MAMAS DENSAS SÃO REALMENTE DE ALTO RISCO? O QUE FAZER COM ELAS?

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1 MAMAS DENSAS SÃO REALMENTE DE ALTO RISCO? O QUE FAZER COM ELAS?

2 O Que diz a literatura sobre Risco de Câncer de Mama RR > 4,0 : - idade > 65 anos - mutação genética (BRCA 1 / 2) - mais de 2 parentes de primeiro grau com CA de mama - história pessoal de câncer de mama - alta densidade mamográfica (4 a 6X maior risco de câncer de intervalo) - biópsia prévia por HDA Influenciam na Densidade Mamográfica número de filhos, peso corpóreo idade fatores genéticos

3 O Que é Densidade Mamária na Prática? % das mulheres 40% das mulheres 40% das mulheres 10% das mulheres 80% das mulheres submetidas a rastreamento 50% das mulheres Mayo Clinic Proceedings , DOI: ( /j.mayocp )

4 Risco Associado com a Densidade Mamária ~80% das mulheres rastreadas apresentam densidade 2 e 3 (heterogeneamente densa e densidades fibroglandulares esparsas 40% 40% DENSIDADE Densidade 4 vs 1 4 a 6 Densidade 3 vs 2 < 1,5 2 3 RISCO RELATIVO 10% 10% 1 Densidade 3 vs densidade média" < 1,2 Densidade 4 vs densidade "média" < 2,1 Radiol Clin North Am 2010; 48:

5 MEDIDA DA DENSIDADE MAMÁRIA ECR 14 Reported Mammographic Density: Film-Screen versus Digital Acquisition. Radiology: Volume 266: Number 3 March 2013

6 MEDIDA DA DENSIDADE MAMÁRIA É importante um método preciso, pois se observou aumento de 2% no risco relativo para cada aumento de 1% no percentual da densidade mamográfica. Boyd NF et al. (N Engl J Med 2002;347: Densidade Percentual = Área de Densidade Área Total Mamária Breast Percent Density: Estimation on Digital Mammograms and Central Tomosynthesis Projections Radiology: Volume 252: Number 1 July 2009,

7 MEDIDA DA DENSIDADE MAMÁRIA Imagens bidimensionais não podem fornecer o volume real da mama Algoritmos computadorizados também são realizados com imagens em 2D O uso da incidência craniocaudal exclui a maior parte do tecido mamário Mammographic Parenchymal Patterns and Quantitative Evaluation of Mammographic Densities: A Case-Control Study John N. Wolfe et. Al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;1411(11). November 2005 Kopans, DB, 2008

8 Problemas das Aferições de Densidade Mamográfica Densidade em imagens 2D : necessita de informação dos valores de exposição e da espessura mamária. Mesma mama : posicionamento diferente A mama é moderadamente densa na mamografia e predominantemente adiposa na RM. Qual o impacto no cálculo da densidade?

9 MEDIDA DA DENSIDADE MAMÁRIA Volpara Quantra

10 Classificações da densidade mamográfica CLASSIFICAÇÃO DE WOLFE N1: mama adiposa normal P1 e P2: ductos proeminentes ocupando menos de 25% e entre 25 e 75% da mama, respectivamente Dy: mama displásica, com extensa região de densidade mamográfica CLASSIFICAÇÃO DO BI-RADS As mamas são predominantemente adiposas Há densidades fibroglandulares esparsas As mamas são heterogeneamente densas, o que pode esconder pequenos nódulos As mamas são extremamente densas, o que diminui a sensibilidade da mamografia CLASSIFICAÇÃO DE BOYD PERCENTUAL DE DENSIDADE Categoria 1: 0% Categoria 2 : > 0% < OU = 10% Categoria 3 : > 10% < ou = 25% Categoria 4 : > 25% < ou =50% Categoria 5 : > 50% < ou = 75% Categoria 6 : > 75%

11 Problemas das Classificações a variabilidade e a reprodutibilidade os padrões BI-RADS com mamas adiposas ou muito densas, correlacionam-se muito bem com os percentuais de densidade obtidos com método computadorizado As categorias intermediárias tiveram variação ampla, o que dificultaria sua utilização em estudos para cálculo de risco Nicholson BT, LoRusso AP, Smolkin M. et al. Accuracy of Assigned BI-RADS breast density category definitions. Acad Radiol. 2006;13(9):

12 Densidade Mamária e Risco de Câncer Conclusões de vários estudos A densidade mamária é um fator importante de risco para câncer de mama Deve-se determinar, desenvolver e testar a melhor forma de medir a densidade mamária na prática clínica Deve-se utilizar esta medida para maximizar a prevenção primária e secundária do câncer de mama

