Glucosamina e condroitina na osteoartrose

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1 Glucosamina e condroitina na osteoartrose Doença articular degenerativa e progressiva que é a forma mais comum de artrite, especialmente em pessoas idosas. Acredita-se que a doença não resulta do processo de envelhecimento, mas de mudanças bioquímicas e estresses biomecânicos que afetam a cartilagem articular. Na literatura estrangeira, é freqüentemente chamada de osteoartrose deformante. Aspectos conceituais Podemos conceituar osteoartrose (OA) como uma síndrome que compreende uma variedade de condições clínicas distintas, com semelhante via final patológica: diminuição do espaço articular por causa da perda cartilaginosa na área de maior suporte de carga. Outras características seriam o espessamento da placa óssea subcondral (esclerose do osso subcondral) e a presença dos osteófitos. Há formas claramente relacionadas a alterações morfológicas, estruturais e/ou funcionais e outras que não permitem a identificação dos fatores determinantes da doença; portanto há fatores etiológicos distintos e provavelmente respostas terapêuticas também diferenciadas. Podemos, ainda, considerar a OA como uma falência da estrutura articular, dirigida na maioria das vezes por fatores mecânicos. A expressão clínica também pode ser distinta, uma vez que não é incomum termos evidências radiográficas de OA sem o paciente apresentar sinais e/ou sintomas, constituindo uma OA muda ou quiescente. Características epidemiológicas A OA é considerada a mais importante patologia reumática, sendo a primeira em freqüência de aparecimento em consultórios, pelo fato de determinar forte impacto socioeconômico ao gerar incapacidade funcional considerável. Representa cerca de 30% a 40% das consultas em ambulatórios especializados e é responsável por 7,5% dos afastamentos ao trabalho, sendo a quarta doença a determinar aposentadoria (6,2% dos casos) no Brasil. Nos Estados Unidos da América do Norte representa a segunda causa de invalidez, precedida apenas pelas doenças cardiovasculares. Sua prevalência aumenta com a idade: é pouco observada antes dos 40 anos, freqüente após os 60 e, a partir dos 75 anos, 85% dos indivíduos têm evidência radiológica e/ou clínica da enfermidade.

2 Fatores de risco Idade: a idade é o fator de risco mais consistente para a OA. No estudo de Framingham a prevalência foi de 30% entre 65 e 74 anos para OA sintomática. Sexo: ligeiramente mais freqüente no sexo feminino, particularmente os nódulos de Heberden e Bouchard nas mãos e a OA dos joelhos. Já a OA de quadril seria um pouco mais freqüente no homem. Obesidade: estudos têm demonstrado associação clara, principalmente relacionada com a OA dos joelhos, menor com a OA dos quadris e ainda controversa em relação à AO das mãos. Trauma e estresse repetitivo articular: tanto os traumas ocasionados por impacto como aqueles relacionados aos estresses repetitivos por ocupações diversas contribuem para o aparecimento de OA na articulação afetada. Também os esportistas que suportam muito impacto apresentam maior risco para a OA. No estudo de Framingham em adultos idosos foi demonstrada associação longitudinal entre muita atividade física e aparecimento incidental de OA dos joelhos. Meniscectomia prévia também é um fator de risco para a OA do joelho afetado. Hipotrofia muscular: existem trabalhos mostrando relação entre hipotrofia e fraqueza muscular do quadríceps e o desenvolvimento ou agravamento da OA do joelho. Genética: existem vários genes possíveis implicados na OA, com uma herança poligênica, autossômica dominante, porém ainda sem provas consistentes de associações. As mutações no COL2A1 são reconhecidas em algumas formas familiais da doença. A OA de mãos, joelhos e quadris parece ter componente genético em aproximadamente 60% dos casos. Doenças hereditárias que apresentam defeito do colágeno (condrodisplasias) levam ao aparecimento precoce da OA. Densidade óssea: parece haver relação inversa entre OA e osteoporose. O aumento da massa óssea também pode estar associado à obesidade. Deficiência de estrógeno: alguns trabalhos mostram que a deficiência de estrógenos aumentaria o risco de OA. As mulheres que fazem reposição hormonal (TRH) desenvolveriam menos OA de quadril e joelho, porém a TRH não melhoraria o quadro clínico das OA sintomáticas. Estudos randomizados e de longo prazo são necessários para constatar essas afirmações.

