CEA USP RAE17P01 RELATÓRIO DE ANÁLISE ESTATÍSTICA SOBRE O PROJETO:

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1 CEA USP RAE17P01 RELATÓRIO DE ANÁLISE ESTATÍSTICA SOBRE O PROJETO: Mapeamento dos casos de intoxicações agudas atendidos no Centro de Controle de Intoxicações da cidade de São Paulo. Luís Gustavo Esteves Victor Fossaluza Bruno Daleffi da Silva Emmanuelle Rodrigues Nunes São Paulo, Junho de 2017

2 2 CENTRO DE ESTATÍSTICA APLICADA CEA TÍTULO: Mapeamento dos casos de intoxicações agudas atendidos no Centro de Controle de Intoxicações da cidade de São Paulo. PESQUISADORA: Sarah Carobini Werner de Souza Eller Franco de Oliveira ORIENTADOR: Mauricio Yonamine INSTITUIÇÃO: Faculdade de Ciências Farmacêuticas USP FINALIDADE DO PROJETO: Doutorado PARTICIPANTES DO PROJETO: Luís Gustavo Esteves Victor Fossaluza Emmanuelle Rodrigues Nunes Bruno Daleffi da Silva REFERÊNCIA DESTE TRABALHO: ESTEVES, L. G., FOSSALUZA, V., NUNES, E. R., SILVA, B. D. (2017). Relatório de Análise Estatística sobre o Projeto: Mapeamento dos casos de intoxicações agudas atendidos no Centro de Controle de Intoxicações da cidade de São Paulo.. São Paulo, IME-USP. (RAE CEA 17P01).

3 3 FICHA TÉCNICA Referências ALMEIDA, W. F. Fundamentos toxicológicos de los plaguicidas. Em Centro Panamericano de Ecologia y Salud Organización Panamericana de La Salud. Plaguicida, salud y ambiente: memorias de los tallers de San Cristóbal de Las Casas, Chiapas, México. México: Lilia A. Albert, p.61-78, BRENT, J. WALLACE, K.L., BURKHAR TURKHART K.K, et al. Critical Care Toxicology: Diagnosis and Management of the Critically Poisoned Patient, 1st edition (p.1808). Mosby, EVERITT, B. Dictionary of Statistics. Cambridge, UK: University Press, p. 96, Fundação Oswaldo Cruz Ministério da Saúde. (abril de 2017). Sistema Nacional de Informações Tóxico-Farmacológicas. Fonte: SINITOX: GRISOLIA, C. K. Fungicidas Etileno-Bisditiocarbamatos: aspectos de genotoxicidade, carcinogenicidade e teratogenicidade. Pesticidas Revista Técnico Científica, Curitiba, v. 5, p.19-32, JACCARD, P. The distribution of the flora in the alpine zone. New Phytologist, v.11, p.37-50, PEREIRA, C. A. B., STERN, J. M. Evidence and Credibility: Full Bayesian Significance Test for Precise Hypothesis. Entropy 1, p.69-80, SOLOMON, G. Pesticedes and human health: a resource for health care professional. California: Physicians for Social Responsibility (PSR) and Californians for Pesticide Reform (CPR), 60p, SCHWARTZMAN, S. Prefacio. In: Kotaka ET, Zambrone FAD. Contribuições para a construção de diretrizes de avaliação do risco toxicológico de agrotóxicos. São Paulo: ILSI, STONE, M. Cross-validatory choice and assessment of statistical predictions. J. Royal Stat. Soc., 36(2), , 1974.

4 4 ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DA SAÚDE. (s.d). As crianças e as intoxicações. Fonte:.Department of Violence and Injury Prevention and Disability, World Health Organization: ZAMBOLIM, C. M., OLIVEIRA, T. P., HOFFMANN, A. N, VILELA, C. E. B., NEVES, D., ANJOS, F. R., et al. Perfil das intoxicações exógenas em um hospital universitário. Revista de Medicina de Minas Gerais, p. 5-10, Programas Computacionais Utilizados Microsoft Office Excel 2016 for Windows Microsoft Office Word 2016 for Windows R for Windows, versão Técnicas Estatísticas Utilizadas Análise Descritiva Unidimensional (03:010); Análise Descritiva Multidimensional (03:020); Testes Bayesianos (05:060); Análise de Conglomerados (06:120); Outros (07:990). Áreas de Aplicação Outros (14:990)

5 5 Sumário 1 Introdução Contexto e justificativa do problema Objetivo geral Objetivos específicos Metodologia de pesquisa Descrição das variáveis Análise descritiva Análise univariada Relações multivariadas Análise inferencial e de agrupamento Análise de agrupamentos Regressão multinomial Conclusão Apêndice A - Gráficos Anexos... 50

6 6 Resumo Intoxicação é a destruição de células pela inalação, ingestão, injeção ou absorção de substância tóxica, podendo ser do tipo aguda que se caracteriza pela aparição de sintomas de forma súbita, e do tipo crônica sendo caracterizada pelo repetido contato do paciente com o agente tóxico. As intoxicações, tanto intencionais quanto acidentais, são importantes causas de agravos à saúde. Estima-se que 1,5 a 3% da população intoxicam-se anualmente. As intoxicações agudas são responsáveis por parte significativa dos atendimentos de emergência e internação de pacientes adultos e pediátricos em unidades de terapia intensiva. Os dados gerados pelos Centros de Controle de Intoxicações são essenciais para definir a causa, incidência e gravidade das intoxicações em São Paulo, porém, devido à demora dos resultados, o paciente pode ficar sem medicação para o tratamento correto por um tempo considerável, podendo não resultar na cura do paciente. Desse modo, um dos objetivos desse trabalho é criar um banco de informações que forneça subsídios para ações educativas na prevenção de intoxicações e relacionar as características obtidas desses dados com o desfecho clínico dos pacientes. Por meio de análises descritivas foi possível quantificar os agentes exógenos responsáveis pelos casos de intoxicação registrados e por meio da análise inferencial, caracterizou-se grupos semelhantes e criou-se um modelo de predição que possibilita predizer em qual grupo o indivíduo pertence e qual o provável prognostico do paciente. Palavras chaves: Intoxicação, Intoxicação aguda, CCI.

