes, exagerada. Esta é a situação limite antes do desenvolvimento de hiperglicemia evidente e, consequente manifestação dos sinais clínicos de Diabetes Mellitus, o que, geralmente, ocorre quando a capacidade de secreção de insulina encontra-se reduzida em 80 a 90% (Hoenig, et al. 2000; Hoenig 2002). Ainda não se conhecem os factores que são responsáveis pela redução da produção da insulina e a consequente progressão para a doença, porém pensa-se que a glicotoxicidade e a deposição de amiloide assim como alguns factores de risco (obesidade, inatividade física e genéticos) desempenham um papel importante no desenvolvimento da doença (Rand e Marshall 2005; Reusch 2011). 2.2 Glicotoxicidade e Lipotoxicidade Ao contrário da hiperglicemia aguda que estimula a secreção de insulina e a utilização da glicose, a hiperglicemia crónica compromete a secreção de insulina e contribui para a resistência à insulina, perpetuando, assim, a doença (Reusch 2010). Isto acontece pois a hiperglicemia constante leva a que ocorra um maior esforço por parte das células pancreáticas para produzirem insulina (Rand e Marshall 2005; Reusch 2010). Essa elevada exigência vai conduzir a que haja insuficiência e perda de células através da apoptose das mesmas, ocorrendo diminuição da produção de insulina (Porte 1991; Zini, et al. 2009). Estes efeitos nocivos da hiperglicemia crónica são denominados de glucotoxicidade (Reusch 2010). No espécie canina, animais com Diabetes Insulino-Resistente frequentemente progridem para Diabetes Insulino-Deficiente, presumivelmente devido à perda de células secundária à hiperglicemia não controlada (Catchpole, et al. 2005) 8

Revisão Bibliográfica Zini, et al. (2009) demonstrou que felinos saudáveis sujeitos a níveis de glicemia semelhantes aos de felinos diabéticos não tratados apresentavam insuficiência das células e diminuição significativa dos níveis plasmáticos de insulina. Inicialmente, a supressão da produção de insulina é reversível, mas, posteriormente causa perda de células (Unger e Grundy 1995; Link 2001; Zini, et al. 2009). Ao reverter a glicotoxicidade, alguns felinos recuperam função das células suficiente para não necessitar mais de insulinoterapia, entrando na chamada remissão diabética (Rand e Marshall 2005). A lipotoxicidade é um evento semelhante à glicotoxicidade envolvendo níveis elevados de ácidos gordos. Estas concentrações elevadas de ácidos gordos livres suprimem a secreção de insulina e reduzem a sensibilidade à insulina, apesar de ainda não ter sido descrito que provoquem danos nas células (Hoenig, et al. 2003 Reusch 2011). 2.3 Resistência à Insulina A principal razão para a elevada exigência na produção de insulina é a resistência à insulina (Brand Miller e Colagiuri 1994). Num estado de resistência à insulina, é necessária uma maior concentração plasmática de insulina para obter uma igual captação de insulina pelos tecidos comparando com um estado no qual a sensibilidade à insulina é normal (Rand e Marshall 2005). A obesidade provoca resistência à insulina, contudo pode não conduzir ao desenvolvimento de Diabetes Mellitus, pois as células saudáveis adaptam-se à obesidade aumentando a produção de insulina de modo a manter a normoglicemia. Contudo, se ocorrer insuficiência das células, a tolerância à glicose fica comprometida ocorrendo, eventualmente, Diabetes Mellitus (Catchpole, et al. 2005; Reusch 2010). 2.4 Diminuição da Tolerância à Glicose A diminuição da tolerância à glicose é um estado que se encontra entre a tolerância à glicose normal e a ocorrência de Diabetes Mellitus. Quando ocorre diminuição da tolerância à glicose, a secreção de insulina torna-se insuficiente para manter normoglicemia, conduzindo à glicotoxicidade (Porte 1991; Catchpole, et al. 2005; Rand e Marshall 2005). Na espécie canina, a concentração elevada dos níveis de progesterona e GH durante o diestro conduz a uma diminuição da tolerância à glicose, pois estas hormonas antagonizam a ação da insulina (Catchpole, et al. 2005). 9

