O ESTUDO. Pneumonias: monoterapia com β-lactâmico ou terapia combinada a macrolídeo?

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1 Compartilhe conhecimento: Analisamos novo estudo que compara efetividade entre monoterapia com β-lactâmico e terapia combinada β- lactâmico associado a macrolídeo no tratamento de pneumonias. Em crianças a partir de 5 anos que necessitam de internação por causa de pneumonias adquiridas na comunidade, a grande maioria dos Guidelines recomenda a utilização de macrolídeos associados a β-lactâmicos. Será que isso realmente muda a evolução da doença? Leia a revisão de artigo desta semana publicado no JAMA e descubra. O ESTUDO Effectiveness of β-lactam Monotherapy vs Macrolide Combination Therapy for Children Hospitalized With Pneumonia Derek J. Williams; Kathryn M. Edwards; Wesley H. Self et al

2 JAMA Pediatr. 2017;171(12): doi: /jamapediatrics Leia o Paper Online Introdução A pneumonia é uma das infecções graves mais comuns na infância e está entre as três maiores causas de hospitalização pediátrica nos Estados Unidos. O tratamento ambulatorial para a maioria das crianças com pneumonia bacteriana recomendado pelo consenso nacional da Sociedade de Doenças Infecciosas Pediátricas/Doenças Infecciosas da América do Norte é feito com β-lactâmico de espectro estreito (por exemplo, ampicilina ou amoxicilina). Apesar dos β-lactâmicos serem muito efetivos contra os patógenos bacterianos mais comuns causadores de pneumonia bacteriana, incluindo Streptococcus pneumoniae, eles não possuem atividade contra bactérias atípicas, como Mycoplasma pneumoniae, que geralmente causam pneumonia em crianças em idade escolar e adultos jovens. Para o tratamento das pneumonias atípicas M. pneumoniae e Chlamydophila pneumoniae, utilizam-se os macrolídeos que possuem atividade in vitro contra esses patógenos. No entanto, poucos estudos clínicos demonstraram eficácia dos macrolídeos em crianças, e a recomendação é classificada como fraca. As metanálises recentes, incluindo estudos randomizados e não randomizados, anotaram evidências insuficientes para apoiar ou contestar o uso de antibióticos para infecções relacionadas ao trato respiratório inferior por M. pneumoniae em crianças e adultos. Apesar de inadequados, alguns estudos sugerem que as propriedades anti-inflamatórias dos macrolídeos poderiam trazer algum benefício além dos efeitos antibacterianos. Grande parte dos consensos e guidelines sugere utilização dos macrolídeos como terapia empírica para suspeita de pneumonia atípica ou em casos de pneumonias que necessitem de internação, associados ao β-lactâmicos. O Estudo População/Critérios de Inclusão Usando dados coletados prospectivamente de uma coorte de mais de crianças menores de 18 anos e

3 internadas com pneumonia adquirida na comunidade (confirmada radiograficamente), comparou-se a eficácia da monoterapia com β-lactâmico e a terapia combinada de β-lactâmicos e macrolídeos. As crianças eram selecionadas para o estudo caso fossem hospitalizadas com sinais ou sintomas de infecção aguda (p. ex.: febre), doença respiratória aguda (p. ex.: tosse) e evidência radiográfica de pneumonia. Foram excluídas do trabalho crianças com hospitalização recente, imunossupressão grave, fibrose cística, traqueostomia ou um diagnóstico alternativo claro. Foram incluídos os pacientes que receberam durante os primeiros 2 dias de hospitalização β-lactâmicos: cefalosporinas de 2ª ou 3ª geração (excluindo cefalosporinas antipseudomonas), bem como penicilina, ampicilina, ampicilina-sulbactam, amoxicilina e amoxicilina-clavulanato. A monoterapia com β-lactâmico foi definida como o uso exclusivo de 1 ou mais desses antibióticos. O grupo de terapia combinada recebeu um β-lactâmico associado a um macrolídeo oral ou parenteral (azitromicina ou claritromicina) durante os primeiros 2 dias de hospitalização. Coleta de dados Foram realizadas entrevistas com os cuidadores e revisões detalhadas dos registros médicos de todas as crianças inscritas. As avaliações etiológicas incluíram hemocultura bacteriana, reação em cadeia da polimerase para pneumococo e estreptococo do grupo A, exames de sangue para 8 vírus respiratórios e esfregaços nasofaríngeos ou orofaríngeos para reação em cadeia da polimerase para 13 vírus respiratórios, além de investigação para M. pneumoniae e C. pneumoniae. Um radiologista pediátrico certificado, sem informações clínicas ou demográficas, realizava a interpretação radiográfica. Os resultados dessas avaliações não foram compartilhados com os médicos assistenciais. Os cuidadores foram entrevistados 3 a 10 semanas após a alta hospitalar para coleta de dados referentes à recuperação da doença e necessidade de reinternação.

