Trombose Associada a Cancro Como Diagnosticar? Perspetiva Clínica

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1 Trombose Associada a Cancro Como Diagnosticar? Perspetiva Clínica Ricardo Jorge Teixeira Pinto Interno de Formação Específica de Imuno-Hemoterapia Instituto Português de Oncologia do Porto Francisco Gentil

2 Panorama Geral Tromboembolismo Venoso em Oncologia Fatores de Risco Trombóticos Tromboembolismo Venoso Trombose Venosa Profunda Tromboembolismo Pulmonar Trombose em Locais Não Habituais Algoritmos de Diagnóstico de TEV Scores de Probabilidade Clínica Avaliação Laboratorial: D-Dímeros Profilaxia de Tromboembolismo Conclusão

3 Tromboembolismo Venoso em Oncologia Incidência aumentada de TEV Melhoria dos métodos e meios de diagnóstico Novos tratamentos aumentam o risco de TEV Aumento da sobrevivência do doente Valorização do TEV no doente oncológico: Suspensão e atraso do tratamento oncológico Requer tratamento a longo prazo (risco aumentado de recorrências) Elevados custos para o doente e para a sociedade Investimento científico no Estudo da Patofisiologia da coagulopatia em oncologia! Gregory C. Connolly, Alok A. KhoranaThrombosis Research 25 Suppl. 2 (200) S S7

4 Tromboembolismo Venoso em Oncologia Tromboembolismo Venoso (TEV) Complicação mais frequente em doentes oncológicos 2ª causa de morte na população oncológica (ª causa é a metastização) DBODSP 4-20% doentes oncológicos têm TEV TEV em 50% de doentes oncológicos autopsiados UFW 20% dos doentes com TEV têm neoplasia ativa 4-2% dos doentes com TEV idiopático tem um cancro subjacente Elyamany G et al; Clinical Medicine Insights Oncology, 204 Gregory C et al; Khorana Thrombosis Research, 200

5 Fatores de Risco para TEV Oncologia Cancro Tratamento Doente Biomarcadores Localização Estadio Maior para estadios avançados Histologia Maior para Adenocarcinoma Tempo após Diagnóstico Maior nos primeiros 3-6 meses Quimioterapia Antiangiogénicos Talidomida, Lenalidomida Terapia Hormonal Agentes Estimuladores da Eritropoiese Transfusões Dispositivos Acessos Venosos Radioterapia Cirurgia > 60 min Idade Avançada Raça Maior Afro-americanos, menor em Asiáticos Comorbilidades Infeção, doença renal, doença pulmonar, trombose arterial Obesidade Antecedentes de TEV Mutações Pró-trombóticas Plaquetas /µL Leucócitos > 000/µL Hemoglobina < 0 g/dl D-Dímeros >.44 µg/ml P-Selectina 53. mg/ml Lyman GH. Venous thromboembolism in the patient with cancer. Cancer 20;7:

6 Trombose Venosa Profunda Presença de coágulo sanguíneo que se desenvolve a nível dos trajetos venosos profundos podendo dificultar ou bloquear o retorno venoso. Sintomas frequentes: Dor gemelar ou região da coxa Hipersensibilidade Edema do Membro Inferior Rubor (vermelho a violáceo) Sinal de Homans (dor com dorsiflexão do pé) Sintomas pouco frequentes: Febre Sinais de Infeção local/sistémica TVP responsável por 25% casos de doentes com estes sintomas Schutgens RE. et al; Clinical diagnosis of venous thromboembolism; Circulation, 203

7 Trombose Venosa Profunda Diagnóstico Diferencial Síndrome Pós-Trombótico Celulite ou Linfadenite Trauma / Hematoma de Tecidos Moles Lesão ou rutura muscular Quisto de Baker (com ou sem rutura) Tendinite / Artrite / Miosite / Sinovite Edema Sistémico / Linfedema Insuficiência Venosa Crónica Compressão Venosa Extrínseca Schutgens RE. et al; Clinical diagnosis of venous thromboembolism; Circulation, 203 Taylor SL et al; Differential diagnosis of low limb venous thrombosis; Thrombosis and Hamostasis, 206

8 Tromboembolismo Pulmonar Obstrução do fluxo arterial pulmonar por presença de trombo, tumor, ar ou gordura, originado noutro local a montante do sistema venoso. Largo espectro sindromático (assintomático a morte súbita) TEP Agudo vs TEP Crónico Evento Idiopático vs Evento Provocado Sequelas incapacitantes a longo prazo Prognóstico dependente de múltiplas variáveis Aspetos mecânicos do trombo Reserva funcional do doente Schutgens RE. et al; Clinical diagnosis of venous thromboembolism; Circulation, 203