Revisão Bibliográfica Alguns felinos apresentam naturalmente diminuição da sensibilidade à insulina e estão em maior risco de desenvolverem diminuição da tolerância à glicose com o aumento do peso vivo (Appleton, et al. 2001). Deste modo, felinos magros com diminuição da sensibilidade à insulina têm três vezes mais probabilidades de desenvolver diminuição da tolerância à glicose quando aumentam o seu peso vivo em 2 kg do que felinos com valores de sensibilidade à insulina mais elevados (Rand e Marshall 2005). Os felinos que se encontram neste nível estão em maior risco de desenvolver Diabetes Mellitus (Rand e Marshall 2005). 2.5 Deposição de Material Amiloide Na espécie felina, para além da exaustão das células que ocorre devido à resistência crónica à insulina, há perda de células em resultado da deposição de amiloide nos ilhéus pancreáticos (Johnson, et al. 1989; Lederer, et al. 2004). O material amiloide deriva da Amilina ou Polipéptido Amiloide dos Ilhéus pancreáticos (IAPP), que é uma hormona segregada juntamente com a insulina pelas células. Os felinos são uma das espécies, juntamente com os humanos, nas quais a Amilina possui uma sequência de aminoácidos que a predispõe à formação de folhas -pregueadas que, consequentemente, se depositam nos ilhéus pancreáticos (Reusch 2011). Presume-se que, num estado de resistência à insulina, ocorre hipersecreção da amilina seguida de deposição de material amiloide o que, consequentemente contribui para a perda de células (Reusch 2010). Em média, cerca 65 a 90% dos felinos com Diabetes Mellitus apresentam deposição de amiloide, embora esta seja uma descoberta frequente em felinos idosos sem a doença (O'Brien 2002; Lederer, et al. 2004). Apesar de a deposição de material amiloide contribuir para a perda de células, esta não causa, isoladamente, Diabetes Mellitus na maioria dos felinos (Feldhahn, et al. 1999; Rand e Marshall 2005; Reusch 2010). 2.6 Alterações Histológicas do Pâncreas As alterações histológicas mais frequentemente encontradas na espécie canina e felina incluem: redução em número e em tamanho dos ilhéus pancreáticos, diminuição do número de células com degenerescência e vacuolização das mesmas e, em alguns casos, infiltração por linfócitos (Nelson 2010; Zini, et al. 2009). Em alguns casos, pode ocorrer uma deficiência congénita e absoluta de células com aplasia ou hipoplasia dos ilhéus pancreáticos (Catchpole, et al. 2005; Nelson 2010). 10

Revisão Bibliográfica 3 Factores de Risco para o Desenvolvimento de Diabetes Mellitus na Espécie Canina e Felina A Diabetes Mellitus é uma doença heterogénea que ocorre devido a uma combinação de resistência à insulina e insuficiência das células. Pensa-se que factores epidemiológicos, genéticos e ambientais possam estar envolvidos na resistência à insulina e insuficiência das células (Reusch 2010). 3.1 Epidemiológicos Os factores epidemiológicos que influenciam o aparecimento de Diabetes Mellitus incluem a idade no momento do diagnóstico, o sexo e o estado reprodutivo apresentado (Guptill, et al. 2003; Reusch 2010) 3.1.1 Idade Na espécie canina, a Diabetes Mellitus afeta animais de meia-idade a geriátricos, com cerca de 80% com idades compreendidas entre os 5 e os 12 anos (Davison, et al. 2005). Um estudo realizado nos Estados Unidos da América relatou que cerca de 41% dos casos diagnosticados tinham mais de 11 anos de idade (Guptill, et al. 2003). Deste modo, com o avançar da idade, a probabilidade de desenvolver Diabetes Mellitus aumenta, visto que um em cada 100 cães que atinja os 12 anos de idade irá desenvolver a doença (Fall, et al. 2007). A Diabetes Mellitus Juvenil é pouco frequente na espécie canina, afetando cães com idade inferior a 12 meses (Nelson 2010). Quanto à espécie felina verifica-se também que à medida que a idade aumenta, aumenta também a probabilidade de um felino desenvolver Diabetes Mellitus, sendo que a maioria dos felinos apresenta idades superiores a 8 anos, com um pico de incidência entre os 10 e os 13 anos (Rand e Marshall 2005). Cerca de 95% dos felinos com Diabetes Mellitus apresenta mais de 5 anos de idade (Reusch 2010). A idade ao diagnóstico foi significativamente superior nos felinos da raça Burmese (13,6 anos) quando comparada com idade apresentada pelos felinos da raça doméstico de pelo curto/longo (10,9 anos) num estudo realizado na Austrália (Lederer, et al. 2007). 11