3 Patofisiologia da OA Ainda não se sabe ao certo quais os eventos que vão deflagrar o processo cartilaginoso. Fisiologicamente, a cartilagem consiste de um tecido viscoelástico, com propriedades de resistência à compressão, composto por uma matriz extracelular, com predomínio de colágeno tipo II e, em menor presença, os colágenos tipo IX e XI e proteoglicanos. Em condições normais esta matriz está sujeita a um processo de remodelação constante, em que os níveis de enzimas degradativas - colagenases, estromelisinas, gelatinases (metaloproteases - MMPs) - e de seus inibidores (TIMP-1 e TIMP-2 inibidor tecidual das MMPs, a-2 macroglobulinas) e ativadores (catepsina B, ativador do plasminogênio) e a síntese da matriz pelo condrócito estão balanceados. Na OA vai existir um aumento das enzimas degradativas, levando a um desbalanço que vai resultar em perda e desarranjo do colágeno e dos proteoglicanos da matriz. Neste processo temos ainda a participação de citocinas próinflamatórias, como IL-1 e TNF-a, sintetizadas pelo condrócito e responsáveis pelo aumento na produção das MMPs e de seus ativadores e pelo controle dos inibidores das MMPs (particularmente os TIMP). No início do processo há uma tentativa de reparação, há um aumento na síntese de colágeno e de PGs, maior hidratação da matriz, porém esta expansão se dá à custa de PGs e fibras colágenas defeituosas. A cartilagem evolui com fissuras e ulcerações e diminuição de sua espessura. Há modificações no osso subcondral com neovascularização epifisária, intensa atividade osteoclástica/osteoblástica, fissura óssea com formação de cistos (geodes) e reação osteofitária do osso subcondral adjacente. Os condrócitos alterados secretam citocinas pró-inflamatórias (IL-1, TNF-a), radicais livres, óxido nítrico em maior quantidade, levando à inflamação sinovial e à manutenção do processo inflamatório, além de maior degradação cartilaginosa. São elementos patológicos da osteoartrose: Amolecimento, fibrilação, adelgaçamento da cartilagem; Eburnificação do osso exposto; Remodelação óssea; Osteófitos; Cistos subcondrais; Sinovite; Espessamento da cápsula articular; Degeneração meniscal; Atrofia da musculatura periarticular.

4 Uma questão crítica seria se a OA é uma doença ou conseqüência do envelhecimento, porém várias diferenças são descritas: maior quantidade de colágeno tipo II desnaturado, diferença a menos no conteúdo hídrico da matriz, menor quantidade de sulfato de condroitina e queratansulfato e maior atividade das enzimas degradativas na OA. Sinais e sintomas da OA A OA tem uma característica distinta em relação a outras doenças por permitir distinguir entre a chamada "artrose muda", ou "osteoartrose assintomática", da "artrose doença", isto é, aquela que apresenta sintomas e que leva o paciente em busca de tratamento. Não se sabe ao certo por que existe esta diferenciação e qual paciente e em que situação vai se tornar sintomático. O início clínico da OA é geralmente insidioso. O curso é lento e progressivo na maioria dos casos. Os primeiros sintomas podem ser uma rigidez fugaz e transitória, dor incipiente, crepitação articular discreta e/ou ligeira limitação da mobilidade. Embora a sintomatologia articular seja mais evidente de manhã, quando o paciente se levanta ou após períodos de inatividade, ela melhora com o movimento da articulação ou dos segmentos afetados - é a chamada rigidez e/ou dor protocinética. Os sintomas da osteoartrose são: Dor articular: é o sintoma predominante da OA, de intensidade e duração variável. Pode restringir-se à articulação acometida, ser segmentar ou manifestar-se à distância (dor referida). Tende a melhorar com o repouso, diferentemente dador predominantemente inflamatória. Pode ser referida como "sensação de peso", "queimação", "ferroadas" ou "agulhamentos" e tem caráter protocinético. Com o avanço do processo, a dor pode se tornar crônica, com períodos de surtos de piora que podem representar um processo inflamatório superior associado com calor discreto sobre a articulação e derrame articular. A piora do sintoma doloroso e a inflamação aguda podem estar associadas a trauma ou a depósitos de hidroxiapatita ou pirofosfato de cálcio. A origem da dor no paciente com OA tem múltiplos fatores, uma vez que a cartilagem é um tecido não inervado, podendo resultar de: Rigidez articular - por restrição do movimento é de curta duração, não maior que 30 minutos.