9 Tromboembolismo Pulmonar Sintomas Comuns % Sinais Comuns % Dispneia Súbita 73% Taquipneia 54% Dor Pleurítica 44% Taquicardia 24% Tosse / Hemoptise 34% Crepitações 8% Ortopneia 28% Sons Pulmonares Diminuídos 7% Dor na Região Gemelar 44% S2 Pulmonar Acentuado 5% Edema Membro Inferior 4% Distensão Venosa Jugular 4% Pieira 2% Síncope 8% Stein PD et Al; Signs and symptomns of Pulmonary Thromboembolism; Am J Med, 2007

10 Tromboembolismo Pulmonar Evento de Alto Risco Tromboembolismo Pulmonar Proximal Síncope, Sudorese profusa, Precordialgia, Obnubilação, Agitação, Má Perfusão, Cianose, Choque, Taquicardia, Taquipneia, Hipoxémia, Paragem Cardiorrespiratória Evento de Baixo Risco Tromboembolismo Pulmonar Distal Ansiedade, Tosse, Dispneia, Desconforto, Sudorese, Toracalgia Pleurítica intensidade mínima, Hemoptise, Alterações Hemodinâmicas Leves Stein PD et Al; Signs and symptomns of Pulmonary Thromboembolism; Am J Med, 2007

11 Tromboembolismo Pulmonar Muscular Respiratório Cardíaco Distensão Muscular Fratura Costela Psicológico Ansiedade Depressão Pneumonia Asma DPOC Pneumotórax Edema Agudo Pericardite Miocardite ICC Síncope Fibrilação Auricular Mediastinite Lyman GH. Venous thromboembolism in the patient with cancer. Cancer 20 Torbicki A et al; Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonar embolism, ESC 2008

12 Tromboembolismo Pulmonar Suspeita de TEP Agudo Choque ou Hipotensão Pressão arterial sistólica < 90 mmhg ou queda da pressão > 40 mmhg por período superior a 5 min (se não causada por arritmia de novo ou Sépsis documentada) Sim Não Risco Elevado Risco Não Elevado Risco de Mortalidade Precoce Hospitalar ou em 30 dias Torbicki A et al; Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonar embolism, ESC 2008

13 Tromboembolismo Pulmonar Índice de Severidade de TEP (PESI) Preditores Idade Sexo Masculino Insuficiência Cardíaca Congestiva Doença Pulmonar Crónica Saturação < 90% Pulso = 0 bpm Frequência Respiratória = 30 ipm Pontos + /ano PESI - Desfechos (morte aos 30 dias) Temperatura < 36º C Doença Oncológica Soma Pontos = a 85 Risco I II Mortalidade 0 a.6%.7 a 3.5% TA Sistólica < 00 mmhg Alteração Estado Mental a a 25 > 25 III IV V 3.2 a 7.% 4 a.4% 0 a 24.5%

14 Trombose em Locais Não Habituais Eventos trombóticos que ocorrem em trajetos venosos, excetuando: Tromboses Venosas Profundas dos Membros Inferiores (TVP) Tromboembolismo Pulmonar (TEP) Trombose Venosa Cerebral (Veias e Seios Venosos Cerebrais) Trombose da Veia Retiniana Trombose Venosa do Membro Superior (Axilar, Subclávia, Braquial e Jugular) Trombose da Veia Cava (Superior e Inferior) Trombose das Veias Abdominais (Porta, Hepática, Mesentérica e Esplénica) Trombose das Veias Génito-Urinárias (Renal, Ovárica e Peniana) Trombose Venosa Superficial do Membro Inferior Campbell T. et al; Guidelines on venous thrombosis at unusual sites; British Journal of Hematology, 202

15 Scores de Probabilidade Clínica Prevalência de TEV 20% em indivíduos com suspeita clínica Falha de Diagnóstico Morte Súbita Sequelas Cardiopulmonares Limitação da Qualidade de Vida Sobrediagnóstico Terapêuticas Desnecessárias Aumento Potencial do Risco Hemorrágico Scores Clínicos D-Dímeros Imagiologia Adam et al, D-Dimer in Clinical Practice and the Diagnosis of Venous Thromboembolism, Blood 2009 Swaroopa Pulivarthi et al, Effectiveness of D-Dimer as a Screening Test for Thromboembolism, American Journal of Medicine, 204

