UNIVERSIDADE DO GRANDE RIO

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1 UNIVERSIDADE DO GRANDE RIO ESCOLA DE CIÊNCIAS DA SAÚDE CURSO DE MEDICINA BRUNNA DO AMARAL PEREIRA LARISSA CARVALHAL DOS REIS LÁZARO CAMILA ISABEL RODRIGUES ASSIS ATUALIZAÇÃO TERAPÊUTICA: A PROPÓSITO DE UM CASO DE DOENÇA DE KAWASAKI Duque de Caxias 2018 i

2 UNIVERSIDADE DO GRANDE RIO ESCOLA DE CIÊNCIAS DA SAÚDE CURSO DE MEDICINA BRUNNA DO AMARAL PEREIRA LARISSA CARVALHAL DOS REIS LÁZARO CAMILA ISABEL RODRIGUES ASSIS ATUALIZAÇÃO TERAPÊUTICA: A PROPÓSITO DE UM CASO DE DOENÇA DE KAWASAKI Monografia apresentada à disciplina de Trabalho de Conclusão de Curso II como um dos requisitos para a conclusão do Curso de Medicina. Orientador: Professor Dr. Flávio Roberto Sztajnbok Duque de Caxias 2018 ii

3 UNIVERSIDADE DO GRANDE RIO ESCOLA DE CIÊNCIAS DA SAÚDE CURSO DE MEDICINA BRUNNA DO AMARAL PEREIRA LARISSA CARVALHAL DOS REIS LÁZARO CAMILA ISABEL RODRIGUES ASSIS Aprovado pela banca: Prof. Prof. Em de 2018 Duque de Caxias 2018 iii

4 AGRADECIMENTOS Em primeiro lugar, agradecemos a Deus por ser a nossa força diária e por toda sabedoria concedida ao longo da nossa formação acadêmica e na confecção deste trabalho. Que possamos retribuir levando o cuidado e o amor ao próximo, assim como nos deixou em seu mandamento. Toda honra e toda glória seja dada a Ti, Senhor! Desejamos ainda agradecer a nossa família, em particular aos nossos pais, que nos ensinaram a ser quem somos hoje e que sempre nos apoiaram incondicionalmente. Sonhamos juntos e aqui estamos hoje! Também somos gratas ao Prof. Flávio Roberto Sztajnbok, pela sua orientação valiosa neste trabalho. Seu carinho e dedicação aos pacientes nos inspiraram a sermos médicas melhores, sobretudo humanas. A nossa paciente, o nosso muito obrigada, por sua gentileza em compartilhar conosco um momento importante e difícil da sua história. Que sua vida seja repleta de felicidade e muita saúde. A todos os meus amigos, da infância à faculdade, agradecemos por todos os momentos e por todas as histórias que cresceram conosco. Vocês completam o nosso mundo e tornam-nos mais felizes. iv

5 EPÍGRAFE Reconhecimento e gratidão são duas das mais nobres qualidades humanas. Por isso seja sempre grato por tudo que possui e saiba reconhecer aquilo que as pessoas fazem por você. Eliedson McKinley v

6 RESUMO Introdução: A Doença de Kawasaki também conhecida como síndrome do linfonodo mucocutâneo é uma vasculite autolimitada que atinge vasos de médio calibre, sendo sua principal incidência em países asiáticos. A inflamação vascular geralmente afeta coronárias, sendo atualmente a principal causa de cardiopatia adquirida na faixa etária pediátrica. A etiologia permanece em grande parte desconhecida e o diagnóstico é baseado em critérios clínicos. O tratamento precoce é imprescindível para um desfecho favorável do quadro clínico, tendo a imunoglobulina intravenosa como terapia de primeira linha. Objetivos: Apresentar a evolução terapêutica da Doença de Kawasaki, a partir da análise de um caso do ano de 1999 até o presente ano. Além de demonstrar, a importância do diagnóstico precoce ainda que o paciente não se enquadre em todos os critérios clínicos e laboratoriais. Métodos: Um relato de caso de Doença de Kawasaki, de 1999, de um paciente do sexo feminino, de dois anos e quatro meses de idade, diagnosticada e tratada no Hospital dos Servidores do Estado, no município do Rio de Janeiro. Foi proposta uma atualização terapêutica com base na coleta de dados de artigos científicos disponíveis no Pubmed, UpToDate e Textbook of Pediatric Rheumatology. Conclusão: O tratamento inicial com imunoglobulina endovenosa e ácido acetilsalicílico, mantêm-se como primeira conduta adotada no manejo da Doença de Kawasaki. Assim, estudos com novos agentes para o tratamento, principalmente nos casos refratários, podem guiar as opções terapêuticas no futuro. Palavras-chave: Doença de Kawasaki, Síndrome de Linfonodo Mucocutâneo, Imunoglobulina. vi

