IMUNOTERAPIA PARA CPNPC: MITOS & VERDADES Dr. William N. William Jr., MD Diretor de Oncologia e Hematologia no Hospital Beneficência Portuguesa de São Paulo. Graduação em medicina pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP), com residência em clínica médica na mesma instituição, seguida por residência em oncologia clínica no hospital Sírio-Libanês. Subespecialização em oncologia torácica e de cabeça e pescoço no MD Anderson Cancer Center. Atualmente é professor-associado e chefe da seção de oncologia clínica em cabeça e pescoço no MD Anderson.
Potenciais conflitos de interesses Dr. William N. William Jr. CRM: 104421 Speaker: MSD, BMS, Roche / Genentech, AstraZeneca Advisory Board: AstraZeneca, Roche / Genentech Research Support: Merck, BMS, Astellas, Boehringher Ingelheim, Eli Lilly, AstraZeneca
Mito A imunoterapia para CPNPC metastático é altamente eficaz
Immunotherapy vs. Docetaxel NSCLC after Platinum Failure Study HR 95% CI P-value CheckMate 017 Nivo 3 mg/kg q 2 weeks 0.62 0.48 0.81 0.0004 CheckMate 057 Nivo 3 mg/kg q 2 weeks 0.73 0.59 0.89 0.002 Keynote 010* Pembro 2 mg/kg q 3 weeks Pembro 10 mg/kg q 3 weeks 0.71 0.61 0.58 0.88 0.49 0.75 0.0008 <0.0001 Oak Atezo 1200 mg q 3 weeks 0.73 0.62 0.87 0.0003 * PD-L1 1% Reckamp K et al, IASLC 2015; Borghaei H et al. N Engl J Med 2015; Herbst et al. Lancet 2015; Rittmeyer et al. Lancet 2017
Immunotherapy vs. Docetaxel SCC - CheckMate 017 20% RR 9% RR Brahmer et al. NEJM 2015
Phase III - OAK Atezolizumab vs. Docetaxel in NSCLC ORR and DOR 50 40 30 20 10 0 31 Objective Response Rate 11 Atezolizumab 22 13 18 16 8 Docetaxel Confirmed investigator-assessed ORR per RECIST v1.1. DOR, duration of response; NE, not estimable; ORR, objective response rate. TC, tumor cells; IC, tumor-infiltrating immune cells. 11 14 13 Duration of Response Atezolizumab Docetaxel ITT n = 58 n = 57 Ongoing response 52% 18% Median (mo) 16.3 6.2 TC1/2/3 or IC1/2/3 n = 43 n = 36 Ongoing response 47% 11% Median (mo) 16.0 6.2 TC0 and IC0 n = 14 n = 21 Ongoing response 71% 29% Median (mo) NE 6.2 Barlesi et al, Atezolizumab Phase III OAK Study. http://tago.ca/9hh
Brahmer et al. AACR 2017 Nivolumab in NSCLC CA209-003 Phase I Study
Verdade A imunoterapia aumenta a sobrevida de forma clinicamente relevante quando comparada a docetaxel, em pacientes que progrediram após uso de cisplatina TRATAMENTO PADRÃO A maioria dos pacientes não respondem a imunoterapia isolada Quando eficaz, a duração de benefício clínico da imunoterapia tende a ser prolongada Taxas sem precedentes de pacientes politratados que sobrevivem a longo prazo Entusiasmo grande para combinações envolvendo imunoterapia e para o uso mais precoce
Mito Respostas a imunoterapia demoram para serem detectadas
Immunotherapy vs. Docetaxel non-scc - CheckMate 057 Response (RECIST v1.1) assessed at week 9 and every 6 weeks thereafter Response rate: 19% nivolumab vs. 12% docetaxel Median time to response: 2.1 months for nivolumab vs. 2.6 months for docetaxel Borghaei et al. NEJM 2015
Verdade Tempo mediano para resposta a nivolumabe semelhante a docetaxel
Mito Pseudoprogressão é um fenômeno comum em CPNPC tratado com imunoterapia
Pseudoprogression in Solid Tumors - anti-pd1/pd-l1 Majority of existing trials used immune response criteria determined by investigator as a corollary to the RECIST criteria (71%) Ir Response criteria were referenced for clinical decision making in the event of mixed response Combined analysis showed 44 of 1,126 total patients with ir response not initially reported by RECIST - approximate overall incidence of 4% Most commonly reported pattern was a decrease in target tumor lesions in the presence of new lesions Head-to-head comparison of RECIST criteria and immune-related response criteria was performed in less than a third of the studies (four of 14 studies), with similar response rates Chiou et al. J Clin Oncol 2015