16 Probabilidade Clínica Trombose Venosa Profunda Score de Wells Item Clínico Pontos Neoplasia nos últimos 6 meses + Paralesia ou parésia recente + Acamado > 3 dias ou Cirurgia < 4 semanas + Dor à palpação do trajeto sistema venoso profundo + Edema do Membro Inferior até ao Joelho + Diâmetro do Membro Inferior afetado > 3 cm + Probabilidade Pontos Edema com Sinal de Godet Positivo + Baixa 0 Veias Superficiais Colateral (não varicosas) + Intermédia - 2 Diagnóstico Alternativo - 2 Alta 3

17 Algoritmo de Diagnóstico Trombose Venosa Profunda Probabilidade Clínica de TVP TVP Improvável TVP Provável D-Dímeros > Cut-Off Ecodoppler Disponível < Cut-Off Sim Não Ecodoppler Negativo Ecodoppler Positivo Improvável Provável Sem Tratamento Venografia ou Doppler Seriado Tratamento Venografia Adam et al, D-Dimer in Clinical Practice, Blood 2009; 3:

18 Probabilidade Clínica Tromboembolismo Pulmonar Score de Wells Original Simples Score de Geneva Original Simples Suspeita de TEV 3 Idade 65 anos Diagnóstico Alternativo de TEP 3 Antecedentes de TEV 3 Frequência Cardíaca 00 bpm,5 Cirurgia ou Fratura < mês 2 Imobilização ou Cirurgia < 4 sem,5 Cancro Ativo 2 Hemoptises Dor Membro Inferior Unilateral 3 Cancro Ativo Hemoptises 2 TEP Improvável 4 Frequência Cardíaca bpm 3 TEP Provável > 4 > Frequência Cardíaca 95 bpm 5 Dor e Edema no MI unilateral 4 TEP Improvável 5 2 TEP Provável > 5 > 2

19 Algoritmo de Diagnóstico Tromboembolismo Pulmonar Probabilidade Clínica de TEP TEP Improvável TEP Provável D-Dímeros TC < Cut-Off > Cut-Off TC TC Negativo D-Dímeros + TC Negativo D-Dímeros - Negativo Positivo Sem Tratamento Tratamento Cintigrafia V/P Doppler Seriado Sem Tratamento Adam et al, D-Dimer in Clinical Practice, Blood 2009; 3:

20 Scores de Probabilidade Clínica Nenhum score ou sentido clínico é sensível ou específico o suficiente Não permite a exclusão ou diagnóstico de episódio de TEV se isolado Tromboembolismo Pulmonar Scores mostraram igual performance na exclusão de evento Associado a valores normais de D-Dímeros Prevalência de TEV Probabilidade Clínica Baixa: < 5% Probabilidade Clínica Intermédia: < 5% Probabilidade Clínica Alta: < 70% Adam et al, D-Dimer in Clinical Practice and the Diagnosis of Venous Thromboembolism, Blood 2009 Swaroopa Pulivarthi et al, Effectiveness of D-Dimer as a Screening Test for Thromboembolism, American Journal of Medicine, 204

21 Diagnóstico de Tromboembolismo Venoso Probabilidade Clínica: Baixa Teste Negativo exclui eficazmente TEV, comparado com imagem (96% S) N < 0,5 µg/ml compreende 00% S na exclusão de TEP agudo Valor preditivo negativo (VPN) elevado; Falsos positivos entre 40 a 60% Baixa especificidade em alguns grupos (idosos, doentes oncológicos, grávidas) Mantém elevada sensibilidade e valor de VPN Em doentes com menos de 50 anos, o TEV pode ser excluído com segurança se probabilidade clínica baixa e valor de D-Dímeros normal Astein et al, Ann Intern Med, 2004; 40: Kline J.A. et al, Journal of Thrombosis and Haematology, 202; 0:572-8 Pulivarthi et al, Clinical Advance in Haematology and Oncology, volume, May 202

22 Diagnóstico de Tromboembolismo Venoso Probabilidade Clínica: Intermédia/Alta Sem relevância a utilização de D-Dímeros Valores inferiores ao cut-off de diagnóstico são raros nesta população Avaliação primordial da estabilidade clínica e hemodinâmica Exame Complementar de Diagnóstico Imagiológico - Obrigatório Trombose Venosa Profunda - Ecodoppler Venoso - Tromboembolismo Pulmonar - TC Torácico - Astein et al, Ann Intern Med, 2004; 40: Kline J.A. et al, Journal of Thrombosis and Haematology, 202; 0:572-8 Pulivarthi et al, Clinical Advance in Haematology and Oncology, volume, May 202