7 7 1 Introdução 1.1 Contexto e justificativa do problema A toxicologia, além da ciência do veneno, é, cada vez mais, a ciência da segurança e do risco da substância química. O conhecimento de uma substância causar um efeito adverso no ser humano e no ambiente (risco) ou não (segurança, é fundamental para o estabelecimento de uma política de proteção da sociedade (SCHWARTZMAN, 2001). Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), intoxicação é a destruição de células pela inalação, ingestão, injeção ou absorção de substância tóxica. A natureza, a dose, a composição e a via de exposição são fatores-chave que indicam a severidade das intoxicações, assim como a exposição simultânea a outros tóxicos, o estado de nutrição, idade e o estado de saúde pré-existentes. A intoxicação pode ser do tipo aguda ou do tipo crônica, dependendo de fatores como tempo de exposição, quantidade de tóxicos absorvidos, toxicidade do produto, dentre outros. A intoxicação aguda manifesta-se por meio de um conjunto de sinais e sintomas que se apresentam de forma súbita, minutos ou horas após a exposição excessiva de um indivíduo ou de um grupo de pessoas a um agente tóxico, podendo ocorrer de forma leve, moderada ou grave (ALMEIDA, 1986; GRISOLIA, 1995; SOLOMON, 2000). Já a intoxicação crônica se dá pelo repetido contato da pessoa com o agente toxicológico que, normalmente, ocorre por longos períodos de tempo, com quadros clínicos sutis, indefinidos e gerais que podem, muitas vezes, ser irreversíveis. A OMS destaca que as intoxicações, acidentais ou intencionais, são importantes causas de agravos à saúde. Estima-se que 1,5 a 3% da população intoxicam-se anualmente. Para o Brasil, isto representa, aproximadamente, casos novos a cada ano, sendo que destes, 0,1 a 0,4% resultam em óbito (ZAMBOLIN et al., 2008).

8 8 Desde a década de 80, a principal fonte de informações toxicológicas no Brasil é a do Sistema Nacional de Informações Tóxico-Farmacológica (SINITOX). O SINITOX tem como principal atribuição coordenar a coleta, a compilação, a análise e a divulgação dos casos de intoxicação e envenenamento notificados no país. Os registros são realizados pelos Centros de Informação e Assistência Toxicológica (CIATs), localizados em vários estados brasileiros. De acordo com o relatório publicado pelo SINITOX em 2013, foram registrados casos de intoxicação, dentre os quais 71,99% evoluíram para cura e 0,5% para óbito. Os principais agentes tóxicos envolvidos foram agrotóxicos (35,89%), medicamentos (22,01%) e drogas de abuso (12,92%). As intoxicações agudas são responsáveis por parte significativa dos atendimentos de emergência e internação de pacientes adultos e pediátricos em unidades de terapia intensiva, tanto em países desenvolvidos como em desenvolvimento. As estimativas são de que 3 a 7% dos pacientes que procuram as emergências apresentam algum agravo à saúde relacionado à exposição a agentes tóxicos (BRENT et al., 2005). Em virtude da diminuição da participação dos CIATs nos levantamentos estatísticos publicados pelo SINITOX, sentiu-se a necessidade da criação de um banco de dados com atuais registros de intoxicações e envenenamentos. Todo paciente que dá entrada na emergência do Hospital Municipal Doutor Arthur Ribeiro de Saboya, localizado no Jabaquara, zona centro-sul de São Paulo, com suspeita de intoxicação, é atendido pelo Centro de Controle de Intoxicações (CCI), criado pelo Decreto Nº 9.652, de 27 de setembro de 1971, com o objetivo de centralizar informações sobre o atendimento de pessoas expostas a substâncias químicas. A equipe responsável realiza a coleta do sangue dos pacientes e a envia para a Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF) da Universidade de São Paulo (USP), onde são feitas as análises para determinar o agente da intoxicação e sua concentração plasmática. Os dados coletados pelo CCI a respeito dos pacientes são utilizados para estabelecer um banco de dados próprio. Com a precariedade dos dados disponíveis e a falta de notificação dos CIATs e do SINITOX, que registraram casos de intoxicação em 2011 e apenas em 2013, os dados gerados pelos CCIs são essenciais para definir a causa, incidência e gravidade das

9 9 intoxicações. Devido à demora dos exames laboratoriais, o paciente pode ficar sem medicação para o tratamento correto por tempo considerável, fazendo com que sua evolução não leve à cura. Desse modo, com a criação de um banco de dados, podemos identificar características relevantes visando determinar o diagnóstico do paciente, assim como acompanhar o provável desfecho clínico e, montar ações educativas na prevenção de intoxicações Objetivo geral O objetivo geral deste trabalho é identificar e quantificar agentes exógenos em amostras biológicas provenientes do Centro de Controle de Intoxicações da cidade de São Paulo (CCI - SP), relacionando os dados obtidos dessas análises com o desfecho clínico dos pacientes. Com a interpretação dos resultados, pretende-se avaliar e caracterizar as intoxicações agudas passíveis de análises toxicológicas atendidas nesse centro Objetivos específicos Os objetivos específicos do estudo são: Identificar e quantificar agentes exógenos em amostras biológicas provenientes do CCI SP; Criar um banco de dados que forneça subsídios para ações educativas na prevenção de intoxicações; Identificar, por meio de técnicas estatísticas, associações entre as concentrações plasmáticas, sintomatologia e prognóstico dos pacientes atendidos no CCI SP;

10 10 Relacionar os dados obtidos nas análises com o desfecho clínico dos pacientes. 2 Metodologia de pesquisa Conforme os pacientes com sintomas de intoxicação dão entrada na emergência do Hospital Municipal Doutor Arthur Ribeiro de Saboya, os médicos responsáveis ficam encarregados de preencher a ficha de atendimento hospitalar do CCI (Anexo 1) que contém tanto informações pessoais do paciente, como idade, sexo, data de nascimento e dados clínicos como qual o tipo da ocorrência, a circunstância, os sintomas relatados pelos pacientes e quais os tratamentos recebidos. Durante toda a estadia do paciente no hospital, a ficha continua a ser preenchida com eventuais alterações, por exemplo, se o paciente foi submetido a um novo tratamento. As fichas de atendimento hospitalar preenchidas pelos médicos são consideradas as unidades amostrais colhidas após autorização do paciente ou, em caso de menores de idade, após a do responsável. Em caso de o paciente dar entrada no hospital desacordado, a ficha pode ser preenchida por familiares. Mesmo conscientes da importância do preenchimento das fichas para o entendimento das intoxicações e de seus diagnósticos, muitos médicos não a preenchem de maneira adequada deixando muitas informações faltantes ou não comunicando mudanças à equipe médica do CCI, como, por exemplo, quando o paciente recebe alta pelo hospital e o hospital não repassa essa informação ao CCI para que a ficha possa ser finalizada. 3 Descrição das variáveis