7 ABSTRACT Introduction: Kawasaki disease, also known as mucocutaneous lymph node syndrome, is a self-limiting vasculitis affecting medium-sized vessels, its main incidence being in Asian countries. Vascular inflammation usually affects coronary arteries, and is currently the main cause of acquired heart disease in the pediatric age group. The etiology remains largely unknown and the diagnosis is based on clinical criteria. Early treatment is imperative for a favorable outcome of the clinical picture, with intravenous immunoglobulin as first-line therapy. Objectives: To present the therapeutic evolution of Kawasaki Disease, from the analysis of a case from the year 1999 to the present year. In addition to demonstrating, the importance of early diagnosis even though the patient does not fit all clinical and laboratory criteria. Methods: A 1999 Kawasaki Disease report of a female patient, two years and four months of age, diagnosed and treated at the State Servants Hospital, in the city of Rio de Janeiro. update therapy based on the collection of data from scientific articles available in Pubmed, UpToDate and Textbook of Pediatric Rheumatology. Conclusion: The initial treatment with intravenous immunoglobulin and acetylsalicylic acid, remains the first practice adopted in the management of Kawasaki Disease. Thus, studies with new agents for treatment, especially in refractory cases, may guide therapeutic options in the future. Key words: Kawasaki disease, Mucocutaneous lymph node syndrome, Immunoglobulin. vii

8 LISTA DE ABREVIATURA OU SIGLAS AACs - Anomalias das Artérias Coronárias AAP -Academia Americana de Pediatria AAS Ácido Acetilsalicílico AC - Artéria Coronária AHA - American Heart Association AIJS - Artrite Idiopática Juvenil Sistêmica ALT - Alanina Aminotransferase DK - Doença de Kawasaki EAS - Elementos e sedimentos anormais ECG Eletrocardiograma FC- Frequência cardíaca FR- Frequência respiratória IGIV -imunoglobulina intravenosa IL-6- Interleucina 6 IL-17 - Interleucina 17 PCR- Proteína C reativa TNF - fator de necrose tumoral VHS -Volume de hemossedimentação viii

9 SUMÁRIO 1. INTRODUÇÃO REFERENCIAL TEÓRICO JUSTIFICATIVA OBJETIVOS MATERIAIS E MÉTODOS DISCUSSÃO CONCLUSÃO REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ix

10 1. INTRODUÇÃO A Doença de Kawasaki também conhecida como síndrome do linfonodo mucocutâneo é uma vasculite autolimitada que atinge vasos de médio calibre, tendo sido descrita primariamente pelo Doutor Tomisaku Kawasaki. É cada vez mais reconhecida em países ocidentais, sendo ainda sua principal incidência no Japão e na Ásia. A inflamação vascular geralmente afeta coronárias, sendo atualmente a principal causa de cardiopatia adquirida na faixa etária pediátrica, superando doenças como a febre reumática em países desenvolvidos. (STIJN, 2017 et al). Sua etiologia permanece em grande parte desconhecida e o diagnóstico é baseado em critérios clínicos. Contudo, 25% dos pacientes apresentam a forma incompleta da doença, e esse subconjunto de pacientes parecem estar em risco de sérias complicações. (JAMIESON, 2013 et al ). Sendo assim, o diagnóstico e instituição do tratamento precoce são imprescindíveis para um desfecho favorável do quadro clínico. Embora a imunoglobulina intravenosa seja a base do tratamento inicial, 10% a 20% dos pacientes apresentam-se resistentes, e recomendações para terapias adicionais são fornecidas. (BRIAN W et al), tornando-se relevante uma atualização terapêutica sobre a Doença de Kawasaki. 1

11 2. REFERENCIAL TEÓRICO A síndrome do nódulo linfático mucocutâneo é uma vasculite aguda descrita pela primeira vez pelo Dr. Tomisaku Kawasaki, em Esta condição, agora conhecida como doença de Kawasaki (DK), é cada vez mais reconhecida nos países ocidentais, mas tem uma incidência muito maior no Japão e na Ásia. (SM DIETZ; D.VAM.STIJN, 2017 et al). A doença aguda é autolimitada e é caracterizada por febre alta persistente, conjuntivite não-exsudativa, inflamação da mucosa oral, erupção cutânea, adenopatia cervical e achados nas extremidades, incluindo edemas de mãos e pés, hiperemias de região palmar e plantar e, posterior descamação. As crianças com DK correm risco de sofrer sequelas cardiovasculares graves, particularmente anomalias das artérias coronárias (AACs), o que pode levar a isquemia miocárdica, infarto e morte súbita. O risco de desenvolver AACs é maior entre as crianças com DK que não são tratadas no início da doença com alta dose de imunoglobulina intravenosa (IGIV). Assim, o manejo inicial de pacientes é focado em diagnóstico precoce e tratamento com IGIV.( JANE W NEWBURGER; MD, 2018 et al). De ocorrência universa, a DK atinge todas as faixas etárias pediátricas, ainda que em 85% dos casos crianças com menos de cinco anos. É infrequente em pacientes com menos de seis meses ou mais de oito anos, casos em que, entretanto, há maior risco de formação de aneurismas coronarianos. (CASTRO PA; URBANO LMF, 2009, et al). As taxas de recorrência e ocorrência familiar da doença são melhores documentadas na literatura japonesa, sendo a taxa de recorrência de 3% e em irmãos o risco relativo de desenvolver a doença é 10 vezes maior. Ocorre mais comumente em pacientes do sexo masculino com a prevalência de 5:1 e a taxa de casos fatais é menor que 0,1% e quando ocorre é resultante de sequelas cardíacas. (KIM, 2006 et. al). Além disso, na América do Norte foi observado um caráter de sazonalidade, com picos no inverno e baixos casos no final do verão e outono. Por outro lado, no hemisfério sul esse caráter sazonal não foi observado. (MCCRINDLE; ROWLEY, 2017 et al). 2