5 "Parestesias" - que se traduzem por desconforto articular, dormência, "má circulação" dos membros superiores ou inferiores. São sinais encontrados no exame articular a crepitação fina ou grosseira da articulação acometida, a restrição do movimento com bloqueios articulares, a deformidade da articulação envolvida por edema e crescimento ósseo, hipotrofia da musculatura adjacente à articulação, instabilidade e frouxidão ligamentar, alterações tendíneas e dolorimento à palpação da linha articular e das estruturas próximas à articulação. Com a evolução do processo artrósico, nota-se uma falência da estrutura articular, com disfunção e limitação dos movimentos. Este agravamento do quadro gera ansiedade, desconforto e insegurança para o paciente. O diagnóstico da OA se baseia na história do paciente, no exame clínico das articulações afetadas, sendo o estudo radiográfico da articulação acometida o melhor método para o diagnóstico definitivo. Quanto aos exames laboratoriais, podem ser de utilidade no diagnóstico diferencial com outras doenças e nas osteoartroses secundárias. Na OA se espera encontrar as provas de atividade inflamatória inespecífica do soro normais e, apesar de insistentes pesquisas, ainda não se conseguiu um marcador biológico no soro e/ou líquido sinovial diagnóstico ou preditivo para o aparecimento ou seguimento evolutivo da OA. Exame radiológico das articulações Na prática clínica a radiografia simples e convencional é o exame de escolha no diagnóstico da OA: facilmente acessível e pouco onerosa, permite o diagnóstico na grande maioria dos casos. Nos estágios iniciais da doença os raios X podem ser normais, porém, assim que for existindo perda da estrutura normal da cartilagem, uma diminuição do espaço entre as interlinhas articulares será notada. Interessante é que não existe uma medida determinada como normal para esses espaços, sendo a experiência do médico importante nesta avaliação. Porém, no seguimento evolutivo da OA, a comparação da medida inicial e das subseqüentes são de importância no seguimento. Outras características que vão sendo encontradas: Esclerose do osso subcondral; Cistos subcondrais; Osteófitos marginais do osso; Nos joelhos, uma das características precoces da OA é a hipertrofia com afilamento das iminências intercondilianas da tíbia.

6 Existe uma disparidade entre a severidade dos achados radiográficos e a severidade dos sintomas ou da disfunção da articulação acometida. Este fato é mais comumente observado nas espondiloartroses, em que não é incomum encontrarmos vários e extensos osteófitos, diminuição e esclerose intervertebral sem nenhuma queixa clínica. Os critérios radiológicos mais comumente utilizados para graduação dos achados na OA são os de Kellgren e Lawrence e medem a gravidade na evolução da doença. A utilização de métodos diagnósticos, como a tomografia computadorizada e/ou ressonância magnética, é considerada conduta de exploração diagnóstica nos casos em que há suspeita clínica de outras lesões meniscais e ligamentares, sinovites persistentes, em alguns protocolos clínicos para medida da cartilagem articular. Artroscopia diagnóstica Exame preciso em caso de traumas e lesões cartilaginosas circunscritas, principalmente em desportistas jovens. Técnica mais agressiva, também pode ajudar no diagnóstico de lesões de estruturas intra-articulares, no seguimento evolutivo em protocolos e como método terapêutico associado. Diagnóstico diferencial Se o paciente tiver a apresentação clínica e achados radiográficos compatíveis e descritos anteriormente, ficará difícil confundir com outras entidades clínicas. Entretanto, devemos considerar ser a dor periarticular ao exame proveniente de bursites, tendinopatias ou entesopatias e até mesmo periostites. Se a distribuição da dor incluir metacarpo falangeano, punhos, cotovelos, ombros e tornozelos, será possível não ser OA. Rigidez prolongada acima de uma hora lembra os quadros inflamatórios iniciais, como artrite reumatóide ou espondiloartropatias. Em caso de edema, calor e eritema sobre a articulação afetada, deve ser investigado quadro de artropatia microcristalina ou séptica superajuntada. Manifestações sistêmicas, como febre, fadiga, perda de peso, sugerem doença sistêmica como polimialgia reumática, manifestação paraneoplásica, artrite reumatóide inicial etc.

