RADIOTERAPIA EM MELANOMA. Erlon Gil Radioterapia BP

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2 RADIOTERAPIA EM MELANOMA Erlon Gil Radioterapia BP

3 Introdução CIRURGIA com margens adequadas tratamento padrão Recidiva local: margem +, subtipo desmoplasico, neurotropismo, Breslow > 4mm, ulceração, satélitose e IAL Radioterapia pode ser efetiva em situações específicas Importante papel na paliação (40-50%) dos pacientes com doença irressecável/metastática. Exacerbação de resposta com a associação a agentes imunoterápicos.

4 Radioresistência Subpopulações clonogências com diferentes sensibilidades Capacidade intrínseca do reparo subletal - Níveis aumentados de glutationa in vitro Apoptose anormal Relação alpha/beta baixa (0,6-2.5Gy) Aumento da sensibilidade com doses maiores por /dia (Hipofracionamento) Trott KR et al IJROBP, 1991

5 Dose/Resposta M.T. Ballo MT et al ; Surg Clin N Am; 2003

6 Dose/Resposta Espenel S eta al ; Critical reivews in Oncology/Hematology 2017

7 RTOG 8305 Dose/Resposta 126 pacientes (primário + metástatico) Sause et al ; IJROBP, 1991

8 RDT Doença Local Impossibilidade de resssecção 60 Gy - fração de 6 Gy lesão primária 40 a 50 Gy - fração de 2,5 Gy com elétrons ( área de risco, linfonodos) Ann. Ny Acad. Sci 1963

9 RDT Drenagem Eletiva 157 pacientes ressecção da lesão primária; > pacientes com Breslow e > 4mm Sem linfonodo sentinela ou esvaziamento cervical RDT leito primário e drenagem com 30 Gy em 5 frações Breslow 2 Prognóstico Bonnen MD et al ; Cancer 2004

10 RDT e Lentigo Maligno Lentigo maligno (epiderme) e Melanoma Lentigo maligno (derme) Idosos - crescimento indolente com baixo potencial metástatico Tratamento cirúrgico Doses de 50 Gy/20fx; 54Gy (3 x 4 Gy/sem) controle 80 a 90% Série com 64 pacientes - Dermopan 10 x 10 Gy: 2 recidivas/23 meses Pré-RDT Pós-RDT 21 meses Tsang RW et al Arch Dermatol 1994 J Am Acad Dermatol. 2000

11 1 a 4% dos melanomas, > em Cabeça e Pescoço Neurotropismo : falha local 20 a 50 % de falha após ressecção cirúrgica Estudo retrospectivo : - 54 cirurgia x 71 cirurgia + RDT - 30 Gy/ 5 frações - Controle local 24% x 7% (p=0.009) RDT e Melanoma Desmoplásico Margens comprometidas ou exíguas, IPN + invasão em profundidade > 4mm Cancer 2014

12 Melanoma de Mucosa 1.3% de todos os Melanomas Mais comum em CP; Ano-retal e Trato Genital Feminimo Taxa de recorrência alta 40% a 70%; Sobrevida em 5 anos de 20% Sem benefício de ressecções amplas (morbidade x sobrevida) Controle loco-regional com Radioterapia

13 Cabeça e Pescoço Melanoma de Mucosa 82 pacientes cirurgia x 78 cirurgia + RDT Sem impacto em SG GETTEC Study 2010

14 Melanoma de Mucosa Ano-Retal Ressecção local + RDT ABP 84% 74% Ballo MT et al ; JCO 2002

15 Melanoma de Uvea

16 Braquiterapia Melanoma de Uvea Cobalto 60, Rutênio 106 ou Iodo a 120 Gy prescrito no ápice da lesão 8 mm de profundidade 16 mm de diâmetro 3 a 5mm da retina e nervo óptico Tratamento padrão

17 Braquiterapia Melanoma de Uvea LC 85% SG 5a 85 % Catarata Glaucoma Retinopatia Fort M. et al Critical Reviews in Oncology/Hemtology 2016

18 Braquiterapia Melanoma de Uvea Lesões maiores ressecção local seguido de braquiterapia adjuvante 44 anos A - Melanoma de coroide infero nasal OE B - USG 11.2 mm de profundidade C - Resecção local e placa de Ru adjuvante D 6 meses após com manutenção da acuidade visual British Journal of Cancer 2017

19 Melanoma de Uvea Radioterapia extereotáctica 60 Gy: 4 X 15 Gy Adequado controle local ( 90%) Protonterapia lesões recorrentes Dieckmann et al; Radiotherapy and Oncology 2003

20 RDT adjuvante - Linfonodos Acometimento linfonodal é um fator prognóstico desfavorável para controle locoregional e sobrevida Linfadenectomia é o tratamento curativo com altas taxas de controle local Sobrevida em 10 anos - 25 a 40%, com risco de recorrência de 30%-50% Alto risco: LNDs > 3 cm, 4 ou +, intraparotídeo, EEC Estudos com radioterapia adjuvante com melhora no controle local

21 250 pacientes LND + (pescoço, axila, inguinal) Alto risco : EEC, múltiplos linfonodos, linfonodos > 3 cm OR 0,52 21% x 36 % 48 Gy/20 frações x observação Sem diferença em SLR ou SG Lancet 2015

22 Toxicidades Linfedema 15% x 7,7% 10,5% x 7 %

23 TROG Considerações 23/26 pacientes no grupo observação que recidivaram foram resgatados, sem comprometimento de sobrevida Sobrevida de pacientes com metástase linfonodal Relevância na prevenção de recorrência na era de tratamento sistêmico efetivo Tratamento deve ser exceção e não a regra metástase cervical