Pseudoprogression in NSCLCs - anti-pd1/pd-l1 Presented By Dickran Kazandjian at 2016 ASCO Annual Meeting
Verdade Pseudoprogressão em CPNPC é relativamente infrequente, porém real Novos critérios para avaliação de resposta tentam contemplar e estimar a frequência do fenômeno de pseudoprogressão Maioria dos estudos permitiam uso de imunoterapia pós progressão para pacientes bem selecionados Dados provocadores, porém preliminares, de possível benefício do uso de imunoterapia pós progressão
Mito O uso de imunoterapia deve ser cuidadosamente ponderado devido à possibilidade de hiperprogressão
Hyperprogression Previous treatment Immunecheckpoint blockade TUMOR GROWTH RATE (TGR) * = % variation of tumor volume during time TGR PRE-IO = Variation between VOLUME IO baseline and VOLUME pre-io VOLUME IO baseline VOLUME during IO * New lesions not included in TGR VOLUME pre-io TGR-IO = Variation between VOLUME during IO and VOLUME IO baseline Time pre IO Scan before IO Time baseline IO Scan baseline-io Time post-io Scan post-io HPD = (TGR IO TGR PRE IO) > 50% + PD RECIST AT 1st CT SCAN Ferrara et al. WCLC 2017
Hyperprogression HPD IN ~14% OF IO TREATED NSCLC Typical and atypical response patterns to IO HPD IN ~5% OF CHEMO TREATED NSCLC Typical and atypical response patterns to chemo 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% N3 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Ferrara et al. WCLC 2017
Hyperprogression IO TREATED NSCLC Patients characteristics N=406 (%) Age 70 years 102 (25%) Smoking history Non-smokers 35 (9%) Former/Current 371 (91%) Histology Non-squamous 294 (72%) PD-L1 status* PDL-1 negative 39 (10%) PDL-1 positive 78 (19%) unknown 289 (71%) N met sites IO baseline > 2 184 (45%) Performance status 0-1 360 (89%) IO Line 2 (range 2-9) 402 (99%) Mono or combo Monotherapy 380 (94%) Molecular Status EGFR mutation 16 (4%) ALK rearrangement 4 (1%) KRAS mutation 87 (21%) wild type 104 (26%) other molecular alterations 58 (14%) unknown 137 (34%) CHEMO TREATED NSCLC Patients characteristics N=59(%) Age 70 years 14 (24%) Smoking history Non-smokers 6 (10%) Former/Current 53 (90%) Histology Non-squamous 47 (80%) N met sites chemo baseline > 2 16 (27%) Performance status 2 8 (13%) Chemo Line 3rd line (3-8) 17 (29%) Chemo drug type Taxane 43 (73%) Pemetrexed 7 (12%) Vinorelbine 4 (7%) Gemcitabine 5 (8%) Molecular Status EGFR mutation 4 (7%) ALK rearr 3 (5%) KRAS mutation 17 (29%) Wild type 9 (15%) other molecular alterations 11 (19%) unknown 15 (25%) Ferrara et al. WCLC 2017
Hyperprogression Patients characteristics Non-HPD N=350 HPD N=56 p-value (chi²) Age 0.31 70 91 (26%) 11 (20%) < 70 259 (74%) 45 (80%) Smoking history 0.70 Non-smokers 31 (9%) 4 (7%) Former/Current 320 (91%) 51 (93%) Histology 0.85 Adenocarcinoma 224 (64%) 38 (68%) NSCLC- other 28 (8%) 4 (7%) Squamous 98 (28%) 14 (25%) PD-L1 status 0.052 PDL-1 negative 32 (30%) 7 (58%) PDL-1 positive 73 (70%) 5 (42%) Unknown 245 44 N of met sites (baseline IO) 0.005 2 201 (57%) 21 (38%) >2 149 (43%) 35 (63%) Performance status 0.77 <2 311 (89%) 49 (88%) 2 39 (11%) 7 (13%) IO line (range 1-9) 0.58 2 186 (53%) 32 (57%) >2 164 (47%) 24 (43%) Mono or Combo 0.35 Combo 24 (7%) 2 (4%) Monotherapy 326 (93%) 54 (96%) Ferrara et al. WCLC 2017
Verdade Hiperprogressão é um fenômeno incerto, ainda de definição não consensual Provável viés de publicação Bases fisiopatológicas para hiperprogressão desconhecidas Subgrupos suscetíveis a hiperprogressão ainda não caracterizados A possível existência de hiperprogressão deve ser melhor estudada, porém ainda não influencia as decisões de tratamento N3
Mito Pacientes com tumores PD-L1 negativos não devem receber imunoterapia
Efficacy According to PD-L1 Phase I - Keynote 001 Pembrolizumab in NSCLC N3 Garon EB et al. N Engl J Med 2015;372:2018-2028; Hui et al. ASCO 2016.