7 Seguimento evolutivo e prognóstico É difícil prever qual paciente irá apresentar um pior prognóstico, porém índices de seguimento evolutivo, como o criado por Lequesne para OA de quadril e joelho, são importantes no seguinte evolutivo. Na OA de joelhos alguns fatores parecem estar associados com progressão do quadro: idade, sexo feminino, obesidade, nódulos de Heberden concomitantes. Alterações mecânicas congênitas, como displasias do quadril, genu valgo ou varo, são fatores determinantes para o aparecimento da OA. Hipotrofias musculares, presença de doenças por depósito de cristal e hipermobilidade articular são fatores agravantes.quadros depressivos, fatores psicossociais, indivíduos divorciados contribuem para um aumento das queixas clínicas. Tratamento da OA Por ser uma doença multifatorial, com etiologia ainda não totalmente esclarecida, em que para alguns indivíduos predomina a suscetibilidade genética e para outros é nítida a disfunção mecânica no desencadear da OA, as medidas terapêuticas devem ser individualizadas. Apesar do grande avanço nos mecanismos etiopatogênicos, patológicos e genéticos, ainda estamos longe da cura. Porém, nas últimas décadas, ficou estabelecido que a introdução precoce de uma terapêutica adequada ao diagnosticar a OA pode levar a uma melhor qualidade de vida para o paciente, bem como retardar a evolução para uma incapacidade funcional articular definitiva. Portanto, já se foi a época em que um paciente com osteoartrose chegava em nossos consultórios e lhe era informado que a OA era uma doença crônica, que nada tínhamos a fazer para minorá-la. A queixa de dor articular e/ou periarticular é o que leva um paciente portador de OA a procurar atendimento médico. Portanto, do ponto de vista epidemiológico e de aconselhamento preventivo, aqueles com OA silenciosa podem permanecer sem tratamento. Fatores individualizados como personalidade e afetividade, aspirações ocupacionais e de lazer, nível socioeconômico e comorbidades devem ser levados em conta na planificação terapêutica, bem como em relação ao componente articular: número de articulações envolvidas, grau de dano articular e periarticular, inflamação, restrição ao movimento e incapacidade. Os principais objetivos no tratamento da OA são: Controle da dor; Otimização da função; Redução da incapacidade.

8 Para atingirmos estes objetivos é fundamental a educação e orientação do paciente e de seus familiares sobre a doença e a prescrição de medidas terapêuticas individualizadas para cada caso. Fármacos sintomáticos de ação lenta ou talvez modificadores da OA O desenvolvimento de medicamentos que apresentavam ação mais lenta sobre a dor, porém mais prolongada, e que em estudos diversos in vitro e in vivo eram responsáveis por efeitos "condroprotetores" sobre condrócitos e componentes da matriz cartilaginosa levou um comitê de especialistas da OMS/ILAR (Liga Internacional contra o Reumatismo), em 1993, a criar o termo SYSADOA (symptomatic slow acting drugs for treatment of osteoarthritis). Porém, o objetivo na planificação terapêutica da OA seriam fármacos que comprovadamente fossem "condroprotetores" e de alguma maneira se comportassem como drogas modificadoras da doença osteoartrítica (DMOAD - disease modifying osteoarthritis drugs) a longo prazo e exercessem um papel preventivo na evolução da OA. As pesquisas básicas in vitro e em modelos animais in vivo têm demonstrado o papel de DMOAD em diferentes fármacos, porém para fins práticos ainda necessitam estudos clínicos consistentes, bem conduzidos, com seguimento prolongado e metodologia reproduzível para mostrar esses efeitos em humanos. Portanto, preferimos, por ora, denominá-los fármacos sintomáticos de ação lenta, isso é, que induzem a diminuição lenta de sintomas e que esta ação persista por certo tempo após a descontinuação do tratamento, incluindo as seguintes medicações: sulfato de glicosamina, sulfato de condroitina, diacereína, insaponificáveis da soja e do abacate (ISA) e o ácido hialurônico, aprovados e comercializados em nosso meio e na Europa para o tratamento da OA. Sulfato de glicosamina e de condroitina Glicosamina é um aminomonossacarídeo, componente presente em praticamente todos os tecidos humanos, inclusive na cartilagem. É o principal componente dos glicosaminoglicanos ligados ao O e N terminais e que formam a matriz dos tecidos conectivos. Tem baixo peso molecular e é um sal sulfatado da glicosamina. Estudos experimentais demonstraram diversas atividades metabólicas e aintiinflamatórias, como: Aumento na síntese de proteoglicanos (PGs); Alteração na expressão gênica de condrócitos humanos;