11 11 Foi coletada uma amostra de 280 fichas de atendimento hospitalar preenchidas pelo hospital, contempladas nas seguintes variáveis: Idade (em anos); Sexo o Masculino; o Feminino; Ocorrência: Motivo da ida ao hospital, dividida nas categorias: o 1) Intoxicação; o 2) Exposição; o 3) Reação adversa; o 4) Diagnóstico diferencial o NA) Ignorada e; o 5) Outros; Circunstância: Como a intoxicação aconteceu, dividida nas seguintes categorias: o 1) Acidente individual; o 2) Acidente coletivo; o 3) Acidente ambiental; o 4) Ocupacional; o 5) Uso terapêutico; o 6) Prescrição médica inadequada; o 7) Erro de administração; o 8) Automedicação; o 9) Abstinência; o 10) Abuso; o 11) Ingestão de alimentos; o 12) Tentativa de suicídio; o 13) Tentativa de aborto; o 14) Violência/Homicídio; o 15) Uso indevido; o NA) Ignorada e; o 88) Outra;

12 12 Exposição: Maneira como o paciente entrou em contato com o agente toxicológico, dividida nas seguintes categorias: o 1) Oral; o 2) Cutânea; o 3) Respiratória; o 4) Parenteral; o 5) Nasal; o 6) Ocular; o 7) Retal; o 8) Vaginal; o 9) Mordedura/Picada; o NA) Ignorada e; o 88) Outra; Tipo: Tipo de exposição, dividido nas seguintes categorias: o 1) Aguda única; o 2) Aguda repetida; o 3) Crônica; o 4) aguda sobre crônica e; o NA) Ignorada; Agente tóxico: Agente tóxico responsável pela intoxicação do paciente, dividido nas seguintes categorias: o 1) Medicamentos; o 2) Agrotóxicos (Uso agrícola); o 3) Agrotóxicos (Uso doméstico); o 4) Produtos Veterinários; o 5) Raticidas; o 6) Saneantes domésticos; o 7) Cosméticos; o 8) Produtos químicos industrializados; o 9) Metais; o 10) Drogas de abuso; o 11) Plantas; o 12) Alimentos; o 13) Animais peçonhentos Cobras;

13 13 o 14) Animais peçonhentos Aranhas; o 15) Animais peçonhentos Escorpiões; o 16) Outros animais peçonhentos; o 17) Animais não peçonhentos; o NA) Desconhecidos e; o 88) Outros; Evolução: Evolução da intoxicação no paciente, dividida nas seguintes categorias: o 1) Cura; o 4) Óbito; o 5) Óbito outra causa; o NA) Ignorada e; o 88) Outra; Tratamento: Tratamento recebido pelo paciente, dividido nas seguintes categorias: o 1) Nenhum; o 2) Observação clínica; o 3) Tratamento sintomático; o 4) Tratamento suporte; o 5) Descontaminação cutânea/mucosa; o 6) Descontaminação ocular; o 7) Diluição; o 8) Demulcentes; o 9) Neutralização; o 10) Emese; o 11) Lavagem gástrica; o 12) Irrigação intestinal; o 13) Carvão ativo - dose única; o 14) Carvão ativo dose múltipla; o 15) Catárticos; o 16) Diurese forçada; o 17) Hemodiálise; o 18) Hemoperfusão; o 19) Exsanguíneo perfusão;

14 14 o 20) Retirada endoscópica; o 21) Intervenção cirúrgica; o 22) Antídoto; o 23) Soro; o NA) Ignorada e; o 88) Outro; Avaliação: Avaliação dada pelo médico sobre a condição de intoxicação do paciente, dividida nas seguintes categorias: o 1) Não tóxico; o 3) Intoxicação não excluída; o 4) Intoxicação leve; o 5) Intoxicação moderada; o 6) Intoxicação grave; Manifestação geral: Se o paciente manifestou algum sintoma geral. o Sim; o Não. Neurológicas: Se o paciente manifestou algum sintoma neurológico. o Sim; o Não. Gastrintestinal: Se o paciente manifestou algum sintoma gastrintestinal. o Sim; o Não. Respiratório: Se o paciente manifestou algum sintoma respiratório. o Sim; o Não. Cardiovascular: Se o paciente manifestou algum sintoma cardiovascular. o Sim; o Não. Renal: Se o paciente manifestou algum sintoma renal. o Sim; o Não. Cutâneo: Se o paciente manifestou algum sintoma cutâneo. o Sim; o Não.

15 15 HPLC.DAD: Substância encontrada no organismo do paciente e sua concentração em µg/ml. Pode haver mais de uma substância encontrada; GC.FID: Concentração de etanol, quando encontrada, nas análises sanguíneas; Medicamentos: Medicamentos tomados pelos pacientes e as concentrações dos mesmos; Quantidade de medicamentos; Tóxico: Se o paciente utiliza o agente tóxico em concentrações tóxicas ou terapêuticas (Anexo 2); Uso de álcool: Se houve ingestão de bebidas alcoólicas. Vale destacar que o álcool permanece no sistema da pessoa por um tempo e, após esse tempo, não é mais possível detectá-lo, porém se foi encontrado cocaetileno no organismo do paciente, o álcool necessariamente foi ingerido, pois o cocaetileno só é formado na combinação de cocaína com álcool. 4 Análise descritiva 4.1 Análise univariada Foram feitos gráficos de barras das variáveis observadas para entender o comportamento de cada variável no banco de dados. Para melhor visualização dos gráficos, utilizaram-se as categorias descritas nas variáveis na Seção 3 - Descrição das Variáveis como legenda e representação dos dados. Para algumas variáveis, como Tipo, Circunstância e Tratamento, o paciente pode estar em mais de uma categoria, por exemplo se o paciente passasse por três tratamentos diferentes ao longo de sua permanência no hospital. Nesses casos, contabilizou-se o número de vezes que cada categoria apareceu no banco de dados.