12 Desde que Kawasaki foi publicada pela primeira vez há 50 anos, foram relatadas 4 possíveis causas de sua fisiopatologia, dentre elas: infecciosa, gatilhos ambientais, genética e imunológica. (SUNDEL; COHEN, 2016 et al). Em relação aos gatilhos ambientais a primeira sugestão seria exposição ao mercúrio, pois apresenta alterações cutâneas em mãos ou pés semelhantes às encontradas em doenças em que há exposição a esse metal. Além disso, há uma frequente associação entre Kawasaki e atopia, principalmente entre dermatite atópica, intensificando uma busca por uma suscetibilidade imunológica comum ou gatilho. O que valida essa ideia são os crescentes números de estudos que associam doenças atópicas com predisposição a desenvolver Kawasaki. Quanto ao fator genético, um grupo de japoneses em 1989 observou o aumento do risco da doença de Kawasaki em cerca de 10 vezes em membros da mesma família e de 50 a 100 vezes em irmãos gêmeos, o que explica a maior incidência da doença em asiáticos e seus descendentes, sugerindo que a predisposição genética é um fator de risco. (SUNDEL; COHEN, 2016 et al). Por fim, as causas autoimunes e imunológicas também são consideradas devido ao notável processo inflamatório, leucocitose e linfopenia que ocorrem na Doença de Kawasaki, sendo a linfopenia corrigida logo após o início do tratamento com imunoglobulina intravenosa. Também foi observado o aumento dos níveis de interleucina 6 (IL-6), interleucina 17 (IL17), fator de necrose tumoral (TNF) e células T reguladoras. (SUNDEL; COHEN, 2016 et al). Fatos que corroboram para a causa infecciosa são a semelhança com outras doenças febris exantemáticas da infância, o caráter sazonal, o fato de ser mais grave no primeiro ano de vida, quando os anticorpos maternos começam a cair, e ser mais comum em uma determinada localidade geográfica, porém nenhum patógeno em particular foi identificado. (SUNDEL; COHEN, 2016 et al). A partir das teorias patogênicas supracitadas observou-se que a explicação mais plausível seria a associação entre elas. Uma pessoa geneticamente predisposta em contato 3

13 com um gatilho ambiental e/ou infeccioso poderia ter ativação da cascata imunológica provendo exuberante inflamação. (SUNDEL; COHEN, 2016 et al) A doença de Kawasaki não tratada pode ser dividida em três fases: fase febril aguda, subaguda e de convalescença. A febril aguda tem duração de 10 a 14 dias, subaguda de 2 a 4 semanas e convalescença quando o nível de plaquetas volta aos valores normais. O período de recuperação pode durar de meses a anos, pois os vasos arteriais passarão por um período de cura, remodelação e cicatrização. (CASSIDY; PETTY; LAXER, 2011 et al). A febre muitas vezes pode exceder 40 C, sendo considerada a manifestação mais consistente de Kawasaki. Comumente não responde a antipiréticos tendo a permanecer acima 38,5 C durante a maior parte da fase aguda. Outro sinal importante é a conjuntivite não exsudativa, bilateral, presente em mais de 85% dos casos, que normalmente poupa a conjuntiva palpebral. Quando se apresenta na forma purulenta deve-se pensar em um diagnóstico alternativo. Além disso, pode ser acompanhada de uveíte anterior e em raríssimos casos pode haver sinéquia posterior, cicatrização conjuntival, alterações na retina, no vítreo e cegueira. (CASSIDY; PETTY; LAXER, 2011 et al). Há também alterações na mucosa oral e nos lábios, os quais podem se apresentar edemaciados, hiperemiados, com fissuras verticais e língua com aspecto em framboesa. Vesículas e úlceras presentes na mucosa falam a favor de outros diagnósticos. Outra alteração clínica é o exantema polimorfo, que se apresenta na forma de rash, maculopapular, eritema multiforme ou eritema generalizado. Se inicia no tronco seguindo para as extremidades. Há com frequência descamação perineal confluente, seguida por descamação em área de fralda. (CASSIDY; PETTY; LAXER, 2011 et al). Durante a fase aguda da doença ainda pode ocorrer linfadenopatia cervical, geralmente unilateral, podendo envolver apenas um linfonodo ou acometer toda uma cadeia linfonodal. O gânglio é geralmente firme e doloroso, não apresentando flutuação. Além disso, a maioria dos pacientes desenvolvem alterações nas extremidades, como edema endurecido no dorso das mãos e dos pés e eritema difuso na cor vermelho-púrpura na palma das mãos, 4