9 Aumento na síntese de colágeno tipo II em condrócitos fetais; Diminuição na geração de radicais superóxidos pelo macrófago; Inibição de enzimas lisossomiais, estabilização da membrana celular dos PGs sintetizados. Na OA é responsável pela melhora da dor e da função articular em diversos estudos recentes, bem conduzidos, randomizados e controlados com placebo. O controle radiológico no seguimento por três anos mostrou nesses trabalhos que os pacientes que utilizaram a glicosamina tiveram redução na perda do espaço articular. Estes estudos têm sua bibliografia detalhada na leitura recomendada. Já o sulfato de condroitina ocorre naturalmente na cartilagem humana, osso, córnea, pele e parede das artérias. Preparações com a condroitina são derivadas de cartilagem bovina e de vitelo. O sulfato de condroitina tem absorção intestinal mínima (em torno de 10%) em comparação à glicosamina, que é 90% absorvida. Os trabalhos com a condroitina também demonstraram melhora da dor e da função articular e foi testada em estudos clínicos em OA de joelho, quadril e nodal em mãos. Assim como a glicosamina, a condroitina também apresenta efeitos sustentados de melhora clínica em até três meses ou mais após a suspensão da droga. Poucos estudos avaliaram os efeitos condroprotetores da condroitina, porém existe um estudo interessante em OA nodal mostrando que o grupo que utilizava a condroitina apresentou número reduzido de novas erosões aos raios X em relação aos que tomaram placebo. A combinação dos sulfatos de glicosamina e condroitina tem razão para ser utilizada em associação e potencializar suas ações e seus benefícios no controle sintomático da OA e talvez como condroproteção, porém ainda são necessários estudos mais consistentes, como o atualmente em curso e patrocinado pelo NIH (Instituto Nacional de Saúde) americano, no qual estão sendo estudadas as formulações de glicosamina e condroitina juntas, separadamente, contra placebo e contra AINHs. As doses recomendadas são: Sulfato de glicosamina - dose diária de mg, por 4 a 6 meses; Sulfato de condroitina - dose diária de mg, de preferência fracionada, por 4 a 6 meses.

10 De maneira geral são formulações bem toleradas no uso oral, com mínimos efeitos colaterais descritos, incluindo náuseas, diarréia, rash cutâneo e cefaléia. Terapia física e reabilitação A melhora da capacidade funcional articular, com medidas de reabilitação individualizadas, visa ao alívio da dor e do espasmo muscular, a manutenção ou correção da amplitude do movimento articular e a recuperação ou prevenção das atrofias musculares. As modalidades terapêuticas utilizadas pela medicina física com este propósito são: Termoterapia - importante no alívio dos espasmos musculares e na dor (calor superficial ou profundo); Crioterapia - indicada nos casos de OA que cursam com nítido processo inflamatório; Estimulação elétrica nervosa transcutânea (TENS) - liberaria através da estimulação opióides endógenos com ação analgésica; Banhos de contraste (quente e frio) produzem grande alívio da dor e melhora circulatória na OA nodal das mãos; Exercícios terapêuticos (cinesioterapia) - exercícios isométricos para fortalecimento dos grupos musculares, isotônicos e exercícios de alongamento estático, que se caracteriza pelo alongamento passivo da musculatura antagonista por um certo período de tempo. Terapias alternativas Acupuntura: considerada efetiva no controle da dor da OA. Em um trabalho publicado no Rheumatology, em 1999, os autores demonstraram que sessões duas vezes por semana em pacientes com OA do joelho, por oito semanas, foram efetivas, com redução da dor e da incapacidade funcional, perdurando, após o término, por mais quatro semanas. Fitoterapia: a Boswellia serrata em combinação com outras ervas (Withania, Curcuma e complexo com zinco) mostrou resultados controversos em dois estudos randomizados. A utilização da raiz de gengibre também é controversa, apesar de em modelos animais inibir tanto a via da cicloxigenase como da lipooxigenase, e o edema da pata do rato induzido pela careginina.