4 Resultados e Análise Estatística Foi avaliada a associação entre os grupos antibióticos empíricos (monoterapia com β-lactâmico versus associação de β-lactâmico mais macrolídeo) e o tempo de permanência (medido em horas). Houve também análise multivariada incluindo: idade, sexo, raça, estado do seguro do governo, antecedente de prematuridade (se <2 anos), comorbidades crônicas, uso prévio de antibióticos, exame clínico na admissão (presença de alteração do estado mental, desconforto respiratório e/ou sibilância) e necessidade, nos 2 primeiros dias, de hospitalização de admissão em Unidade de Terapia Intensiva (UTI) ou necessidade de ventilação mecânica invasiva. Além de uma confirmação do diagnóstico, a avaliação por radiologista pediátrico caracterizando as radiografias (por exemplo, padrão de infiltrado e derrame parapneumônico) também foi considerado como covariável. Finalmente, os sinais vitais (temperatura, frequência cardíaca e respiratória), além da relação entre saturação de oxigênio e fração de oxigênio inspirado (SatO 2 /FiO 2 ) na admissão, também foram selecionados como covariáveis. Foram realizadas várias análises de subgrupos entre as crianças, com e sem as características selecionadas, que poderiam modificar o impacto da seleção de antibióticos no período de permanência. Isso incluiu: idade de 5 anos ou mais, detecção de bactérias atípicas (M. pneumoniae e C. pneumoniae), sibilância e internação em unidade de terapia intensiva. As análises estratificadas por hospital também foram realizadas. Para cada subgrupo, foi calculado um novo índice de propensão. População estudada Entre as crianças com pneumonia radiograficamente confirmada que se matricularam no trabalho, foram excluídas: 371 crianças (15,7%) que não receberam antibióticos nos primeiros 2 dias de hospitalização e 569 (24,1%) que receberam outros tipos de antibióticos diferentes dos β-lactâmicos (com ou sem macrolídeos).