Revisão Bibliográfica 3.1.2 Sexo No que diz respeito ao sexo, na espécie canina, as fêmeas estão em maior risco de desenvolver Diabetes Mellitus, sendo 2 vezes mais afetadas quando comparadas com os machos (Marmor, et al. 1982; Guptill, et al. 2003; Fall, et al. 2007; Nelson 2010). Outros estudos demonstraram também que as fêmeas da espécie canina estão mais predispostas a desenvolverem Diabetes Mellitus, representando, geralmente, cerca de 70% dos casos (Marmor, et al. 1982; Fall, et al. 2007). A periodicidade da resistência à insulina induzida pelo diestro pode contribuir para o facto de as fêmeas da espécie canina possuírem maior risco de desenvolverem Diabetes Mellitus (Rand, et al. 2004). Contudo, esta predisposição sexual não se verificou num estudo que Catchpole, et al. (2005) realizou no Reino Unido, obtendo uma representação de fêmeas de cerca de 53%. Isto pode ser explicado pelo facto da Diabetes Mellitus em fêmeas inteiras da espécie canina estar normalmente associada ao diestro e a maioria dos Médicos Veterinários no Reino Unido recomendam a ovariohisterectomia antes de 1 ano de idade, para além de terem reduzido o uso de progestagénios sintéticos. A ovariohisterectomia precoce juntamente com a redução no uso de progestagénios sintéticos pode explicar a não ocorrência de predisposição sexual da Diabetes Mellitus no Reino Unido. Nos felinos existe uma forte predisposição sexual, com 70 a 80% dos felinos afetados do sexo masculino (Reusch 2010). Um felino do sexo masculino possui 1,5 vezes mais probabilidade de desenvolver Diabetes Mellitus (Hoenig 2002). Uma possível explicação para esta predisposição sexual pode ser o facto de os machos possuírem uma tendência para apresentar valores inferiores de sensibilidade à insulina e ganharem maior peso vivo quando comparados com as fêmeas (Appleton, et al. 2001). 3.1.3 Estado Reprodutivo O estado reprodutivo é também um factor de risco no desenvolvimento de Diabetes Mellitus. Na espécie canina, os machos castrados estão em maior risco de desenvolverem a doença quando comparados com machos intactos. Esta predisposição pode ser explicada pelo facto de estarem em maior risco de se tornarem obesos (Guptill, et al. 2003). É importante ter em atenção o facto da Diabetes Mellitus no diestro ocorrer em fêmeas inteiras da espécie canina (Catchpole, et al. 2005). No que diz respeito à espécie felina, felinos castrados, principalmente machos, possuem quase 2 vezes mais probabilidade de desenvolver Diabetes Mellitus (Hoenig 2002). 12

Revisão Bibliográfica 3.2 Genéticos Na espécie canina, algumas raças parecem ter maior predisposição para a doença enquanto outras surgem como raças resistentes sugerindo a presença de factores genéticos no desenvolvimento da Diabetes Mellitus Canina (Marmor, et al. 1982; Fracassi, et al. 2004; Davison, et al. 2005). Num estudo realizado nos Estados Unidos da América concluiu-se que o Samoyed, o Miniature Schnauzer, o Toy e o Miniature Poodle possuíam um risco maior de desenvolverem Diabetes Mellitus (Hess, et al. 2000). Noutro estudo confirmou-se estas raças como predispostas e identificou-se o Australian Terrier, o Standart Schauzer, o Fox Terrier, o Keeshond, o Bichon Frise, o Finnish Spitz, o Cairn Terrier e o Siberian Husky como fazendo parte da lista das raças em maior risco de desenvolverem Diabetes Mellitus (Guptill, et al. 2003). Uma distribuição semelhante foi demonstrada por Catchpole, et al. (2005) no Reino Unido com as raças Samoyed, Tibetan Terrier, Cairn Terrier, Yorkshire Terrier, Miniature Schnauzer, Border Terrier e Miniature Poodle em maior risco de desenvolverem a doença. As raças Keeshond, Samoyed, Finish Spitz, e Siberian Husky são raças naturalmente adaptadas a climas frios e parecem ter mais propensão para o desenvolvimento de Diabetes Mellitus (Guptill, et al. 2003; Fall, et al. 2007). Uma explicação possível é uma possível alteração metabólica da glicose que lhes permite a sobrevivência em climas frios e que as torna também mais suscetíveis ao desenvolvimento de Diabetes Mellitus (Moalem, et al. 2005). Por outro lado, raças como o German Sheperd, o Boxer e o Golden Retriever apresentam uma resistência ao desenvolvimento