16 16 Assim, um mesmo paciente pode ser contado mais de uma vez para podermos determinar a frequência da categoria de interesse. Gráfico 1- Frequência da idade dos pacientes Gráfico 2 - Frequência dos pacientes por sexo Analisando os gráficos das variáveis univariadas no Gráfico 1, observamos que as faixas etárias de e anos são as de maior frequência que dão entrada

17 17 no hospital, representando 80,71% dos pacientes. No Gráfico 2, vemos que o sexo masculino corresponde a maior proporção (62,14%). Gráfico 3 - Frequência da ocorrência de intoxicação Gráfico 4 - Frequência da circunstância da intoxicação

18 18 Gráfico 5 - Frequência da exposição do paciente à intoxicação Gráfico 6 - Frequência do tipo de intoxicação do paciente O principal motivo da ida ao hospital por parte dos pacientes, pelo Gráfico 3, é a intoxicação (73,08%), ocorrendo principalmente por abuso do agente tóxico (58,02%), seguido de tentativa de suicídio (26,28%) conforme Gráfico 4. A intoxicação do paciente é dada, principalmente, por meio oral (52,42%), respiratório (20,97%) e nasal (18,01%), como vemos no Gráfico 5, onde os tipos de exposição são, em sua maioria, agudos (28,72%) e crônicos (27,34%) (Gráfico 6).

19 19 Gráfico 7 - Frequência do agente tóxico utilizado por categoria Pelo Gráfico 7, os principais agentes tóxicos utilizados são as drogas de abuso (60,20%) e os medicamentos (26,64%). Gráfico 8 - Frequência do tratamento dado aos pacientes por categoria

20 20 Gráfico 9 - Frequência da evolução da intoxicação no paciente Gráfico 10 - Frequência da avaliação do nível de intoxicação dos pacientes Pelo Gráfico 8, vemos que as categorias de tratamentos mais comuns aos quais os pacientes são submetidos correspondem ao tratamento sintomático (29,62%), observação clínica (28,72%), e tratamento suporte (24,06%), que resultam na evolução da intoxicação (Gráfico 9) comumente em cura (21,79%). Os dados faltantes representam 66,07% da variável Evolução. Os pacientes que normalmente dão entrada no hospital são avaliados com intoxicação leve (37,50%), como apresentado no Gráfico 10.

21 21 No Apêndice A, são apresentados gráficos sobre a manifestação de sintomas por parte dos pacientes (Gráficos A.1 A.7) e, por esses gráficos, podemos ver que a maior parte dos pacientes são assintomáticos. Gráfico 11 - Frequência do número de medicamentos que o paciente toma. Gráfico 12 - Frequência do uso de medicamentos em concentrações tóxicas pelos pacientes

22 22 Gráfico 13 - Frequência das substâncias usadas pelos pacientes No Gráfico 11, podemos ver que a maior parte dos pacientes (60,36%) não fazem uso de nenhum medicamento e dos que fazem uso de pelo menos 1 medicamento, o usam em concentrações tóxicas (44,14%) (Gráfico 12). Dentre esses pacientes, podemos ver que a cocaína é a droga de abuso mais utilizada (23,75%) e a carbamazepina é o medicamento mais utilizado (11,25%) (Gráfico 13). Gráfico 14 - Frequência do uso de álcool pelos pacientes

23 23 No Gráfico 14, vemos que 30,36% dos pacientes ingeriram bebidas alcoólicas. 4.2 Relações multivariadas Segundo a pesquisadora responsável pelo trabalho e pesquisas relacionadas à toxicologia, algumas hipóteses foram levantadas sobre as relações entre as variáveis estudadas. A seguir, apresentamos as análises das relações mais relevantes apontadas pela pesquisadora. Gráfico 15 - Frequência dos pacientes que usam alguma substância pelos níveis de concentração Analisou-se a frequência de pacientes que faz uso de cada um dos medicamentos e se a concentração utilizada é ou não tóxica. Notou-se, pelo Gráfico 15 que em raros casos, como no uso do Alprazolam e Clonazepam, medicamentos usados na ajuda contra a insônia e anticonvulsivante (Carbamazepina), foram usados em níveis tóxicos. Uma explicação para isso pode ser devido ao uso em excesso do

24 24 medicamento quando o efeito desejado não é alcançado ou até mesmo quando o organismo se acostuma com o efeito do remédio. Gráfico 16 - Substâncias categorizadas detectadas no sangue dos pacientes e frequência que apareceram em concentração tóxica (sem Etanol) Pela grande quantidade de substâncias encontradas no sangue dos pacientes, resolveu-se categorizar os medicamentos pelas suas classificações farmacológicas, o que nos resultou em analgésicos (Paracetamol), anticonvulsivantes (Amitriptilina, Carbamazepina, Fenitoina e Fenobarbital), antidepressivos (Fluoxetina, Imipramina, Nortriptilina, Paroxetina e Sertralina), benzodiazepínicos (Alprazolam, Bromazepam, Clonazepam, Diazepam, Nordiazepam e Oxazepam) e as drogas ilícitas (cocaína e cocaetileno). Vemos, pelo Gráfico 16, que, em geral, os pacientes não tomam os medicamentos em concentrações tóxicas, porém nos anticonvulsivantes, a proporção de pacientes que os tomam em concentrações tóxicas é de 50%.

25 25 Gráfico 17 - Relação entre Sexo, Idade e classe de substância para indivíduos que tentaram suicídio ou abuso Como já foi visto que as circunstâncias abuso do agente tóxico e tentativa de suicídio são as mais comuns entre os pacientes, decidiu-se entender quais substâncias são mais utilizadas nessas circunstâncias, classificando-os por sexo e faixa etária. É possível ver pelo Gráfico 17, que homens na faixa etária de 19 a 50 anos utilizam comumente (58,93%) as drogas de abuso (considerando tanto drogas ilícitas quanto álcool), também vemos que as mulheres da faixa etária de 30 a 50 anos também utilizam em sua maioria (45,83%) as drogas de abuso.