5 As crianças restantes (60,1%) incluíram (71,9%) que receberam monoterapia com β-lactâmico e 399 (28,1%,) que receberam uma β-lactâmico mais um macrolídeo; esses pacientes constituíram a população estudada. Das crianças que receberam macrolídeos, para a grande maioria (392 98,2%) o antibiótico ofertado foi a azitromicina. A população estudada incluiu crianças (73,7%) que tiveram um vírus detectado com ou sem detecção simultânea bacteriana; 65 (4,6%) tinham um vírus e uma bactéria detectados. Uma bactéria atípica foi detectada em 125 crianças (8,8%) e, destas, o M. pneumoniae representou 119 casos (95,2%). Quarenta e quatro pacientes (3,1%) tiveram outra bactéria detectada, e 235 (17,5%) não apresentaram nenhum patógeno identificado. Tempo para a Alta O período médio de permanência para crianças que receberam monoterapia com β-lactâmico foi de 55 horas e 59 horas para aqueles que receberam uma β-lactâmico combinado a um macrolídeo. A análise multivariada não demonstrou diferença significativa no tempo de permanência entre os grupos. Na análise de equivalência de pontos de propensão, o período de permanência mediano foi de 53 horas para crianças que receberam monoterapia com β-lactâmico e 62 horas para aqueles que receberam β-lactâmico combinado com macrolídeo. As análises de subgrupos compararam o período de permanência entre regimes de antibióticos empíricos em 4 grupos, nos quais a terapia combinada de macrolídeo poderia oferecer maior benefício. Estes incluíram crianças com mais de 5 anos (n=406, dos quais 224 [55,2%] receberam terapia combinada), crianças com bactérias atípicas detectadas (n=125, das quais 76 [60,8%] receberam terapia combinada), crianças admitidas em terapia intensiva (n=215, dos quais 63 [29,3%] receberam terapia combinada) e crianças com sibilância aguda (n=603, das quais 155 [25,7%] receberam terapia combinada). Nas análises estratificadas, não houve diferença significativa no período de permanência entre os membros do grupo que recebeu monoterapia com β-lactâmico e aqueles que receberam β-lactâmico associado a um macrolídeo.

6 Admissões em Unidade de Terapia Intensiva No total, 227 crianças (16,0%) foram internadas em terapia intensiva; desse total, 82 (36,1%) foram transferidas para terapia intensiva após 1 dia de internação hospitalar. Nesse grupo, não houve diferença significativa entre aqueles que receberam monoterapia com β-lactâmico (n=57 35%) e aqueles que receberam um β-lactâmico associado a um macrolídeo (n=25 38%). Não ocorreram mortes no hospital. Recuperação e Re-hospitalização Os dados de acompanhamento estavam disponíveis para 873 crianças (61,6%), das quais 616 (70,5%) crianças receberam monoterapia com β-lactâmico e 257 (29,4%) receberam terapia combinada. No total, 769 crianças (88,1%) haviam se recuperado de sua doença inicial no começo do seguimento, incluindo 535 crianças (n=535/616 86,9%) que receberam monoterapia com β-lactâmico e 234 (n=234/257 91,1%) que receberam terapia combinada (IC 95%: 0,59 2,07). Trinta e três crianças (n=33/616 5,4%) que receberam monoterapia e 5 (n=5/257 2,0%) que receberam terapia combinada foram reospitalizadas (IC 95%: 0,15 1,35). Discussão

7 Neste estudo, não houve benefício na utilização de terapia empírica com macrólido em combinação com um β- lactâmico em comparação com a monoterapia com β-lactâmico nas crianças hospitalizadas com pneumonia adquirida na comunidade e confirmada radiograficamente. Os resultados também foram semelhantes entre as crianças com mais de 5 anos, aqueles com patógenos atípicos detectados, aqueles admitidos em terapia intensiva e aqueles com sibilância aguda. Não houve diferença na necessidade de transferência para terapia intensiva após o primeiro dia de internação hospitalar nos dois esquemas de antibioticoterapia e quase todas as crianças em ambos os grupos se recuperaram nas 3 a 10 semanas após a alta hospitalar, independentemente do regime antibiótico utilizado. Estudos observacionais prévios demonstraram uma diminuição no tempo Os resultados também foram de internação nas crianças que receberam terapia combinada de semelhantes entre as macrolídeo associado a β-lactâmico. No entanto, esses estudos tiveram crianças com mais de 5 anos, metodologia inadequada e excluíram lactentes, crianças com comorbidades e doença grave, além de não avaliarem a etiologia e outras covariáveis aqueles com patógenos

