Cirurgia da mama em casos de câncer de mama metastático: entendendo os dados atuais Giuliano Tosello 1/28
Câncer de mama - Estadio IV Conceitos: TNM Qualquer T (tumor primário), qualquer N (linfonodos regionais) e M1 (metástase a distância): evidência clínica, radiológica ou através de biópsia. Câncer de mama estadio IV (metastático): considerado uma doença incurável. Objetivo do tratamento: aumentar a sobrevida e melhorar a qualidade de vida. Giuliano et al., CA Cancer J Clin. 2017;67(4):290 303
Incidência Câncer de mama - Estadio IV EUA 3% Europa 6% Turquia 12% Índia 24% * Entre 80 e 250 mil mulheres ao ano Globocan, WHO 2012
Prognóstico - Ca de mama IV Coorte retrospectiva:150.043 2.332 (1,6%) Sobrevida em 3 anos: 1990-1999 38,7% 2000-2004 50,5% 2005-2009 57,3% 2010-2014 70.1% Yoo et al, Breast Cancer Res Treat 2017
NCCN Guidelines O tratamento recomendado para mulheres com câncer de mama metastático e tumor primário intacto é a terapia sistêmica. A cirurgia mamária pode ser realizada após o tratamento sistêmico inicial para paliação dos sintomas locais (sangramento, dor e ulceração). A remoção cirúrgica do tumor primário em pacientes com doença metastática é objeto de estudos em andamento e deve ser individualizado. Pode ser realizada em pacientes selecionados que responderam a terapia sistêmica inicial.
A cirurgia mamária é realizada no estádio IV? National Cancer Database 1990-93 Korean Breast Cancer Registry 1990-2014 16.024 Estadio IV 2.332 Estadio IV Cirurgia mamária 9.762 (57%) Cirurgia mamária (69%) Cirurgia Conservadora 3.513 (38%) Mastectomia 5.250 (62%) Khan S et al., Surgery, 2002; 132: 620-26 Yoo et al, Breast Cancer Res Treat 2017
Cirurgia mamária Estadio IV Estudos Retrospectivos Série de Casos Metanálise 15 estudos retrospectivos 30% redução no risco de morte - cirurgia HR 0.69 (0.63, 0.77) p < 0,00001 Petrelli et al., Med Oncol, 2012; 29(5):3282-90
Viés de Seleção Favorecendo grupo submetido a Cirurgia Mamária: Mais Jovens Tumores menores Maior quantidade tumores RE positivos Maior proporção de Metástase em órgão único Maior proporção de Metástase óssea Khan S, San Antonio 2013
Níveis de Evidências para Tratamento e Prevenção Cook et al., Chest 1995; 108(4): 227S-230S
Protocolo de revisão sistemática Cochrane
Objetivo Geral Revisão Sistemática Cochrane Avaliar a efetividade e a segurança da cirurgia mamária associada ao tratamento sistêmico quando comparada com o tratamento sistêmico em mulheres com câncer de mama metastático.
Métodos Revisão Sistemática Cochrane (RS Cochrane) Desenho do estudo: Revisão sistemática com metanálise de ensaios clínicos randomizados (ECR) seguindo a metodologia Cochrane. Tipos de estudos: ECR de mulheres com câncer de mama em estadio IV que comparavam a cirurgia mamária associada ao tratamento sistêmico versus o tratamento sistêmico.