14 esse sinal se apresenta precocemente. Pode ocorrer também descamação periungueal sendo esta mais tardia. (CASSIDY; PETTY; LAXER, 2011 et al). A manifestação clínica mais tardia e a principal responsável por sequelas e pelas raras causas de óbito na doença de Kawasaki é a doença cardiovascular. Inicialmente pode se manifestar na fase aguda como uma taquicardia proporcional ao grau de febre. Também pode ocorrer miocardite precoce e pericardite. Na primeira comumente podemos observar a presença de terceira bulha, podendo progredir para arritmias ou até mesmo insuficiência cardíaca congestiva. Crianças com miocardite proeminente tendem a responder mais lentamente ao tratamento com imunoglobulina. (CASSIDY; PETTY; LAXER, 2011 et al). A complicação cardíaca mais grave e característica da doença é o desenvolvimento de aneurismas coronarianos, que podem romper ou causar trombose, resultando em infarto do miocárdio ou morte. Caso tratada corretamente há diminuição da incidência de aneurismas gigantes. Contudo, existe a possibilidade de continuar a progredir após o tratamento por conta da cicatrização dos vasos, não sendo uma alteração exclusiva das coronárias, podendo acometer outros vasos e causar consequência sistêmicas. (CASSIDY; PETTY; LAXER, 2011 et al). O diagnóstico de Kawasaki baseia-se na presença de sintomas clínicos característicos. A febre é um critério obrigatório e deve ter duração 5 dias, associada a pelo menos quatro dos cinco critérios de inflamação mucocutânea-linfonodal (exantema polimorfo, linfadenopatia cervical, conjuntivite não-purulenta, alterações dos lábios e da cavidade oral e alterações nas extremidades). Diretrizes recentes da American Heart Association (AHA), concluem que apenas 4 dias de febre são suficientes para o diagnóstico desde que quatro dos cinco critérios diagnósticos estejam presentes. (CASSIDY; PETTY; LAXER, 2011 et al). Não existe um exame patognomônico, ou seja, nenhum exame complementar isolado pode confirmar o diagnóstico na fase aguda da doença. Entretanto, podem ser solicitados exames inespecíficos que podem auxiliar no diagnóstico, como hemograma com presença de leucocitose 15000/mm³, trombocitose /mm³ após o sétimo dia de doença, anemia normocítica normocrômica, aumento de proteína C reativa(pcr) 3 mg/dl 5

15 e/ou volume de hemossedimentação(vh0s) 40 mm/h. Alanina aminotransferase(alt) > 50 U/l, albumina sérica 3g/dl. Além de elementos e sedimentos anormais (EAS)com presença de piúria estéril > 10 leucócitos/campo de grande volume, com urocultura negativa. Pode-se também solicitar um ecocardiograma afim de diagnosticar as alterações nas artérias coronárias, diminuição da contratilidade de ventrículo esquerdo, regurgitação valvar leve e derrame pericárdico. (CASSIDY; PETTY; LAXER, 2011 et al). Quanto ao tratamento da doença de Kawasaki, o foco é na terapia primária de fase aguda e terapia adjuvante à terapia primária, numa tentativa de se impedir a evolução da doença para estágios de dano coronariano e possível progressão para trombose. O tratamento inicial tanto para o quadro clínico completo quanto o incompleto de Kawasaki é baseado na administração de dose única elevada de imunoglobulina (IGIV) juntamente com ácido acetilsalicílico (AAS), terapêutica essa apoiada por diversos ensaios clínicos em evidência. O tratamento deve ser realizado imediatamente após o diagnóstico, tendo em vista o péssimo prognóstico dos indivíduos tratados tardiamente. (BRIAN W et al). Recomenda-se uma dose única de imunoglobulina intravenosa (2 g / kg) administrada por 8 a 12 horas. A IGIV é mais eficaz se administrada nos primeiros 10 dias da doença, antes que o aneurisma se desenvolva normalmente, mas a IGIV deve ser administrada mesmo após 10 dias em pacientes com evidência de vasculite persistente ou inflamação sistêmica, como febre persistente e elevação dos reagentes de fase aguda. (SUNDEL & KLEIN-GITELMAN, 2018). Em pacientes com DK, sugerimos a administração de AAS durante a fase aguda da doença. A Academia Americana de Pediatria (AAP) e a American Heart Association (AHA) recomendam uma alta dose de 30 a 100 mg / kg / dia. Deve ser realizado um total de dose diária de 30 a 50 mg / kg / dia em quatro doses divididas, sendo a dose máxima de 4 g por dia. Porém está contraindicado em casos de exposição à varicela ou influenza. A dose de AAS é reduzida para 3 a 5 mg / kg / dia 48 horas após a resolução da febre. O AAS é continuado até que os marcadores laboratoriais de inflamação aguda, como a contagem de plaquetas e VHS retornem ao normal, a menos que as AACs sejam detectadas pela 6