8 importantes. Portanto, é difícil comparar diretamente esses estudos. O grande diferencial do estudo em questão foi em relação à etiologia das pneumonias radiograficamente confirmadas, nas quais foram realizadas avaliações microbiológicas para vírus e bactérias (>70% das crianças incluídas tiveram um vírus detectado, <10% tiveram bactérias atípicas identificadas e bactérias típicas foram ainda menos encontradas). Apesar disso, o autor reconhece que é muito difícil determinar a causa da pneumonia usando diagnósticos atuais e sem amostragem direta do pulmão. atípicos detectados, aqueles admitidos em terapia intensiva e aqueles com sibilância aguda. Se as etiologias da pneumonia incluídas no estudo eram principalmente uma mistura de vírus e bactérias que responderam a β-lactâmicos, então seria surpreendente que os dois regimes de tratamento empírico produzissem resultados semelhantes. Além disso, os resultados do trabalham não suportam a hipótese de que os macrolídeos poderiam beneficiar aqueles com pneumonia viral devido aos seus efeitos imunomoduladores. Mas é possível que as propriedades antibacterianas e anti-inflamatórias dos macrolideos possam beneficiar algumas crianças com pneumonia, como aquelas com doenças pulmonares crônicas ou com pneumonia muito grave. As análises dos subgrupos de pacientes com pneumonia muito grave e pacientes com doenças pulmonares crônicas podem ter sido insuficientes para detectar importantes diferenças de tratamento, já que houve poucos pacientes com essas características. Assim, seria necessário estudo grande e multicêntrico, focado em crianças com maior probabilidade de se beneficiar de uma combinação de terapia com macrolídeo empírico para confirmação desses resultados. A seleção de antibióticos é fundamental para evitar a progressão da resistência antimicrobiana, e o uso excessivo de macrolídeos tem sido um fator de alta relevância. Um estudo realizado em 29 hospitais infantis dos EUA revelou que 35% das crianças hospitalizadas com pneumonia receberam macrolideos. Quase 30% das crianças receberam terapia combinada com macrolideos, embora patógenos atípicos tenham sido detectados em menos de 9%. Embora a detecção de um patógeno atípico tenha sido mais comum entre aqueles que receberam macrolídeos, quase 40% das crianças com um patógeno atípico detectado não receberam essa classe de antibióticos. Essa discrepância evidencia o desafio do uso empírico dos macrolídeos para pneumonia em crianças. Embora a recomendação nos EUA seja considerar a cobertura de pneumonia atípica quando tais

9 patógenos são suspeitos, não existem critérios clínicos ou radiográficos que distinguem de forma confiável os patógenos atípicos de causas virais ou bacterianas de pneumonia. A exceção notável é a idade, pois patógenos atípicos raramente causam pneumonia em crianças em idade pré-escolar ou mais jovens. Em crianças mais velhas, a crescente disponibilidade de diagnósticos moleculares rápidos e sensíveis para M. pneumoniae oferece, talvez, a estratégia mais promissora, reservando tratamento para crianças com um resultado de teste positivo. Mesmo assim, este estudo não demonstrou benefícios da terapia com macrolídeo empírica naqueles com bactéria atípica. Duas metanálises recentes que examinaram a terapia com macrolídeos em crianças com pneumonia por M. pneumoniae chegaram a conclusões semelhantes. Assim, os médicos devem pesar os benefícios individuais teóricos do uso de macrolídeo empírico contra o risco dos efeitos adversos da droga e os riscos associados ao aumento da resistência antimicrobiana. Conclusões Em resumo, o estudo de crianças hospitalizadas com pneumonia adquirida na comunidade evidenciou que adicionar um macrolideo à terapia empírica com β-lactâmico não conferiu benefício ao tratamento sobre a monoterapia com β-lactâmico. Estes resultados foram consistentemente observados em várias populações nas quais a terapia com macrolídeos é considerada mais benéfica, incluindo aqueles com patógenos atípicos detectados. O estudo questiona o uso rotineiro de terapia combinada de macrolídeos empíricos em crianças hospitalizadas com pneumonia e representa um importante alvo potencial para a administração de antibióticos. A Equipe PortalPed lembra que, apesar das conclusões deste artigo, a maioria dos Guidelines recomenda a associação do macrolídeo no tratamento de pneumonias adquiridas na comunidade, principalmente em quadros graves e em pacientes com idade >4 anos.