26 26 Gráfico 18 - Relação entre Sexo, Idade e classe de substância para indivíduos que têm como circunstância o abuso Foi refeito o gráfico anterior, porém considerando apenas os indivíduos que têm como circunstância o abuso das substâncias tóxicas. Pelo Gráfico 18 vemos que os homens na faixa etária de 19 a 50 anos são os que utilizam mais frequentemente as drogas de abuso, correspondendo a 74,68%. As mulheres dessa faixa etária também são as que mais se intoxicam com as drogas de abuso, representando 64,71%.

27 27 Figura 19 - Relação entre Sexo, Idade e classe de substância para indivíduos que têm como circunstância a tentativa de suicídio Foi refeito o Gráfico17, novamente, porém considerando apenas os indivíduos que têm como circunstância a tentativa de suicídio. Pelo Gráfico 19 vemos que os homens na faixa etária de 19 a 50 anos são os que utilizam mais frequentemente as drogas de abuso ao tentar suicídio, correspondendo a 29,17%. As mulheres tentam suicídio mais frequentemente na faixa etária dos 19 aos 50 anos utilizando antidepressivos, representando 36,36%.

28 28 Gráfico 20 - Relação entre sexo, tipo de intoxicação e classe de substância Ao analisarmos o Gráfico 20, é possível ver que no sexo feminino, a intoxicação aguda é quase sempre a mais frequente entre todas as categorias; as únicas exceções, em que a categoria mais frequente é a intoxicação aguda sobre crônica são nos antidepressivos (54,55%) e nas drogas (33,33%), e, em ambos, podem significar o uso continuo do medicamento ou da droga, cuja intoxicação pode ocorrer por causa de uma dosagem errada. Para o sexo masculino, vemos que para as drogas, o meio de intoxicação mais frequente é aguda sobre crônica (33,73%), nos outros casos, usualmente, a intoxicação se dá pelo tipo agudo.

29 29 Gráfico 21 - Relação entre sexo, avaliação e classe de substância (para pacientes nos quais foi detectado o uso de alguma substância) Dentre os pacientes que fazem uso de alguma substância detectada no sangue, em 56,16% dos homens foi detectada alguma droga de abuso, dentre eles, 40,24% dos casos foram avaliados como intoxicação leve. Para as mulheres, 41,67% das pacientes foi detectado drogas de abuso, dentre elas 44% receberam como avaliação a intoxicação leve.

30 30 Gráfico 22 - Relação entre sexo, avaliação e sintoma Dentre as pessoas que relataram ter pelo menos um sintoma, 79,40% deles são do sexo masculino. Entre eles, 10,42% relataram ter sentido algum sintoma cardiovascular, 0,38% mencionaram sintomas cutâneos, 6,44% citaram sintomas gastrintestinais, 9,85% relataram sintomas de manifestação geral, 14,96% manifestaram algum sintoma neurológico, nenhum paciente informou ter sentido algum sintoma renal e 4,17% declararam ter algum sintoma respiratório. Para as mulheres o resultado foi similar. Em todas as classificações de sintomas, a maior parte dos pacientes recebeu como avaliação a intoxicação leve. Para as mulheres, em todas as classes de sintomas, a maior parte delas também recebeu a intoxicação leve como avaliação.

31 31 Gráfico 23 - Relação entre Evolução, Avaliação (não missing) e Circunstância (não missing) Ao analisarmos as variáveis Evolução com a categoria dados faltantes (NA) e Avaliação e Circunstância sem considerar a categoria dos dados faltantes (NA), criouse uma categoria >2 que inclui os pacientes que fazem uso de pelo menos dois agentes tóxicos distintos. Do Gráfico 23, vemos que dos pacientes que evoluíram para cura, 58,49% deles têm como agente tóxico as drogas de abuso e dentro desses, 64,52% receberam como avaliação a intoxicação leve. Dentre os pacientes que evoluíram para desconhecido, 50% deles têm como agente tóxico as drogas de abuso e dentro desses, 61,54% receberam avaliação de intoxicação leve. Por fim, dentre os pacientes que receberam NA na categoria Evolução, 47,83% deles também têm como agente tóxico as drogas de abuso e dentro desses, 48,48% tem como avaliação a intoxicação média.

32 32 Gráfico 24 - Relação entre evolução, avaliação e circunstância abuso e tentativa de suicídio Como visto anteriormente, as circunstâncias abuso e tentativa de suicídio são as mais presentes nos dados. Portanto fizemos a mesma análise do Gráfico 23, considerando apenas as circunstâncias abuso e tentativa de suicídio. Pelo Gráfico 24 é possível notar que dentre os pacientes que evoluíram para cura, 66,18% deles têm como agente tóxico as drogas de abuso e, entre eles, 66,67% dos pacientes receberam avaliação de intoxicação leve. Agora, entre os pacientes que receberam como evolução os dados faltantes, 55% deles têm como agente tóxico as drogas de abuso e, entre eles, 48,48% recebeu como avaliação a intoxicação média. 5 Análise inferencial e de agrupamento Nesta parte do trabalho, realizamos primeiramente a pedido da pesquisadora uma análise de agrupamento, tendo o intuito de verificar se é possível classificar nossos indivíduos por características específicas. Por fim, fizemos a análise de regressão logística multinomial para prever qual seria o grupo dos futuros indivíduos que procuram o hospital.

33 33 Realizamos, também, regressões logísticas multinomias para predizer a classificação da Evolução, Avaliação e Agente tóxico. 5.1 Análise de agrupamentos Primeiramente, escolheu-se a métrica utilizada para calcular as distâncias entre os indivíduos da amostra que possuem n características com valores dicotômicos, dentre as métricas disponíveis, decidiu-se utilizar o índice de Jaccard (JACCARD, 1912). Suponhamos que existam apenas os indivíduos A e B na amostra e que queremos identificar os atributos em comum entre eles, isto é, o que os torna parecidos. Como cada atributo de A e B está classificado em 0 ou 1, temos que as combinações dos atributos são as seguintes: M00: representa o número total de atributos em que A e B possuem o valor M01: representa o número total de atributos em que A possui o valor 0 e B o valor M10: representa o número total de atributos em que A possui o valor 1 e B o valor M11: representa o número total de atributos em que A e B possuem o valor 1. Como cada atributo estará em uma dessas categorias, M00 + M01 + M10 +M11 = n. Portanto, o índice de Jaccard se dá por: J = M 11 M 10 + M 01 + M 11. Após a definição da métrica a ser utilizada, agrupamos os indivíduos utilizando o método do vizinho mais distante, em que a distância entre dois agrupamentos é a

34 34 distância máxima entre uma observação em um agrupamento e uma observação no outro, que nos resultou no seguinte dendrograma (EVERITT, 1998). A seguir, o dendrograma obtido: Gráfico 25 - Dendrograma utilizando o método do vizinho mais distante Pelo dendrogama do Gráfico 23 é possível ver que os indivíduos da amostra se distribuem em cinco grandes grupos distintos, representados pelas cinco diferentes cores. Fizemos o gráfico de silhueta para garantir que a definição dos cinco grupos seria o ideal.