16 Ecocardiografia, caso em que a terapia com AAS é continuada. (SUNDEL & KLEIN- GITELMAN, 2018) Em casos de resistência a IGIV, sugerimos a adição de glicocorticoides à terapia inicial, num total de 15 dias de prednisona / prednisolona, sendo administrado 2 mg / kg por cinco dias, 1 mg / kg por cinco dias e 0,5 mg / kg por mais cinco dias. Começando com uma formulação intravenosa e substituindo para glicocorticóides orais de 12 a 24 horas antes da alta esperada. (SUNDEL & KLEIN-GITELMAN, 2018) Outras alternativas terapêuticas caso a DK seja refratária, incluem inibidores do TNF-alfa, agentes imunossupressores e Plasmaférese. No entanto, existem dados limitados sobre os riscos e benefícios desses e apenas alguns ensaios pequenos com os quais avaliar. O mais comumente usados desses agentes é o Infliximabe, um anticorpo monoclonal contra o TNF-alfa. Em vários estudos, notou-se redução da febre, de marcadores laboratoriais de inflamação e sinais de inflamação mucocutânea, mas há evidências mínimas de melhora dos desfechos dos aneurismas coronarianos. O Infliximabe (5 mg / kg) é tipicamente administrado em crianças com evidência de vasculite ativa, apesar de receberem dois ciclos de IGIV e de uma a três doses de metilprednisolona intravenosa. (SUNDEL & SHELDON, 2018). O prognóstico é baseado na gravidade do envolvimento da artéria Coronária como um marcador de risco para infarto do miocárdio. Após o Ecocardiograma basal ser obtido no momento do diagnóstico, deve-se repetir em aproximadamente duas a seis semanas de doença para avaliar o envolvimento da artéria coronária (AC). É recomendado a monitorização cuidadosa quanto a quaisquer sinais de doença persistente durante as duas primeiras semanas após o tratamento, como aqueles com inflamação em curso, particularmente febre de qualquer grau, estão em maior risco de desenvolver AACs. Pacientes sem quaisquer anormalidades cardiovasculares parecem ser clinicamente saudáveis em longo prazo com variação de 10 a 21 anos. (SUNDEL & KLEIN-GITELMAN, 2018) 7

17 3. JUSTIFICATIVA A Doença de Kawasaki é uma vasculite com peculiar relevância na infância, estando presentes sinais e sintomas como febre alta, erupção cutânea, conjuntivite, linfadenopatia e outras alterações de extremidade, tendo a doença um curso médio de 12 dias. Reúne hibridamente condições imunológicas, reumatológica, infecciosa e cardíaca. Porém é o potencial de danos às coronárias que distinguem a Doença de Kawasaki de outras doenças vasculares inflamatórias. (EZRA COHEN et al). Nessa perspectiva, é fundamental que a otimização diagnóstica e a personalização terapêutica sejam de conhecimento de médicos especialistas bem como generalistas para que se possa frear os estragos que uma das principais cardiopatias adquiridas na infância pode causar. 8

18 4. OBJETIVOS a. Objetivo geral Apresentar a evolução terapêutica da doença de Kawasaki, a partir da análise de um caso do ano de 1999 até o presente ano. Além de demonstrar, a importância do diagnóstico precoce, evitando futuras sequelas cardíacas. b. Objetivos específicos Reconhecer através de exame físico criterioso, sinais e sintomas da doença de Kawasaki. Identificar o risco X benefício das diversas formas de tratamentos recomendadas. 9

19 5. MATERIAIS E MÉTODOS Foi realizado um relato de caso de Doença de Kawasaki, do ano de 1999, de um paciente do sexo feminino, de dois anos e quatro meses de idade, diagnosticada e tratada no Hospital dos Servidores do Estado, no município do Rio de Janeiro. A partir da conduta adotada, propomos uma revisão da atualização terapêutica com base na coleta de dados de artigos científicos disponíveis no Pubmed (National Library of Medicine), UpToDate, selecionados através de palavras-chaves como Kawasaki disease, Kawasaki syndrome, Kawasaki disease review, aspirin Kawasaki, coronary artery children. Foram utilizados filtros de idioma (inglês e português) e data (a partir da década de 90 até o ano de 2018). Além disso, Textbook of Pediatric Rheumatology, (sexta edição) também contribuiu para a realização deste trabalho. G.A.P, 2 anos e 4 meses, feminino, branca, natural de Magé, Rio de Janeiro. Deu entrada no Hospital dos Servidores do Estado no dia 26/08/1999, encaminhada ao ambulatório de reumatologia, apresentando quadro de Gastroenterite aguda há cerca de 8 dias, sendo feito o uso de Plasil e Pedyalite domiciliar. Três dias após o início do quadro apresentou exantema em MMII que migrou em sentido cefálico. Concomitantemente, iniciou artrite em tornozelos e quirodáctilos, impossibilitando a deambulação, conjuntivite não purulenta, hiperemia de orofaringe e adenomegalia cervical unilateral direita. Além disso, teve febre de 39,5 desde o início dos sintomas, a qual não cedia com o uso de dipirona. Mãe, refere paciente previamente hígida. Cartão de vacinação incompleto com ausência da tríplice viral e Sabin. No momento, continua em aleitamento materno complementado com alimentação normal para a idade. Desenvolvimento neuropsicomotor normal. Ao exame físico, mostrou-se irritadiça, não sorri para os pais, normocorada, hidratada, eupnéica e com boa perfusão. Sinais vitais com FC de 100bpm, FR de 29irpm, temperatura axilar 36,7 e peso de gramas, com roupa. Em cabeça e pescoço apresentou 1 adenomegalia em região cervical anterior direita, móvel, indolor de aproximadamente 1 cm de 10