de Diabetes Mellitus (Marmor, et al. 1982; Hess, et al. 2000; Guptill, et al. 2003; Catchpole, et al. 2005; Davison, et al. 2005; Fall, et al. 2007). Outras raças apresentaram também um risco reduzido para o desenvolvimento da Diabetes Mellitus, tais como o Cocker Spaniel, o Labrador Retriever, o Pekingese, o Jack Russel Terrier, o Shetland Sheepdog, o Doberman Pinscher, o Shih Tzu e o Springer Spaniel (Guptill, et al. 2003; Fracassi, et al. 2004; Feldman e Nelson 2004; Catchpole, et al. 2005; Fall, et al. 2007). Esta diferença na predisposição à doença consoante a raça sugere que exista um componente genético na etiopatogenia da Diabetes Mellitus (Catchpole, et al. 2005; Short, et al. 2009). Na Diabetes Mellitus tipo 1 Humana, a suscetibilidade genética tem uma forte associação com os genes que codificam o MHC classe II, os genes do Human Leucocyte Antigen (HLA) DQA e DQB (Todd, et al. 1990; Redondo e Eisenbarth 2002). No caso da espécie canina, se a perda das células ocorre via imunomediada, seria de esperar que a suscetibilidade esteja associada aos genes do Dog Leucocyte Antigen (DLA), que codificam o MHC canino. Um haplotipo teve maior representação quando comparado com as respectivas raças do grupo 13

Revisão Bibliográfica controlo. Pensa-se que, pelo menos, um haplotipo do DLA (DLA DRB1*009, DQA1*001, DQB1*008) parece estar associado a essa suscetibilidade à Diabetes Mellitus. É interessante notar que este haplotipo de risco aumentado é comum em cães da raça Samoyed, uma das raças identificadas como predispostas ao desenvolvimento de Diabetes Mellitus (Catchpole, et al. 2005). Os factores genéticos ainda não foram caracterizados na espécie felina (Reusch 2011). No entanto, existem fortes evidências da sua existência, pois realizaram-se estudos no Reino Unido, na Austrália e na Nova Zelândia onde descrevem uma frequência da Diabetes Mellitus aumentada em felinos da raça Burmese quando comparados com os felinos da raça doméstico de pelo curto/longo (Rand e Marshall 2005) (Lederer, et al. 2007; McCann, et al. 2007). Na Austrália, a prevalência da Diabetes Mellitus foi 3 vezes superior nos felinos da raça Burmese (22,4 casos por 1000) quando comparada com a encontrada nos felinos da raça doméstico de pelo curto/longo (7,6 casos por 1000) (Lederer, et al. 2007). Num estudo realizado no Reino Unido, os felinos da raça Burmese foram 4 vezes mais afetados que os da raça doméstico de pelo curto/longo, apresentando uma prevalência de 17,5 casos por 1000 e 4,3 casos por 1000, respectivamente (McCann, et al. 2007). Pelo contrário, um estudo realizado nos Estados Unidos da América não encontrou qualquer predisposição racial (Prahl, et al. 2007). Este facto pode ser explicado por possíveis diferenças genéticas entre a raça presente nos Estados Unidos da América e a raça presente no Reino Unido, na Austrália e na Nova Zelândia, visto que os criadores da raça Burmese destes 3 países não aceitaram qualquer exemplar vindo dos EUA, nos últimos 20 anos (McCann, et al. 2007). 3.3 Ambientais Os factores ambientais, tal como na Diabetes Mellitus Humana, são de grande importância no desenvolvimento da doença e estão mais associados ao estilo de vida praticado pelo animal. Os factores com maior predisposição à ocorrência de Diabetes Mellitus são a obesidade e a inatividade física (Rand e Marshall 2005). 3.3.1 Condição Corporal Na espécie canina, a diminuição da tolerância à glicose associada com a obesidade influencia claramente a capacidade de utilizar a glicose uma vez que contribui para a resistência à insulina. No entanto, a progressão para a Diabetes Mellitus ainda não foi documentada, 14