35 35 Jaccard Gráfico 26 - Gráfico de Silhueta usando o corte de 5 grupos e a distância de O gráfico de silhueta, Gráfico 26, confirma que a escolha dos cinco grupos está razoável, pois todos os grupos estão com valores positivos. Com o número de grupos definidos, alocamos os indivíduos em seus respectivos grupos e caracterizamos os grupos por meio das variáveis que melhor discriminam os agrupamentos, para isso, usamos o método Full Bayesian Statistical Test (FBST) (PEREIRA e STERN, 1999). O FBST é um procedimento de teste exato que não depende de distribuições assintóticas e que permite a incorporação de opiniões sobre parâmetros desconhecidos por meio da distribuição de probabilidade a priori. Esse procedimento permite avaliar a probabilidade de uma hipótese a partir de dados experimentais por meio do cálculo de uma medida de evidência em favor de tal hipótese, medidade de evidência essa denominada de e-value. Visando avaliar se os cinco grupos formados são distintos quanto a cada variável transformada dicotômica, procedemos ao teste de hipótese de homogeneidade dos grupos por meio do FBST.

36 36 A seguir temos as variáveis que mais discriminam os agrupamentos baseandose nos e-values que quanto menor, mais relevante é para a análise. Definimos como não significantes os e-values > 0,0116, sugerido pelos orientadores por não haver um valor de referência na literatura. Vale destacar que quanto menor o valor do e-value, maior a evidência de heterogeneidade dos grupos. Para exemplificar a Tabela 1, temos que dos indivíduos que constituem o Grupo um, 53,64% deles fazem uso de apenas drogas de abuso, 97,27% têm como agente tóxico a categoria 10 (drogas de abuso) e 94,55% têm circunstância 10 (abuso) como causa de intoxicação. Dos indivíduos que compõem o Grupo três, 78,89% têm como agente tóxico a categoria 1 (medicamentos) e circunstância 12 (tentativa de suicídio) como causa de intoxicação.

37 37 Tabela 1 Variáveis ordenadas segundo o e-value para o teste de homogeneidade dos grupos Variável Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 Grupo 4 Grupo 5 e-value Apenas Drogas 53,64% 9,26% 12,22% 42,86% 0,00% 0 Apenas Medicamentos 8,18% 7,41% 42,22% 19,05% 0,00% 0 Agente Tóxico 1 3,64% 1,85% 78,89% 23,81% 0,00% 0 Agente Tóxico 10 97,27% 100,00% 17,78% 19,05% 60,00% 0 Agente Tóxico 2 0,00% 0,00% 6,67% 0,00% 0,00% 0 Agente Tóxico 5 0,00% 0,00% 12,22% 0,00% 0,00% 0 Agente Tóxico NA 1,82% 0,00% 2,22% 47,62% 0,00% 0 Alcool 53,64% 5,56% 12,22% 57,14% 0,00% 0 Circunstância 10 94,55% 92,59% 12,22% 9,52% 60,00% 0 Circusntância 12 3,64% 0,00% 80,00% 4,76% 0,00% 0 Circunstância 88 0,00% 7,41% 0,00% 4,76% 0,00% 0 Circunstância NA 1,82% 0,00% 3,33% 76,19% 0,00% 0 N. Droga e N. Med. 23,64% 81,48% 42,22% 23,81% 100,00% 0 Drogas 68,18% 11,11% 15,56% 57,14% 0,00% 0 Exposição 1 70,00% 42,59% 98,89% 23,81% 20,00% 0 Exposição 3 38,18% 48,15% 2,22% 14,29% 100,00% 0 Exposição 5 50,00% 14,81% 3,33% 4,76% 0,00% 0 Exposição NA 0,91% 9,26% 1,11% 66,67% 0,00% 0 Neurologicas 36,36% 31,48% 60,00% 80,95% 0,00% 0 Ocorrência 1 80,91% 66,67% 85,56% 9,52% 100,00% 0 Ocorrência 4 13,64% 11,11% 3,33% 71,43% 0,00% 0 Tipo 1 11,82% 9,26% 66,67% 4,76% 80,00% 0 Tipo 2 18,18% 35,19% 2,22% 0,00% 20,00% 0 Tipo 4 48,18% 9,26% 23,33% 0,00% 0,00% 0 Tipo NA 13,64% 22,22% 11,11% 95,24% 0,00% 0 Benzodiazepínicos 11,82% 5,56% 21,11% 14,29% 0,00% 0,0001 Exposição 88 0,91% 11,11% 0,00% 0,00% 0,00% 0,0001 Tóxico 19,09% 0,00% 27,78% 14,29% 0,00% 0,0001 Uso de drogas e med. 14,55% 1,85% 3,33% 14,29% 0,00% 0,0002 Não usa nenhum med. 52,73% 85,19% 52,22% 61,90% 100,00% 0,0004 Antidepressivo 7,27% 1,85% 20,00% 4,76% 0,00% 0,0008 Tipo 3 9,09% 29,63% 2,22% 0,00% 0,00% 0,001 Usa 4 medicamentos 0,00% 0,00% 3,33% 0,00% 0,00% 0, anos 44,55% 42,59% 38,89% 38,10% 20,00% 0,0015 Ocorrência 2 3,64% 12,96% 13,33% 0,00% 0,00% 0,0023 Agete Tóxico 9 0,91% 0,00% 0,00% 14,29% 0,00% 0,0027 > 50 anos 3,64% 0,00% 12,22% 9,52% 0,00% 0,004 Circunstância 1 0,91% 0,00% 5,56% 0,00% 80,00% 0,0054 Agente Tóxico 8 0,00% 0,00% 0,00% 0,00% 40,00% 0,006 Por fim, ajustou-se um modelo de regressão logística multinomial com o propósito de prever a alocação do indivíduo em algum dos grupos, isto é, se um