20 diâmetro, sendo ausente em outras regiões, além de hiperemia conjuntival discreta. Orofaringe e otoscopia sem alterações. No aparelho cardiovascular, apresentou ritmo cardíaco regular, em 2T, com bulhas normofonéticas com presença de sopro sistólico +2/+6, sem irradiação. Aparelho respiratório e abdome sem alterações. Edema pequeno e indolor em articulações de mãos e pés, sem outras alterações nas demais articulações. Presença de exantema evanescente, confluente, sem descamação em membros inferiores e tronco. A partir desse quadro, a hipótese diagnostica foi de Doença de Kawasaki, sendo solicitados hemograma, VHS, sódio, potássio, EAS, ecocardiograma, além da internação hospitalar. Os exames laboratoriais mostraram leucocitose mm³, trombocitose de mm³, anemia com hemoglobina de 9,9 g/dl, hemácias de 3,520 mm³ e hematócrito de 23,1%. Ecocardiograma sem alterações. Após estes resultados, foi iniciado no segundo dia de internação Gamaglobulina endovenosa 2g/kg feita em 12 horas e AAS na dose de 100 mg/kg/dia de 6 em 6 horas, via oral. O AAS foi mantido por 7 dias na dose de 100 mg/kg/dia. A paciente evoluiu com melhora do quadro clínico e normalização de plaquetas e série branca, tendo permanecido internada por nove dias e recebido alta hospitalar no dia 03/09/1999 com a prescrição de AAS uso contínuo na dose de 5mg/kg/dia, por 14 semanas. Retornou para o acompanhamento ambulatorial em 07/10/1999, apresentando um novo ecocardiograma sem alterações, porém tendo permanecido com aumento de plaquetas (valor não revelado no prontuário). Na segunda consulta de acompanhamento em 22/10/1999 apresentou trombocitose no valor de mm³, um novo ecocardiograma e hemograma foram solicitados para controle, além de ECG, tendo sido orientada a retornar em 26/11/1999. Compareceu para a terceira consulta no dia 16/12/1999, com plaquetas tendo retornado aos valores de normalidade e sem queixas no momento da consulta e demais exames sem alterações. Permaneceu em acompanhamento ambulatorial por mais um ano, não tendo apresentado mais nenhuma alteração relacionada a doença de Kawasaki. 11

21 6. DISCUSSÃO Desde a primeira descrição da Doença de Kawasaki na década de 60, muito tem-se discutido e aprendido sobre sua apresentação e diagnóstico, o que contribuiu para o tratamento tornar-se mais detalhado e sofisticado. A partir da análise de dados dos artigos científicos coletados e com base no caso clínico exposto, é de consenso geral que o diagnóstico da Doença de Kawasaki é com bases puramente clínicas, através do reconhecimento dos principais sinais e sintomas de uma síndrome de inflamação mucocutânea-linfonodal. A DK é uma vasculite própria da infância, que ocorre geralmente em crianças abaixo de cinco anos de idade, com maior incidência por volta de dois anos de idade, como visto no caso analisado, em que a doença se manifestou em uma pré-escolar de dois anos e quatro meses. Frente a este quadro de síndrome febril inflamatória sistêmica, alguns diagnósticos diferenciais podem ser considerados. Primeiramente, poderia enquadrar-se numa artrite idiopática juvenil sistêmica (AIJS), cujas manifestações clínicas e achados laboratoriais, na fase aguda, são análogos aos da DK, como febre prolongada, mal-estar, artrite, rash, adenopatias, anemia inflamatória, trombocitose e aumento dos parâmetros inflamatórios. Outro importante diagnóstico diferencial é a Escarlatina, devido a semelhança entre as manifestações clínicas, diferindo em relação a faixa etária de prevalência, sendo nesta mais incidente entre cinco e quinze anos, e quanto à característica dos exantemas. Para o diagnóstico, são necessários a febre como critério obrigatório acrescidos de 4 ou mais alterações mucocutâneas. A paciente apresentou febre alta que não cedia ao uso de antipirético por período maior do que cinco dias, conjuntivite não purulenta, adenomegalia cervical unilateral à direita, hiperemia de orofaringe, edema de extremidades, além de exantema evanescente e confluente em membros inferiores e tronco inicialmente sem descamação, preenchendo então os critérios clínicos necessários para o diagnóstico, pois apresentava febre somados a cinco alterações mucocutâneas. As manifestações surgiram simultaneamente, tal como é característico. 12

22 Quanto aos exames laboratoriais, a DK manifesta alterações no hemograma com a presença de leucocitose 15000/mm³, trombocitose /mm³ após o sétimo dia de doença e anemia mormocítica normocrômica. Nesse sentido, pode-se inferir que a paciente apresentou leucocitose, trombocitose, elevação de VHS, além de anemia normocítica normocrômica, corroborando com a hipótese diagnóstica. Segunda a literatura, deve-se realizar ecocardiograma imediatamente após o diagnóstico para rastreio de acometimento coronariano, principal complicação desta doença. Recomenda-se que o exame seja repetido após duas a três semanas, e se os resultados forem novamente normais, deve-se realizar após seis a oito semanas. Se os ecocardiogramas não apresentarem alterações, devem ser repetidos em um ano. Caso sejam encontrados pequenos aneurismas, deve-se observar por um período de seis a vinte e quatro meses, pois há grande probabilidade de regressão espontânea. Dependendo do grau de lesão, pode-se indicar angioplastia coronariana, cirurgia de revascularização miocárdica ou até mesmo transplante cardíaco. No caso relatado foi adotada uma conduta de acordo com as recomendações acima descritas, não sendo encontrado nenhuma alteração de artérias coronárias. O tratamento empregado na pré-escolar em análise foi a IGIV 2g/kg dose única ministrada em 12 horas conforme esquema terapêutico padrão. A eficácia da imunogamaglobulina endovenosa está bem estabelecida, reduzindo a prevalência de anormalidades arteriais. Seu mecanismo de ação ainda é desconhecido, parecendo possuir um efeito anti-inflamatório. A dose única elevada está relacionada a maior êxito, havendo associação entre menor pico de imunoglobulina G com pior prognóstico. Essa abordagem tende a ter maior efetividade, quanto mais precocemente for instituída, de preferência até o décimo dia de evolução da doença. Segundo estudos retrospectivos contemporâneos ao caso clínico avaliado, as evidências a respeito da implementação da IGIV no tratamento de DK ainda estavam sob análise, e as pesquisas ainda eram escassas. Ademais, o acesso ainda era restrito, impossibilitando sua utilização, aumentando os casos de sequelas coronarianas e os desfechos clínicos desfavoráveis. 13