11 Intervenções cirúrgicas As indicações cirúrgicas na OA têm papel importante e são reconhecidas em diversas etapas do tratamento. As osteotomias corretivas, quando indicadas na fase inicial de uma OA do joelho, que apresente deformidade em valgo ou varo, têm caráter preventivo na evolução para um quadro de OA avançada. As cirurgias artroscópicas, com desbridamento e retirada de corpos livres (restos cartilaginosos e de meniscos) e "shaving" sinovial", principalmente no compartimento anterior do joelho, proporcionam grande melhora clínica para o paciente. Porém, são as artroplastias - principalmente do quadril e do joelho - que vão gerar um grande benefício, nos casos em que as medidas terapêuticas instituídas não beneficiam mais o paciente. A seguir, relacionamos as indicações a serem consideradas em pacientes com OA do joelho e do quadril: Dor persistente, apesar dos tratamentos; Perda crítica do movimento articular; Perda da função e da qualidade de vida; Vontade do paciente em fazer a cirurgia; Alterações biomecânicas compensatórias na articulação com OA e nas adjacentes. Os resultados dessas artroplastias têm sido excelentes no geral, quando bem indicadas e realizadas por ortopedista experiente. O preparo no pré-operatório, com prevenção de tromboembolismo e antibioticoterapia profilática, tem sido de vital importância. A recuperação total se dá em até três meses. A duração das próteses tem sido cada vez mais longa, principalmente as de quadril, com vida média de 10 a 15 anos. As complicações principais são a perda da prótese, as infecções recentes ou tardias, o deslocamento ou luxação da prótese, a fratura do osso adjacente e o desgaste dos componentes da prótese. As contra-indicações para esta cirurgia são: suporte ósseo e muscular inadequado, fatores de risco clínicos que aumentem o risco anestésico, infecção disseminada. A idade avançada não é obstáculo, porém os riscos podem aumentar com a idade.

12 Bibliografia 1. Brandt KD. Diagnosis and Nonsurgical Management of Osteoarthritis. Professional Communications, Inc. 3rd ed American College of Rheumatology Subcommitte on Osteoarthritis Guidelines. Recommendations for the medical management of osteoarthritis of the hip and knee. Arthritis Rheum 43: , Eular Recommendations for the Management of Knee Osteoarthritis: Report of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis 59(12): , Consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia para o Tratamento da Osteoartrose. Coimbra IB, Pastor EH (Coord.). Rev Bras Reumatologia, Eccles M, Freemantle N, Mason J. For the North of England Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug Guideline Development Group. North of England Evidence Based Guideline Development Project: Summary guideline for non-steroidal anti-inflammatory drugs versus basic analgesia in treating the pain of degenerative arthritis. BMJ 317:526-30, Bruyere O, Honore A et al. Correlation between radiographic severity of knee osteoarthritis and future disease progression. Results from a 3 year prospective, placebo controlled study evaluating the effect of glucosamine sulfate. Ostheoarthritis & Cartilage 1: 1-5, Reginster J, Deroisy R, Rovati L et al. Long-term effects of glucosamine sulphate on osteoarthritis progression: a randomized, placebo-controled clinical trial. Lancet 357: 251-6, Pavelka K, Gatterova J et al. Glucosamine sulphate use and delay of pregression of knee osteoarthritis: a 3 year, randomized, placebo-controlled, double-blind study. Arch Intern Med 162: , Uebelhart D, Thonar E et al. Chondroitin 4 and 6 sulphate: A symptomatic slow-acting drug for osteoarthritis does also have structural modifying properties. Osteoarthritis & Cartilage 5:70, Verbruggen G, Goemaeere S, Veys EM. Chondroitin sulfate s/dmoad in the treatment of OA of the finger joints. Osteoarthritis & Cartilage 5:70, 1997.

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