38 38 indivíduo novo chegasse ao hospital, em qual grupo ele provavelmente seria alocado. Para testar o poder preditivo, utilizou-se a técnica Leave-One-Out Cross Validation (LOOCV) (STONE, M., 1974) que consiste em retirar um indivíduo da amostra de maneira aleatória, ajustar o modelo usando as n-1 observações restantes e usar esse indivíduo como teste do ajuste; o indivíduo retirado representaria um novo paciente chegando ao hospital. Repete-se esse procedimento n vezes retirando um paciente por vez. Dessa maneira, podemos ver os acertos e erros gerados na seguinte tabela: Tabela 2 - Tabela de confundimento para a predição dos grupos Observado Predito Podemos ver pela Tabela 2, que nosso modelo tem uma acurácia de = 97,14%, resultando num ótimo poder preditivo. Em apenas seis casos, prevemos que o indivíduo seria alocado no grupo um, quando na verdade, eles pertencem ao grupo dois; em um caso previmos que o indivíduo seria alocado nos grupos dois e três, quando na verdade eles pertenciam ao grupo um. Essas previsões ocorrem pelo peso que cada variável selecionada do modelo tem em cada grupo. Na Tabela 3 vemos os pesos resultantes da regressão logística multinomial.

39 39 Tabela 3 - Pesos da regressão logistíca multinomial Grupo 2 Grupo 3 Grupo 4 Grupo 5 Intercepto -0,57-0,88-0,14-1,05 Antidepressivo 0,08 0,37 0,13-0,09 Apenas drogas -1,28 0,02-0,52-0,77 Apenas Medicamentos 0,05-0,06-0,18-0,72 Agente tóxico 1-0,40 2,47 0,62-0,16 Agente tóxico 10 0,03-2,82-1,69-1,10 Agente tóxico 2 0,00 0,09-0,01-0,02 Agente tóxico 5 0,00 0,20 0,00-0,05 Agente tóxico 8-0,13-0,25-0,02 0,45 Agente tóxico 9-0,09-0,17 0,77-0,01 Agente tóxico NA -0,13-0,11 0,99-0,28 Álcool -2,56-0,78-0,01-0,71 Cardiovasculares -1,32-1,81-0,85-0,93 Circunstância 1-0,83-0,38-0,12 1,92 Circusntância 10 2,03-2,35-1,81-0,84 Circusntância 12-0,81 2,37-0,25-0,13 Circusntância 88 0,50-0,04-0,01-0,07 Circunstância NA -0,13 0,46 2,67-0,07 Uso de drogas e med. 0,15-0,94-0,05-0,17 N drogras e N med. 0,51 0,10 0,61 0,62 Drogas -1,13-0,92-0,57-0,94 Evolução 1 1,56 0,82-0,59 0,51 Evolução 4 0,00 0,02 0,00-0,01 Exposição 1-1,79 1,25-1,33-0,81 Exposição 3 0,29-0,59 0,17 0,99 Exposição 5-1,15-1,31-0,04-1,18 Exposição 88 0,04-0,04-0,19-0,14 Exposição NA 0,08-0,06 1,27-0,08 > 50 anos -1,18-0,23 0,52-0,38 Gastrintestinais -2,19 1,37 0,99 1,69 Neurologicas -0,07 1,03 0,77-1,36 Não usa nenhum med -0,29 0,63-0,11 0,20 Usa 4 medicamentos 0,00 0,09-0,01 0,00 Ocorrência 1 0,03 1,77-1,20-0,21 Ocorrencia 2 0,39 0,93-0,38-0,21 Ocorrência 4-0,17-1,09 0,35-0,65 Respiratorias 2,57-1,06 0,25 1,43 Tipo 1-0,51 2,34-0,23 0,96 Tipo 2 1,13-0,63-0,45-0,24 Tipo 3 3,07-0,57-0,16-0,19 Tipo 4-2,16-1,17-1,18-1,53 Tipo NA 1,93-0,78 1,87-0,41 Tóxico -3,49-0,13-0,21-0,75

40 40 Esses pesos representam a chance de um indivíduo com determinada característica cair em um grupo, sempre em relação ao grupo de referência, grupo um. Por exemplo, a chance de um indivíduo ser alocado no grupo 3 em relação ao grupo 1 dado que possua como característica a intoxicação pelo Agente Tóxico 1 (Medicamento) é e 2,47 = 11,82 vezes a chance do indivíduo ser alocado no grupo 3 em relação ao grupo 1 dado que não possui o Agente Tóxico 1. Como e x é crescente para x > 0, quanto maior o valor do peso que o grupo recebeu, maior será a chance do indivíduo com determinada característica cair no grupo em relação ao grupo Regressão multinomial Como um dos objetivos específicos deste trabalho é correlacionar os dados obtidos nas análises com o desfecho clínico e com o prognóstico dos pacientes, realizou-se uma regressão logística levando em consideração todas as categorias tanto da variável Evolução quanto da variável Avaliação. Tabela 4 - Tabela de confundimento da variável Evolução Predito NA Observado NA Pela Tabela 4 vemos que nosso modelo tem uma acurácia de apenas 73,93% para a variável Evolução quando consideramos todas as categorias, inclusive a categoria missing NA. Como temos indivíduos classificados como NA, mas que

41 41 possuem características de estar em uma das outras categorias, a categoria missing confunde o modelo. Por isso decidiu-se realizar uma nova regressão logística multinomial, mas sem considerar os indivíduos categorizados em missing. Usou-se esses indivíduos retirados como se fossem novos pacientes que chegam ao hospital e os classificamos, resultando num provável desfecho que tiveram. Tabela 5 - Tabela de confundimento da variável Evolução sem considerar a categoria NA Predito Observado NA Pela Tabela 5 vemos que após retirarmos os indivíduos classificados como NA, nosso modelo tem uma acurácia de 97,67% para a variável Evolução. Ao classificarmos os indivíduos anteriormente categorizados em NA, 124 evoluíram para cura, 2 evoluíram para morte e 59 evoluíram para o desconhecido, sendo estes resultados condizentes com o que era esperado. Realizamos a mesma análise para a variável Avaliação e obtivemos a seguinte tabela de confundimento ao considerarmos todas as categorias, inclusive a categoria missing NA.