23 Embora a imunoglobulina seja um tratamento eficaz para a maioria dos doentes, há relatos de pacientes que apresentam anemia hemolítica, meningite asséptica, transmissão hematogênica de patógenos e febre após sua administração. Além disso, 10% dos pacientes respondem apenas parcialmente ao tratamento, e metade dos que não responderam a dose inicial, apresentam resposta satisfatória após uma segunda dose. Mesmo tratado com altas doses de imunoglobulina venosa, 20% das crianças desenvolverão dilatação coronariana transitória, 5% desenvolverão aneurisma de coronária, e 1% desenvolverá aneurisma gigante. Apesar dos efeitos adversos e de sua rara toxicidade, os benefícios superam os ricos, sendo a IGIV o principal componente estabelecido no tratamento de DK desde a década de 90 até o presente ano, estando hoje mais acessível no ambiente hospitalar. Acrescido à imunoglobulina foi administrado AAS na dose antiinflamatória de 100 mg/kg/dia durante sete dias, seguidos de dose antiplaquetária de 5 mg/kg/dia durante 14 semanas. Segundo as obras consultadas, deve ser realizado na fase aguda da doença AAS na dose de mg/kg/dia, divididos em 4 tomadas. Esta dose mais elevada é mantida por 48horas após o desaparecimento da febre. Alguns autores recomendam manter por 14 dias após a defervescência. Findo este prazo, passa-se a ministrar AAS na dose antiplaquetária de 3-5 mg/kg/dia, dose única diária, sendo mantido até a sexta ou oitava semana após o decurso da doença, caso o paciente não apresente alterações coronarianas no Ecocardiograma. Para aqueles que desenvolvem tais alterações, deve ser mantido em doses antiplaquetárias indefinidamente. Desde os primeiros relatos da DK, o AAS vem sendo utilizado como tratamento antes mesmo do emprego IVIG por seus efeitos antitrombóticos e anti-inflamatórios, porém doses anti-inflamatórias não demonstraram qualquer benefício na prevenção de doença coronariana. Alguns estudos afirmam que não há evidências suficientes para afirmar os benefícios do AAS. Apesar disso, as controvérsias são em torno da dose a ser administrada na fase aguda da doença. O efeito antiinflamatória de altas doses poderia diminuir a febre, porém, por outro lado, doses menores diminuem os efeitos adversos como a síndrome de Reye e sangramento gastrointestinal. Está estabelecido ainda que não há diferença no surgimento de anormalidade coronariana entre indivíduos tratados com baixa dose de AAS e indivíduos com altas doses quando associado a imunoglobulina venosa. 14

24 O recomendado pela maioria dos autores é a terapia combinada com AAS e IGIV. Durante a década de 90 e início dos anos 2000, essa terapêutica encontrava-se ainda nos primórdios de implementação e até suspeita pelas sociedades de reumatologia, estando hoje, no entanto, altamente estabelecido. A paciente analisada apresentou apirexia e melhora da série branca três dias após a instituição da terapêutica combinada de IGIV com AAS, afirmando sua eficácia. Ainda com base nas bibliografias pesquisadas, pacientes considerados de alto risco para desenvolver aneurisma coronariano e pacientes com falha terapêutica ao uso de IGIV podem se beneficiar da terapia adjuvante com corticoesteróides. Estes são a base da terapia de vasculites de vasos de médio calibre, sendo sua função anti-inflamatória indiscutível. Caso a paciente apresentasse falha terapêutica ao uso de IGIV, sendo esta considerada persistência ou recidiva da febre 36 horas após o início da infusão, a conduta adequada seria repetir um novo ciclo de IGIV na mesma dose, e se ainda assim não houvesse resposta o próximo passo seria a pulsoterapia com metilprednisolona na dose de 30 mg/kg. Cabe ressaltar que, a introdução precoce de corticoesteróides ainda está sob análise, sendo a instituição de algoritmos de pontuação preditiva para identificar com precisão crianças de alto risco de todas as etnias uma prioridade para melhorar a gestão e os resultados em Doença de Kawasaki. O potencial de toxicidade com a adição de glicocorticóides não deve ser negligenciável. Embora não seja bem relatado na literatura, alguns pacientes com DK desenvolvem contagens extremamente altas de leucócitos > / mm, hepatomegalia e elevação das transaminases, e até mesmo hemorragia gastrointestinal devido à combinação de aspirina e glicocorticóides. A bradicardia é a anormalidade cardiovascular mais comum observada em pacientes com doença reumatológica ou imunológica que são tratados com glicocorticóides sistêmicos. Em pacientes com aneurisma coronariano já estabelecido, o tratamento com anticoagulante e antiagregante plaquetário vem demonstrando eficácia. Medicamentos como a varfarina e o clopidogrel devem ser adicionados com base no diâmetro da dilatação 15