Revisão Bibliográfica fazendo com que a obesidade não seja considerada causa primária de Diabetes Mellitus na espécie canina (Catchpole, et al. 2005). Tal como ocorre na Diabetes Mellitus humana, a obesidade é o factor de risco mais importante na Diabetes Mellitus Felina, tendo sido demonstrado que felinos obesos têm 3,9 vezes mais probabilidade de desenvolverem diabetes do que felinos com o peso considerado ideal (Reusch 2011). A sensibilidade à insulina varia entre indivíduos e foi sugerido que felinos com níveis baixos de sensibilidade à insulina encontram-se em maior risco de desenvolver diminuição da tolerância à glicose com o aumento de peso (Appleton, et al. 2001; Reusch 2010). Deste modo, felinos magros com diminuição da sensibilidade à insulina apresentam três vezes mais probabilidades de desenvolver diminuição da tolerância à glicose quando aumentam o seu peso vivo em 2 kg do que felinos com valores de sensibilidade à insulina mais elevados (Rand e Marshall 2005). No entanto, é importante ter em atenção que apesar de a obesidade provocar resistência à insulina, nem todos os gatos obesos desenvolverão Diabetes Mellitus. Se as células são saudáveis, ocorre uma resposta adaptativa à obesidade e consequente resistência à insulina através do incremento da produção de insulina, de modo que a tolerância à glicose seja mantida nos níveis normais. Contudo, se há insuficiência das células, ocorre diminuição da tolerância à glicose e, consequentemente, Diabetes Mellitus do tipo 2 (Reusch 2011). 3.3.2 Estilo de Vida No que diz respeito ao estilo de vida, a inatividade física, tanto nos humanos como na espécie canina e felina, diminui a sensibilidade à insulina independentemente do peso vivo apresentado e pode causar alterações no peso vivo (Van Baak e Borghouts 2000; Rand, et al. 2004). Felinos que vivam em ambientes urbanos, especialmente aqueles que vivem exclusivamente dentro de casa e não caçam para obter comida, são fisicamente inactivos quando comparados com os felinos em meio selvagem e são, provavelmente, mais propensos a desenvolverem resistência à insulina e consequentemente Diabetes Mellitus (Rand e Marshall 2005). Slingerland, et al. (2009) determinou que o confinamento no interior da habitação e a inatividade física estavam significativamente correlacionados com o desenvolvimento de Diabetes Mellitus. 15

Revisão Bibliográfica 3.3.3 Dieta Quanto à dieta, dietas ricas em lípidos conduzem a níveis elevados de ácidos gordos e reduzem a sensibilidade à insulina, visto que elevadas concentrações de ácidos gordos livres suprimem a secreção de insulina (Hoenig, et al. 2003). Os efeitos de resistência à insulina parecem ser particularmente pronunciados em cães alimentados com uma dieta rica em gorduras saturadas (Truett, et al. 1998). Quando felinos com predisposição para a doença, por apresentarem níveis baixos de sensibilidade à insulina, são alimentados com dietas ricas em hidratos de carbono durante longos períodos de tempo impõem uma produção elevada de insulina pelas células que, provavelmente, pode contribuir para a falha das mesmas (Farrow, et al. 2002). Os felinos evoluíram como carnívoros estritos e grande parte das dietas comerciais são ricas em Hidratos de carbono (Rand, et al. 2004). Esta mudança de uma dieta com teores elevados de proteínas e baixos em hidratos de carbono para uma dieta com teores elevados de hidratos de carbono pode ser parcialmente responsável pelo aumento da incidência da Diabetes Mellitus (Rand, et al. 2004). 3.3.4 Padrão sazonal No que diz respeito à presença de um padrão sazonal na Diabetes Mellitus, está descrito um possível padrão na espécie canina e não existem evidências da sua ocorrência na espécie felina. Na espécie canina, alguns estudos realizados indicam que existe um pico de Inverno para o início da doença (Atkins e Macdonald 1987; Davison, et al. 2005) enquanto outros não encontraram qualquer padrão sazonal (Marmor, et al. 1982; Guptill, et al. 2003). Catchpole, et al. (2005) demonstrou a existência de um padrão sazonal no diagnóstico de Diabetes Mellitus, com o dobro dos animais a serem diagnosticados nos períodos entre Novembro e Janeiro e entre Julho e Setembro. Um padrão semelhante foi relatado em cães por Atkins e Macdonald (1987) nos Estados Unidos da América e também nos humanos na diabetes tipo 1. 3.4 Doenças e tratamentos diabetogéneos Como já foi referido qualquer tratamento ou doença diabetogénea induz resistência à insulina podendo, deste modo, conduzir à ocorrência de Diabetes Mellitus (Rucinsky, et al. 2010). Podem interferir com a capacidade de resposta dos tecidos à insulina como consequência de diminuição do número de receptores para a insulina, alterações na afinidade de ligação 16