Métodos Revisão Sistemática Cochrane (RS Cochrane) 1 Desfechos primários: Sobrevida global Qualidade de vida 2 Desfechos secundários: Sobrevida livre de progressão (local e a distância) Sobrevida câncer de mama específica Toxicidade associado ao tratamento local
Resultados - Busca Eletrônica RS Cochrane 4.644 artigos identificados por busca em bases de dados 2 artigos adicionais identificados em outras fontes 4.646 artigos analisados 4.409 artigos analisados 10 artigos analisados na íntegra 8 artigos analisados quanto ao potencial de inclusão 4 publicações analisadas referentes a 2 estudos Excluídas as duplicatas: 235 Excluídos: 4.399 Excluídos 2 artigos: 1 estudo observacional 1 estudo interrompido Excluídos: 4 artigos de estudos em andamento 2 estudos incluídos para análise quantitativa e qualitativa
Resultados Estudos Incluídos Badwe 2015 Soran 2016 P = mulheres com Câncer de mama metastático I = cirurgia de mama associada tratamento sistêmico C = tratamento sistêmico O = sobrevida global, qualidade de vida, sobrevida livre de progressão e eventos adversos Tosello et al., Cochrane Database of Systematic Reviews 2018
Resultados Estudos Incluídos Badwe 2015 CA MAMA ESTADIO IV Quimioterapia N = 716 Resposta parcial (>50%) Follow Up 23 meses > 50 % sintomáticas Randomização N = 350 # Estratificada Sobrevida média 20 meses Cirurgia + Tratamento Sistêmico N = 173 Tratamento Sistêmico N = 177 Badwe et al., Lancet Oncology 2015;16:1380-8
Resultados Estudos Incluídos Badwe 2015 Sobrevida Global HR 1,05 (0,81-1,360) p = 0,73 Badwe et al., Lancet Oncology 2015;16:1380-8
Resultados Estudos Incluídos Badwe 2015 Sobrevida Livre de Progressão a Distância HR 1,42 (1,08-1,85) Cirurgia Mamária Badwe et al., Lancet Oncology 2015;16:1380-8
Resultados Estudos Incluídos Soran 2016 CA MAMA ESTADIO IV N = 312 Sem QT prévia Randomização N = 274 Follow Up 40 meses Sobrevida média 41 meses (2xs Sobrevida Badwe 2015) Cirurgia + Tratamento sistêmico N = 138 Tratamento sistêmico N = 136 Soran et al., San Antonio 2013/ ASCO 2016
Resultados Estudos Incluídos Soran 2016 Sobrevida Global Soran et al., San Antonio 2013/ ASCO 2016
Estudos em andamento EUA Japão Turquia Áustria CA MAMA ESTADIO IV Quimioterapia (meta óssea) CA MAMA ESTADIO IV Resposta Randomização Randomização Cirurgia + Tratamento sistêmico Tratamento sistêmico Cirurgia + Tratamento sistêmico Tratamento sistêmico Tosello et al., Cochrane Database of Systematic Reviews 2018
Tosello et al., Cochrane Database of Systematic Reviews 2018
Resultados Sobrevida Global Tosello 2018 Tosello et al., Cochrane Database of Systematic Reviews 2018
Resultados Sobrevida Global Tosello 2018 Análise de subgrupo Número de estudos N HR Intervalo de confiança P HER2 positivo 2 192 0.85 0.48 1.50 NS Sem ganho de sobrevida global HER2 negativo 2 421 0.84 0.5 1.40 NS ER/PR positivo 2 426 0.83 0.48 1.42 NS ER/PR negativo 2 200 1.04 0.7 1.55 NS Metástase óssea somente 2 226 0.91 0.49 1.69 NS Tosello et al., Cochrane Database of Systematic Reviews 2018
Resultados Sobrevida Livre de Progressão Tosello 2018 SLP Local SLP Distância Tosello et al., Cochrane Database of Systematic Reviews 2018
POSYTIVE TRIAL Fitzal 2018 Áustria CA MAMA ESTADIO IV N = 90 (n = 254) Follow Up 37,5 meses Sem QT prévia Sobrevida média 42 meses Randomização Cirurgia + Tratamento sistêmico N = 45 Tratamento sistêmico N = 45 Fitzal et al., Annals of Surgery 2018