13 Densidade Mamária e Risco de Câncer Contraponto aos estudos Preferentemente, técnicas de imagem 3D, como ressonância magnética, tomografia computadorizada e tomosssíntese poderiam ser utilizadas (Kopans, 2008) Riscos específicos para a idade e para o índice de massa corporal são necessários para diferentes valores de densidades. Aprender a combinar estes fatores em uma forma ideal é uma prioridade na pesquisa preventiva (Cuzick, 2007) A densidade mamária deveria ser vista apenas como um tópico de pesquisa e não como fator de decisão clínica, exceto para alertar de que a sensibilidade da mamografia está diminuída (Kopans, 2008)

14 EFEITO DA MAMA DENSA DE MASCARAR A LESÃO NA MAMOGRAFIA SENSIBILIDADE DA MAMOGRAFIA Mama Adiposa (D1)..88% C/ dens. Fibrogl. (D2).82% Heterog. Densa (D3)..69% Extremamente Densa (D4).62% Mas Câncer na mama densa Câncer na mama não densa A associação entre aumento do risco na mama densa é mais do que só o efeito da densidade mamária mascarar um câncer Mayo Clinic Proceedings , DOI: ( /j.mayocp )

15 RESSONÂNCIA MAGNÉTICA MAMÁRIA Realce Parenquimatoso de Fundo mínimo discreto moderado intenso

16 NA RESSONÂNCIA MAGNÉTICA MAMÁRIA? Qual o papel do realce parenquimatoso de fundo? Aumento do realce parenquimatoso na ressonância magnética está associado a - pacientes mais jovens e maior taxa de interpretação anormal - sem alteração significativa na taxa de biópsias positivas, sensibilidade ou especificidade da RM DiMartini et al. AJR 2012;198: Aumento do realce parenquimatoso está associado a aumento de risco para câncer de mama em mulheres na pré ou pós-menopausa, maior do que a medida do tecido fibroglandular na RM O realce do parênquima de fundo tem o potencial de servir como uma ferramenta de estratificação de risco em mulheres de alto risco realizando RM de rastreamento King et al. Radiology 2011;260:50-60

17 POR QUE A DENSIDADE MAMÁRIA ESTÁ RELACIONADA A RISCO AUMENTADO PARA CÂNCER DE MAMA? Pouco entendimento sobre O que determina a densidade mamária e como isto está ligado ao aumento do risco para câncer e à iniciação da formação tumoral Complicadores Relações entre: Densidade mamográfica e risco, idade, obesidade e raça

18 Microambiente da mama + células endoteliais + células imunológicas A proporção entre estas células pode ter um papel relevante na iniciação e progressão do câncer de mama Proteína CD36 : regula 2 aspectos importantes da densidade mamária: o número de adipócitos e a quantidade de tecido colagenoso na mama DeFilipis et al. CD36 repression activates a multicellular stromal program shared by mammographic density and tumor tissues. SEPTEMBER 2012, CANCER DISCOVERY

19 Existe um biomarcador tumoral para predizer o risco em relação à densidade mamária? CD36: proteína que regula a diferenciação de adipócitos, a angiogênese e a resposta imunológica. MAMA DENSA : baixa expressão de CD36 em mulheres com ou sem câncer de mama. A perda da CD36 pode ser um evento precoce na carcinogênese. DeFilipis et al. CD36 repression activates a multicellular stromal program shared by mammographic density and tumor tissues. SEPTEMBER 2012CANCER DISCOVERY Seewaldt VL. Nature October 25; 490(7421):

20 A MODULAÇÃO DA CD36 PODE AJUDAR? A modulação da CD36 tem o potencial de prevenir a progressão do câncer em mulheres de alto risco Sua modulação farmacológica na maioria das mulheres que têm mamas densas mas não apresentam mutação genética (BRCA) poderia ser uma alternativa na prevenção primária do câncer de mama DeFilipis et al. CD36 repression activates a multicellular stromal program shared by mammographic density and tumor tissues. SEPTEMBER 2012CANCER DISCOVERY Seewaldt VL. Nature October 25; 490(7421):

21 CONSEQUÊNCIAS CLÍNICAS DA MAMA DENSA - A lesão é frequentemente um nódulo clinicamente detectado em intervalo entre exames - Apresenta aumento do risco de recidiva - Mais frequentemente estadio IIb, III - Mais frequentemente multifocal, multicêntrico - Mastectomia geralmente é necessária - Pode resultar em aumento do risco de morte Mayo Clinic Proceedings , DOI: ( /j.mayocp )

22 CÂNCER DE INTERVALO 37 anos, nódulo palpável há 2 dias. CARCINOMA DUCTAL INVASIVO GRAU III Ago/08 Jan./09 Ago/08 Jan./09 intervalo de 5 meses