Efficacy According to PD-L1 Phase III - OAK Atezolizumab versus Docetaxel in NSCLC Phase III - CheckMate 017 2nd Line Nivolumab vs. Docetaxel in SCC Phase III - CheckMate 057 2-year Overall Survival Non-Squamous NSCLC Barlesi et al. ESMO 2016 Borghaei H et al. ASCO 2016. Reckamp K et al, IASLC 2015
Verdade Nivolumabe e atezolizumabe são aprovados em pacientes que falharam à platina, independentemente da expressão de PD-L1 O benefício de imunoterapia tende a ser menor em pacientes que não expressam PD-L1 Vantagens de docetaxel sobre imunoterapia em pacientes PD-L1 negativos não comprovadas Eficácia, perfil de toxicidade, características individuais e opções alternativas de tratamento devem ser levadas em conta na escolha do regime a ser utilizado N3
Mito Pacientes com mutação em EGFR não devem receber imunoterapia
Clinical Characteristics Phase III - CheckMate 057 2nd Line Nivolumab vs. Docetaxel in non-scc Borghaei H et al. N Engl J Med 2015;373:1627-1639.
Phase II/III - Keynote 010 Pembrolizumab vs. Docetaxel in NSCLC Median overall survival: Docetaxel: 8.5 months Pembrolizumab 2 mg/kg: 10.4 months (HR=0.71, 95% CI 0.58-0.88; p=0.0008) Pembrolizumab 10 mg/kg: 12.7 months (HR=0.61, 95% CI 0.49-0.75; p<0.0001) Herbst et al. Lancet 2015
Phase III - OAK Atezolizumab vs. Docetaxel in NSCLC OS IN Selected SUBGROUPS Subgroup Female Male < 65 years 65 years ECOG PS 0 ECOG PS 1 n (%) 330 (39%) 520 (61%) 453 (53%) 397 (47%) 315 (37%) 535 (63%) HR a 0.64 0.79 0.80 0.66 0.78 0.68 Median OS, mo Atezolizumab Docetaxel n = 425 n = 425 16.2 11.2 12.6 9.2 13.2 10.5 14.1 9.2 17.6 15.2 10.6 7.6 1 prior therapy 2 prior therapies Never smokers Current/previous smokers CNS mets No CNS mets KRAS mutant KRAS wildtype EGFR mutant EGFR wildtype ITT a Stratified HR for ITT. Unstratified HR for subgroups. OS, overall survival. 640 (75%) 210 (25%) 156 (18%) 694 (82%) 85 (10%) 765 (90%) 59 (7%) 203 (24%) 85 (10%) 628 (74%) 850 (100%) 0.2 0,2 1 2 In favor of atezolizumab Hazard Ratio 0.71 0.80 0.71 0.74 0.54 0.75 0.71 0.83 1.24 0.69 0.73 In favor of docetaxel 12.8 9.1 15.2 12.0 16.3 12.6 13.2 9.3 20.1 11.9 13.0 9.4 17.2 10.5 13.8 11.3 10.5 16.2 15.3 9.5 13.8 9.6 Barlesi et al, Atezolizumab Phase III OAK Study. http://tago.ca/9hh
Verdade Taxas de resposta parecem ser menores em pacientes com mutações clássicas de EGFR (éxon 19 e 21) Benefício em sobrevida global tende a ser menor ou inexistente em análises de subgrupo dados insuficientes para recomendação padrão nessa população Eficácia, perfil de toxicidade, características individuais e opções alternativas de tratamento devem ser levadas em conta na escolha do regime a ser utilizado
Obrigado William.William@bp.org.br