24 RDT Paliativa- EC IV Metástases (trânsito e viscerais) melhor resposta com doses 4 Gy/dia - controle de 80% Metástase óssea : controle de 50 a 86 %, independente da dose Metástase SNC: irradiação de todo o crânio não recomendada Oligometástases: Radiocirurgia e Radioterapia extereotáctica Konefal JB et al; Cancer 1988 Rate WR et al; IJROBP 1988 Dougherty Kjet al ; Cancer Treat Res 1993 Gerstzen PC et al; Stereotact Funct Neurosurg 2005

25 17 pacientes com melanoma metástatico/ 28 lesões (pulmão e fígado) Dose de 40-50Gy/4-5 fx ; Gy/3 fx 88% Metade SUV 3,8 meses Platô SUV 3 : 7 meses

26 Radioterapia e Hipertermia

27 RDT e Tratamento Sistêmico (EC IV) Inibidor do BRAF - Radiosensibilidade G1 redução do reparo do DNA - apoptose Sambade MJ et al Radiotherapy and Oncology 2011

28 RDT e Tratamento Sistêmico (EC IV) Inibidor do BRAF - Toxicidade Vemurafenib > Dabrafenib Relação com dose de RDT Hecht M et al: Annals of Oncology 2015

29 RDT e Tratamento Sistêmico (EC IV) Inibidor do BRAF Recall" Metástase em pele RDT 30 Gy/5 fx PD out field Vemurafenib 7 d Vemurafenib 6 sem pós RDT 21 d Vemurafenib Conen K: Dermatology 2015

30 RDT e Tratamento Sistêmico (EC IV) Inibidor do BRAF/MEK outras toxicidades Perfuraçao intestinal Trametinib/Dabrafenib 10 d após 20 Gy/5fx Baixa toxicidade pulmonar, hepatica e em SNC Anker CJ et al; IJROBP 2016

31 RDT e Tratamento Sistêmico (EC IV) Inibidor do BRAF Recomendações (ECOG) Anker CJ et al; IJROBP 2016

32 RDT e Tratamento Sistêmico (EC IV) Inibidor Check Points" Anti-CTL4 (Ipilimumab) e Anti-PD1/PDL-1 (Nivolumab e Pembrolizumab) Exacerbação de resposta e Efeito Abscopal Salama AK et al. Cancer 2016

33 Efeito Abscopal AB = away from e SCOPUS = target ( distante do alvo ) Efeito da radiação que é manifestada em sítio distante do que foi diretamente irradiado *Mole 1953 *Efeito IMUNE da Radiação

34 Efeito Abscopal 3 x 9,5 Gy N Engl J Med 2012

35 Inibidor Check Points Dose de RDT Tumor volume (mm 3 ) ± SEM 0 Gy+PBS 0 Gy+9H10 20 Gyx1+PBS 20 Gyx1+9H10 8 Gyx3+PBS 8 Gyx3+9H10 6 Gyx5+PBS 6 Gyx5+9H10 Tumor primário Tumor secundário Dewan MZ et al. Clin Cancer Res 2009

36 Experiência BP Análise retrospectiva de 23 pacientes com melanoma metastático tratados com inibidores de check point (anti-ctla-4 ou anti-pd1) + RT hipofracionada Cinco receberam RT junto com o início das drogas 18 pacientes receberam RT após progressão (análise de efeito abscopal) Dose por fração de RT: 3,5 18 Gy em 1-10 fractions (3 x 8 Gy in 72%) Nivolumab: 12; Pembrolizumab: 2; Ipilimumab: 2; Ipi + Pembro: 1

37 Experiência BP Seguimento mediano: seis meses 6 pacientes (33,3%) tiveram resposta parcial ou completa da área irradiada e dos outros sítios (efeito abscopal) 8 pacientes (44,4%) obtiveram controle do local irradiado e sem resposta sistêmica Exacerbação do efeito local: 14/18 (77,8%) 4 pacientes (22,2 %) não responderam Não houve toxicidade graus II/III da RT

38 Progressão de doença com Nivolumab 3 x 10 Gy 15/03/ /03/2015

39 15/03/ /05/2015

40 Exacerbação do controle local com RDT + Nivolumab Sem evidência de doença 11 meses pósrdt

41 Progressão de doença após 6 doses de Nivolumab seguida de RT (3 x 8 Gy)

42 RDT extereotáctica para lesão encefálica 20 Gy e 5 x 5Gy

43 Conclusões Melanoma apresenta melhores resultados com doses altas de RDT Radioterapia apresenta bom resultados em alguns subtipos de melanoma: Lentigo Maligno, Desmoplasico e Melanoma de Uvea Radioterapia apresenta melhora no controle local em Melanomas de Mucosa com ciurgias conservadora ( preservação de orgão) Apesar de demonstrar melhora do controle local com radioterapia na adjuvância em pacientes com linfonodos positivos de alto risco, deve-se avaliar quem realmente se benficia de tal estratégia frente a toxicidade do tratamento

44 Conclusões A Radioterapia é efetiva para paliação de sintomas em pacientes metástaticos (exclusão de Radioterapia de todo o crânio) A associação de Inibidores de BRAF com Radioterapia, exacerba a resposta, assim como a toxicidade. Levar em consideração as recomendações do ECOG A associação com inibidores de Check points exacerba acentuadamente a resposta local e permite a possibilidade do efeito abscopal em pacientes metástaticos