42 42 Tabela 6 - Tabela de confundimento da variável Evolução Observado Predito NA NA Vemos, pela Tabela 6, que o modelo tem uma acurácia de apenas 60,36% para a variável Avaliação quando consideramos todas as categorias, inclusive a categoria missing NA. Assim como a Evolução, a categoria missing da Avaliação também serve de confundimento e retiramos os indivíduos com essa classificação e o utilizamos como se fossem novos pacientes dando entrada no hospital. Tabela 7 - Tabela de confundimento da variável Evolução Predito Observado NA Pela Tabela 7 vemos que após retirarmos os indivíduos classificados como NA, o modelo tem uma acurácia de 78,35% para a variável Avaliação. Também se notou que a classificação NA não era a única que servia de confundimento, mas que a classificação 4 (Intoxicação leve) também confunde e que a categoria 5 (Intoxicação moderada) é a mais prejudicada.

43 43 Realizamos a mesma análise para tentar prever qual o provável agente tóxico responsável pela intoxicação do paciente. Nessa análise usamos apenas as categorias Drogas de abuso e Medicamentos como únicos agentes tóxicos por serem os mais frequentes, como visto nas análises descritivas. Utilizamos além das variáveis de causa, os sintomas relatados pelos pacientes na realização desse modelo. Tabela 8 - Tabela de confundimento da variável Agente Tóxico Predito Medicamento Med e Droga Droga Medicamento Observado Med e Droga Droga Pela Tabela 8 vemos que o modelo tem uma acurácia de 97,54% para a variável Agente Tóxico, levando em consideração apenas os indivíduos que usaram algum tipo de droga ou medicamento como meio de intoxicação. Notamos que dos indivíduos que usaram tanto drogas quanto medicamentos, dois pacientes apresentavam características de terem usado apenas medicamento e três apresentavam características de terem usado apenas drogas. Contudo, o modelo tem um ótimo poder preditivo. Em todas as regressões logísticas aqui descritas, o método de validação utilizado foi o LOOCV. Destacamos que pela pouca quantidade de dados, as análises até o presente momento são de caráter exploratório. 6 Conclusão

44 44 Por meio de uma análise descritiva, podemos quantificar os agentes exógenos responsáveis pelos casos de intoxicações registrados. Dentre os principais achados dessa análise, notamos que 50% dos indivíduos que utilizam anticonvulsivantes o fazem em concentrações tóxicas, e que 43% dos indivíduos que utilizam antidepressivos o fazem em concentrações tóxicas. As drogas são majoritariamente utilizadas por indivíduos do sexo masculino (77%). Dos indivíduos que utilizaram alguma substância e receberam avaliação 4 (intoxicação leve), 44% são do sexo masculino e utilizaram algum tipo de droga. A caracterização dos grupos de interesse da pesquisadora resultou em cinco grupos distintos. Em particular, o Grupo 3 é composto de 62,2% de mulheres, 78,9% dos pacientes pertencentes ao grupo foram intoxicados por ocorrência de medicamentos, 80% se intoxicou com a intenção de cometer suicídio e a faixa etária predominante é a de idade superior a 50 anos. Dos indivíduos que constituem o Grupo 1, 53,64% deles fazem uso de apenas drogas de abuso, 97,27% têm como agente tóxico a categoria 10 (drogas de abuso), 94,55% têm circunstância 10 (abuso). A regressão logística multinomial na predição da categoria NA da variável Evolução condiz com o esperado, os resultados do modelo mostram que 67,03% evoluiria para cura e apenas 1,08% evoluiria para óbito decorrente de intoxicação. Ao fazermos a regressão logística multinomial para a variável Avaliação, notamos que a categoria 4 (intoxicação leve) confunde o modelo o que atrapalhou na validação do modelo ao classificarmos de maneira errônea os pacientes de avaliação cinco e seis, moderada e grave, respectivamente. Para a variável Agente Tóxico, a regressão logística se mostrou com ótimo poder preditivo, sendo capaz de prever corretamente o agente tóxico responsável pela intoxicação do paciente com 97,54% de acurácia. Apesar da quantidade de dados faltantes existentes nas fichas em, principalmente, variáveis de interesse como Avaliação e Evolução, foi possível realizar análises estatísticas com ótimos poderes preditivos, porém com o melhor preenchimento da ficha, análises mais detalhadas seriam possíveis.

45 Apêndice A - Gráficos 45

46 46 Gráfico A. 1. Presença de sintomas gerais relatados pelos pacientes. Gráfico A. 2. Presença de sintomas neurológicos relatados pelos pacientes.

47 47 Gráfico A. 3. Presença de sintomas gastrintestinais relatados pelos pacientes. Gráfico A. 4. Presença de sintomas respiratórios relatados pelos pacientes.

48 48 Gráfico A. 5 - Presença de sintomas cardiovasculares relatados pelos pacientes. Gráfico A. 6. Presença de sintomas renais relatados pelos pacientes.

49 Gráfico A. 7. Presença de sintomas cutâneos relatados pelos pacientes. 49

50 Anexos 50

51 Anexo 1. Ficha de atendimento hospitalar 51

52 52

53 53 Anexo 2. Concentrações plasmáticas terapêuticas e tóxicas das substâncias exógenas. Analitos Concentração terapêutica (µg.ml -1 ) Concentração tóxica ( µg.ml -1 ) Paracetamol Carbamazepina Fenitoína Fenobarbital Alprazolam 0,005 0,08 0,1 0,4 Bromazepam 0,05 0,2 0,3 0,4 Clonazepam 0,004 0,08 0,1 Diazepam 0,1 2,5 3 5 Nordiazepam 0,02 0,8 1,5 2 Oxazepam 0,2 1,5 2 Amitriptilina 0,05 0,3 0,5 0,6 Desipramina 0,01 0,25 0,5 1 Fluoxetina 0,12 0,5 1 Imipramina 0,05 0,35 0,5 1 Nortriptilina 0,02 0,15 0,3 Paroxetina 0,01 0,12 0,35 0,4 Sertralina 0,01 0,25 0,3 Cocaína 0,05 0,3 0,25 1 Cocaetileno NR * NR * Etanol NR * NR * * NR. Não reportado na literatura