23 Jan. / 09

24 78 anos. Nódulo palpável na mama esquerda. Nulípara. Irmã com câncer de mama Histopatologia : Carcinoma Ductal Invasivo grau III

25 TAXAS DE CÂNCER DE INTERVALO - DENSIDADE Sensibilidade % CA de Intervalo Adiposa 80% 9% Heterog. Densa 59% 25% Extrem. Densa 30% 59% Mandelson et al. JNCI 2000; 92 :

26 Densidade Mamária e Risco de Câncer O que fazer? Relação entre Densidade Mamária e Idade: Implicações para o Rastreamento do Câncer de Mama RASTREAMENTO E DENSIDADE MAMÁRIA - Mulheres jovens com mamas adiposas não necessitam outros métodos de imagem - Mulheres mais velhas com mamas densas podem necessitar também de US e RM - Individualizar risco de câncer de mama para recomendar outros métodos de imagem, além da mamografia Checka CM et al. AJR:198, March 2012

27 Densidade Mamária e Risco de Câncer O que fazer? O aumento da frequência de mamografias não influencia a taxa de detecção entre as mulheres com mamas extensamente densas, porque : - os tumores não são visíveis - podem crescer rapidamente entre dois exames - ou ambos

28 55 anos. Nulípara. Assintomática. Sem histórico familiar para câncer de mama.

29 Estados Unidos : Leis sobre Densidade Mamária Outubro/ primeira lei em Connecticut Pacientes devem ser informadas: - da densidade mamográfica e limitações da mamografia na mama densa. - das opções rastreamento complementar `a mamografia: US, RM, tomossintese Reembolso obrigatório: - mamografia anual a partir dos 40 anos - US/RM, se mamas densas ou muito densas

30 Rastreamento Ultrassonográfico em Pacientes com Mamas Densas: Experiência Inicial com oconnecticut Public Act Radiology: Volume 265: Number 1 October 2012 US na mama densa : 3,2/1000 < 1,0cm, linfonodos negativos Categoria 4 em 5,0% e VPP de 6,5% As mulheres devem ser alertadas para o possível falso positivo Conclusão US pode ajudar a achar mais câncer em mulheres com mama densa VPP baixo

31 ACRIN 6666 Mama Densa e Ultrassom Rastreamento ultrassonográfico de mama densa + mamografia negativa Incremento na taxa de detecção de 2,3-4,6 cânceres/1000 VPP de 7,4% (taxa de FP < em mulheres de alto risco) Aumento da Detecção de Câncer de 34% Berg et al.jama. 2012;307(13):

32 54 anos. Pré-menopausa. Assintomática. Mãe com CA de mama e ovário MAIO/08 OUTUBRO/09 MAIO/08 OUTUBRO/09

33 54 anos. Pré-menopausa. Assintomática. Mãe com CA de mama e ovário OUTUBRO/09. MAMA DIREITA : CDI grau II

34 PRÁTICA CLÍNICA A TOMOSSÍNTESE PODE SUBSTITUIR O ULTRASSOM?

35 A TOMOSSÍNTESE PODE SUBSTITUIR O ULTRASSOM???

36 A TOMOSSÍNTESE PODE SUBSTITUIR O ULTRASSOM? Não há trabalhos comparando a performance da tomossíntese e do ultrassom no rastreamento do câncer de mama OBSERVAÇÕES A Tomossíntese, assim como o ultrassom, são superiores à mamografia 2D na mama densa Entretanto A combinação mamografia 2D + ultrassonografia apresentou quase 4X mais falsos positivos do que a mamografia 2D isolada (ACRIN 6666) A Tomossíntese aumenta a sensibilidade sem aumentar a taxa de falsos positivos

37 US de rotina na mama densa Como fazer? Uso do ultrassom automático (ABUS)? Trabalhos mostram : - Reprodutibilidade - Diminuição do tempo de exame - Diminuição da dependência do operador - Reconstruções em 3D - Melhor caracterização das lesões (tamanho, distância da pele e da papila e perspectiva 3D ECR 14 - Não substitui o US manual - Dificuldade em avaliar prolongamento axilar

38 ACRIN 6666 Mama Densa e Ressonância Magnética Mamária Rastreamento com RMM na mulher com mama densa Aumento da detecção de Câncer de 56% Entretanto, como houve baixa taxa de câncer de intervalo e de que todos permaneceram sem linfonodos positivos ao diagnóstico, provavelmente não é apropriado o uso da RM no rastreamento em mulheres com mamas densas e risco intermediário, devido ao alto custo e à menor tolerabilidade da RM Berg et al.jama. 2012;307(13):