23 D-Dímeros Doente Oncológico D-Dímeros é uma proteína de pequenas dimensões Ligação cruzada de 2 fragmentos D de fibrina Semi-vida plasmática de 6 horas Metabolização Hepática e excreção Renal D-Dímerosresultam da degradação da fibrina polimerizada Indicam a presença de produtos de degradação de fibrina Marcador de fibrinólise do coágulo formado Solicitar quantificação de D-Dímeros apenas se clínica sugestiva: Tromboembolismo Venoso ou Coagulação Intravascular Disseminada Cihan Ay et al, Prediction of Venous Thromboembolism in Cancer Patients, Thrombosis and Hemostasis, 205

24 D-Dímeros Doente Oncológico D-Dímeros elevados na apresentação da doença oncológica Marcador de sobrevida global e sobrevida livre de doença Indicativo da extensão e gravidade do evento trombótico Provável relação com recorrência de evento trombótico Mais frequente em doentes com doença oncológica Doentes com cancro oculto (necessidade de investigação) Carrier M. et al, Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2008 Cihan Ay et al, Prediction of Venous Thromboembolism in Cancer Patients, Thrombosis and Hemostasis, 205 Adam et al, D-Dimer in Clinical Practice and the Diagnosis of Venous Thromboembolism, Blood 2009

25 D-Dímeros Doente Oncológico Fatores que Influenciam o Valor de D-Dímeros Idade Trombose Neoplasia Tabaco Hemorragia Infeção Pós-Operatório Gravidez Doença Cardíaca Doença Renal Doença Inflamatória Crónica Anemia de Células Falciformes Etnia (Afro-Americanos) Doença Hepática Trauma Valor Preditivo Negativo Elevado Wolde et al VPN 97% Di Nisio et al VPN 00% Righini M. et al VPN 00% Siragusa S. et al, D-Dimer Testing: Advantages and Limitations in medicine for managing acute venous thomboembolism, 2006

26 Cancro Oculto e Doença Disseminada Prevalência de Cancro em doentes com TEV varia entre 7 e 26% Incidência de cancro oculto em doentes com TEV idiopático varia 3 a 26% Pesquisa neoplasia em doentes com TEV não recomendada por rotina Controlo analítico, Rx Tórax e atualização de Rastreios Oncológicos Risco de Diagnóstico Oncológico no º ano após TEV idiopático: 3 a 7 vezes superior que nos casos de TEV secundário D-Dímeros > 4 µg/ml na apresentação inicial e 4 dias após inicio de tratamento: Maior prevalência de cancro no período de follow-up Carrier M. et al, Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2008 Cihan Ay et al, Prediction of Venous Thromboembolism in Cancer Patients, Thrombosis and Hemostasis, 205 Adam et al, D-Dimer in Clinical Practice and the Diagnosis of Venous Thromboembolism, Blood 2009

27 Profilaxia de TEV Score de Probabilidade Score de Khorana Item Clínico Pontos Local da Neoplasia Muito Alto Risco (Gástrico, Pâncreas) Alto Risco (Pulmão, Limfoma, Ginecológico Génito- Urinário Exclusão Próstata) 2 Contagem Plaquetária /mm 3 Hb < 0 g/dl ou uso de EPO Contagem Leucocitária > 000/mm 3 IMC 35 Kg/m 2 Probabilidade Pontos Score de Viena Baixa 0 D-Dímeros,44 µg/ml Intermédia - 2 P-Selectina 53, mg/ml Alta 3

28 Conclusão Os doentes oncológicos apresentam múltiplos fatores de risco para TEV sendo essencial a associação uma boa anamnese a um exame físico completo. Aplicação dos Scores de Probabilidade Clínica e dos Algoritmos Clínicos perante a suspeita de diagnóstico de Tromboembolismo Venoso. Estratificação adequado do risco associado a Tromboembolismo Venoso na avaliação inicial é essencial para ponderação de atitudes instituídas. D-Dímeros úteis em doentes com uma Probabilidade Clínica Baixa/Intermédia Doente de ambulatório com idade inferior a 50 anos (cut-offs ajustados) Avaliação adequada e constante dos doentes para avaliação do Risco de TEV para ponderação da instituição de Tromboprofilaxia

29 Fim Obrigado pela atenção. Ricardo Jorge Teixeira Pinto Interno de Formação Específica de Imuno-Hemoterapia Instituto Português de Oncologia do Porto Francisco Gentil