25 coronariana. Nos casos de trombose coronariana a trombólise com Alteplase e a anticoagulação com heparina são frequentemente recomendados. Em casos graves com trombose coronariana, pode-se optar ainda por cirurgia de revascularização do miocárdio e intervenção coronariana. Níveis elevados de TNF- alfa são identificados em alguns pacientes com DK. Como tal, os agentes anti-tnf-alfa, como o etanercepte ou o infliximabe, foram estudados recentemente como terapia adjuvante para a doença primária, demonstrando que inibidores do fator de necrose tumoral podem reduzir a incidência de lesão coronariana, porém recomenda-se o uso apenas como cardioprotetor em crianças com Doença de Kawasaki refratária ao tratamento com IVIG. A posologia mais usada é 5 mg/kg. Um estudo recente em doentes refratários mostrou que o tratamento com infliximabe estava associado a menor duração da febre e do tempo de hospitalização, comparado com o retratamento com IGIV. Atualmente não há indicação para associar infliximabe ao regime inicial na DK não complicada. Outro tratamento inovador é o uso da ciclosporina, normalmente em conjunto com corticoterapia, que estão reservados para doentes com progressão grave dos aneurismas refratários a outra terapêutica, embora sejam necessários mais ensaios randomizados para comprovarem a redução da taxa de aneurismas coronarianos. Além disso, foi proposto em estudo da AHA, em 2017 o uso de plamaférese apenas em caso de refratariedade à todas terapias medicamentosas. Porém, deve-se atentar à aos riscos impostos por esta terapêutica. 16

26 7. CONCLUSÃO A Doença de Kawasaki é uma vasculite sistêmica e aguda de etiologia ainda desconhecida. Constitui uma das principais causas de cardiopatia adquirida na infância, acometendo mais frequentemente meninos e, em sua maioria, crianças com menos de cinco anos. Caracteriza-se por febre, conjuntivite bilateral não exsudativa, eritema e edema de língua, lábios e mucosa oral, alterações de extremidades, linfonodomegalia cervical, exantema polimórfico. Aneurismas e estenoses de artérias coronárias são comuns, em percentual considerável em pacientes não tratados, podendo evoluir posteriormente à infarto agudo do miocárdio e morte súbita. Dada a relevância dessa patologia como diagnóstico diferencial, é fundamental o conhecimento do manejo clínico adequado e a instituição do tratamento precoce. O desenvolvimento do presente estudo com base no caso analisado, possibilitou inferir que o diagnóstico e o tratamento foram realizados de maneira adequada, dentro do intervalo de tempo no qual o tratamento é considerado efetivo e o risco de sequelas cardíacas é reduzido drasticamente. Percebe-se também, que o tratamento inicial com IGIV e AAS mantêm-se como primeira conduta adotada no manejo da DK desde a década de 90, quando o acesso à IGIV ainda era reduzido, até o presente ano. Assim, estudos com novos agentes para o tratamento da DK, principalmente nos casos refratários, podem guiar as opções terapêuticas no futuro, sendo de extrema relevância a ampliação dos estudos para que a prevenção das complicações coronarianas obtenha maior efetividade. 17

27 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS CASSIDY; PETTY; LAXER. Textbook of Pediatric Rheumatology. 6. ed. Filadelfia: Elsevier, p. CASTRO, Patrícia Aparecida de; URBANO, Lílian Mendes Ferreira; COSTA, Izelda Maria Carvalho. Doença de Kawasaki. Anais Brasileiros de Dermatologia, [s.l.], v. 84, n. 4, p , ago FapUNIFESP (SciELO). DIONNE, Audrey et al. N-terminal pro-b-type natriuretic peptide diagnostic algorithm versus American Heart Association algorithm for Kawasaki disease. Pediatrics International, [s.l.], v. 59, n. 3, p , 2 dez Wiley. ELEFTHERIOU, D. et al. Vasculitis in children. Nephrology Dialysis Transplantation, [s.l.], p.1-10, 30 dez Oxford University Press (OUP). KIM, Dong Soo. Kawasaki Disease. Yonsei Medical Journal, [s.l.], v. 47, n. 6, p , Yonsei University College of Medicine (KAMJE). MCCRINDLE; ROWLEY; NEWBURGER. Diagnosis, Treatment, and Long-Term Management of Kawasaki Disease: A Scientific Statement for Health Professionals From the American Heart Association. Aha Scientific Statement, Dallas, v. 137, n. 25, p.1-73, 29 mar

28 SUNDEL, Robert; COHEN, Ezra. Kawasaki Disease at 50 Years. Clinical Review & Education: JAMA Pediatrics, Boston, p.1-7, 26 set SUNDEL, Robert. Kawasaki disease: Initial treatment and prognosis Disponível em: < Acesso em: 07 nov SUNDEL, Robert. Refractory Kawasaki disease Disponível em: < Acesso em: 06 nov