39 POSSÍVEIS TESTES A SEREM ADICIONADOS À MAMOGRAFIA MODALIDADE X MGR ISOLADA ABSOLUTO DE DETECÇÃO DE CÂNCER / 1000 RASTREADAS EXAME CLÍNICO 0,3 DUPLA LEITURA 1 CAD 1 TOMOSSÍNTESE 2 ULTRASSOM ULTRASSOM AUTOMÁTICO RMM IMAGEM MOLECULAR A adição do US todo ano é significante e semelhante tanto nos casos incidentes como prevalentes Berg, ECR 13

40 TECNOLOGIAS PARA USO POTENCIAL NO RASTREAMENTO DO CÂNCER DE MAMA COMO ADJUNTO DA MAMOGRAFIA Atributo RMM US Tomossíntese Imagem Molecular Necessidade provada Aumento na detecção de câncer Estudada em mulheres de alto risco, com dados limitados; tb em mulheres com hx pessoal de câncer de mama; não provado em mulhres com CLIS Estudado em mulheres com mamas densas +/- outro fator de risco Estudada em mulheres com mamas densas e alto risco 11,6/ /1000 2,6/1000 7,5/1000 % de linf. Neg % 94-96% ND ND Taxa de CA de Intervalo < 5% 10% ND ND Custo-efetivo Somente para mulheres com alta prevalência da doença, < 60 anos Provavelmente sim em mulheres com mamas densas e outro fator de risco Tolerabilidade Não Sim Mesma da mgr ND Taxa de Falso-Positivo 2 a 19% 7% < mgr 4,8% ND ND Radiação Ionizante Nenhuma Nenhuma = mgr 8X > mgr ; exp. para todo o corpo Bx dirigida Sim Sim Sim Não Berg W

41 RASTREAMENTO ALTO RISCO 47 anos. Assintomática. Mãe e irmã com câncer de mama na pré-menopausa

42 Ressonância Magnética Ultrassonografia 2nd look" US second look

43 Ressonância Magnética Tomossíntese Ultrassonografia Histopatologia: Carcinoma Tubular - 7 mm -

44 PAPEL DOS EXAMES COMPLEMENTARES À MAMOGRAFIA ULTRASSONOGRAFIA Cânceres encontrados no US são praticamente todos clinicamente importantes Menor taxa de câncer de intervalo em mulheres com mamas densas Oferecer US quando possível efeito da densidade mascarar lesão Informar sobre a possibilidade de falso positivo RMM > % de cânceres com linfonodos negativos, menos doença avançada, baixa taxa de CA de intervalo Chave para identificar mulher de alto risco Protocolo de "RM Rápida pode ser uma opção para mulher de risco normal e mama densa BERG W

45 COMO MEDIMOS O IMPACTO DO SUPLEMENTO COM EXAMES ADICIONAIS NO RASTREAMENTO? Redução na taxa de câncer de intervalo Redução no número de casos com linfonodos positivos Redução dos casos de estadio II-IV

46 ALTA RADIODENSIDADE E MORTE POR CÂNCER DE MAMA Estudo sueco seguimento de 25 anos mulheres entre anos 12,7% tinham mamas densas Aumento da taxa de mortalidade em mulheres com mamas densas RR 1,91 Atribuído a maior incidência Menor tempo até se manifestar Chiu SY et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2010; 19: mortes por câncer de mama Análise multivariada (idade, estadio,imc, alta densidade) não se relacionou a risco de morte por câncer de mama ou por outras causas Houve aumento do risco em mulheres obesas com baixa densidade mamária ou com tumor > 2,0cm Conclusão A alta densidade mamográfica não está associada ao aumento do risco de morte Fatores de risco para o desenvolvimento do câncer de mama podem não necessariamente serem os mesmos fatores influenciando o risco de morte depois que o câncer se desenvolveu Gierach GL et al. NCI J Natl Cancer Inst (2012) 104 (16):

47 RECOMENDAÇÕES Mulheres com mama densa e risco habitual Mamografia digital (TOMOSSINTESE?) Inicio - 40 anos Periodicidade - anual Acrescentar ultrassonografia Aguillar V, 2013

48 RECOMENDAÇÕES Mulheres com mama densa e alto risco Mamografia digital Inicio - antes dos 40 anos Periodicidade - anual Acrescentar ressonância magnética Aguillar V, 2013

49 CONCLUSÕES 1. O aumento densidade mamária ESTÁ associado a maior dificuldade na detecção do câncer na mamografia 2. O aumento densidade mamária PODE ser um fator de risco independente para câncer mama 3. Métodos utilizados para medir densidade mamária são, na maioria, qualitativos 4. Realce parenquimatoso de fundo (BPE) na RM PODE ser um método melhor que medir densidade mamária para cálculo de risco Aguillar V, 2013

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