POSYTIVE TRIAL Fitzal 2018 Sobrevida Global HR 0,691 (0,35 1,33) p = 0,267 Cirurgia Mamária Fitzal et al., Annals of Surgery 2018
POSYTIVE TRIAL Fitzal 2018 Sobrevida Livre de progressão a distância HR 0,598 (0,34-1,04) p = 0,06 Cirurgia Mamária Fitzal et al., Annals of Surgery 2018
Discussão - Críticas Soran et al., San Antonio 2013/ ASCO 2016
Discussão - Críticas Fase avançada da doença: - A maioria das nossas pacientes eram sintomáticas (pior prognóstico) - 74% > 3 lesões metastáticas - Sobrevida media de 20 meses Ausência de Terapia anti-her-2: - 30% Tumores HER-2 positivo e não receberam terapia anti-her-2. Badwe et al., Lancet Oncology 2015;16:1380-8
Discussão - Terapias anti-her-2 15 meses 9 meses Slamon et al., N Engl J Med. 2001;344(11):783 92 Swain et al., N Engl J Med. 2015;372(8):724-34. 15% mulheres incluídas na metanálise não receberam terapia anti-her2 30% mulheres incluídas não receberam duplo bloqueio (transtuzumabe + pertuzumabe) Tosello et al., Cochrane Database of Systematic Reviews 2018
Discussão - Terapias anti-her-2 Estimativa 2016: 2008 mulheres Ca mama IV HER-2 positivo Estimativa 2018: 808 vivas com apenas QT (SUS) 1408 vivas com QT + Transtuzumabe 1576 vivas com QT + Transtuzumabe + Pertuzumabe Debiase et al., J Glob Oncol 2017: 3(3)
Discussão - Estadio IV Grupo Heterogêneo Le Scodan et al., J Clin Oncol 2009; 27: 1375 81 Dominici et al., Breast Cancer Res Treat 2011; 129: 459 65
Paralelo - Adição da RT a cirurgia conservadora NSABP B06; ECR; n = 2163; 20 anos Fisher et al., N Engl J Med 2002; Vol.347, No 16
Paralelo - Adição da RT a cirurgia conservadora Metanálise 17 ECRs; n = 10.801; 15 anos Janeiro 2013 Junho 2013 Setembro 2014 Darby et al., Lancet. 2011;378(9804):1707 16
Paralelo - Adição da Cirurgia mamária ao tratamento Ca mama IV Metanálise 2 ECRs; n = 624 ; 2,5 anos (31,5 meses) 607 350 Tosello et al., Cochrane Database of Systematic Reviews 2018
Discussão - Cirurgia Mamária Toxicidade Trat. Local Mortalidade 30 dias RR 0,99 (0,14-6,99) (Soran 2016). Cirurgia mamária reduziu pela metade as mortes por doença local não controlada (6% morreram da doença local não controlada no grupo submetido apenas ao tratamento sistêmico versus 3% no grupo submetido ao tratamento locoregional) (Badwe 2015). Cirurgia de resgate no grupo controle 7,3% (progressão da doença local) (Badwe 2015 10,2%, Soran 2016 3,6%) (Tosello 2018).
Discussão Estudos em andamento n = 255 (NCT 01242800) n = 288 (NCT 02125630) (Meta Ossea) n 1000 n = 90 (POSYTIVE Trial) n = 410 (UMIN000005586)
Conclusões Não temos evidência de que a cirurgia mamária traga ganho de sobrevida global as mulheres com câncer de mama metastático. Acreditamos que o tratamento sistêmico deve ser o terapia inicial. A cirurgia pode ser oferecida as mulheres com boa resposta a terapia sistêmica e essa decisão deve ser individualizada e compartilhada com a paciente. A cirurgia mamária provavelmente piora o controle da doença metastática nas mulheres com um estadio avançado da doença. A inclusão dos ECRs em andamento podem mudar esse cenário. Tosello et al., Cochrane Database of Systematic Reviews 2018
Obrigado! Bernard Fisher, MD, FACS Surgeon and Cancer Pioneer