Brenda Gasparini. Câncer colorretal: o efeito idade-período-coorte na tendência da mortalidade e os fatores prognósticos associados à sobrevivência

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1 Brenda Gasparini Câncer colorretal: o efeito idade-período-coorte na tendência da mortalidade e os fatores prognósticos associados à sobrevivência Rio de Janeiro 2017

2 Brenda Gasparini Câncer colorretal: o efeito idade-período-coorte na tendência da mortalidade e os fatores prognósticos associados à sobrevivência Tese apresentada ao Programa de Pósgraduação em Epidemiologia em Saúde Pública, da Escola Nacional de Saúde Pública Sergio Arouca, na Fundação Oswaldo Cruz, como requisito parcial para obtenção do título de Doutor em Ciências. Orientador: Prof. Dr. Cosme Marcelo Furtado Passos da Silva. Coorientador: Prof. Dr. Marcus Vinicius Motta Valadão da Silva. Rio de Janeiro 2017

3 Catalogação na fonte Fundação Oswaldo Cruz Instituto de Comunicação e Informação Científica e Tecnológica Biblioteca de Saúde Pública G249c Gasparini, Brenda. Câncer colorretal: o efeito idade-período-coorte na tendência da mortalidade e os fatores prognósticos associados à sobrevivência / Brenda Gasparini f. : il. color. ; tab. ; graf. Orientador: Cosme Marcelo Furtado Passos da Silva. Coorientador: Marcus Vinicius Motta Valadão da Silva. Tese (Doutorado) Fundação Oswaldo Cruz, Escola Nacional de Saúde Pública Sergio Arouca, Rio de Janeiro, Neoplasias Colorretais. 2. Efeito Idade. 3. Efeito Período. 4. Efeito de Coortes. 5. Análise de Sobrevida. I. Título.

4 Brenda Gasparini Câncer colorretal: o efeito idade-período-coorte na tendência da mortalidade e os fatores prognósticos associados à sobrevivência Tese apresentada ao Programa de Pósgraduação em Epidemiologia em Saúde Pública, da Escola Nacional de Saúde Pública Sergio Arouca, na Fundação Oswaldo Cruz, como requisito parcial para obtenção do título de Doutor em Ciências. Aprovada em: 26 de abril de Banca Examinadora Prof. a Dra. Cláudia Bessa Pereira Chaves Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva Prof. a Dra. Gulnar Azevedo e Silva Universidade do Estado do Rio de Janeiro Prof. a Dra. Inês Echenique Mattos Fundação Oswaldo Cruz - Escola Nacional de Saúde Pública Sergio Arouca Prof. Dr. Geraldo Marcelo da Cunha Fundação Oswaldo Cruz - Escola Nacional de Saúde Pública Sergio Arouca Prof. a Dra. Raquel de Vasconcellos Carvalhaes de Oliveira Fundação Oswaldo Cruz - Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas Prof. Dr. Cosme Marcelo Furtado Passos da Silva (Orientador) Fundação Oswaldo Cruz - Escola Nacional de Saúde Pública Sergio Arouca Rio de Janeiro 2017

5 À minha querida tia Zuleika Alves Lima (in memoriam).

6 RESUMO O propósito desta tese foi estimar o efeito idade-período-coorte nas taxas de mortalidade por câncer colorretal (CCR) no estado do Rio de Janeiro entre 1980 e 2014 e identificar os fatores prognósticos associados à sobrevivência de pacientes atendidos no Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA). A tendência da mortalidade foi analisada pelo método de funções estimáveis: desvios, curvaturas e drifts proposto por Holford, Clayton e Schifflers. A sobrevivência específica em cinco anos foi estimada pelo método de Kaplan-Meier e os modelos de riscos competitivos foram utilizados para identificar os fatores prognósticos ligados ao óbito pela neoplasia. Todas as análises estatísticas foram realizadas no software livre R por meio das bibliotecas Epi, survival e mstate. A mortalidade por CCR em indivíduos com mais de 35 anos aumentou no período no estado do Rio de Janeiro em ambos os sexos. O risco de morrer pela neoplasia aumentou significativamente com a idade. O efeito de coorte apontou riscos maiores nas coortes de nascimento mais recentes comparadas às mais antigas. A sobrevivência específica em cinco anos foi 62% para câncer de reto e 76,7% para câncer de cólon nesta coorte hospitalar. O estadiamento avançado (III e IV) e o nível sérico do antígeno carcinoembrionário pré-operatório maior ou igual a cinco ng/dl foram fatores de mau prognóstico associados à sobrevivência dos pacientes com câncer de cólon ou de reto no INCA. Além disso, a probabilidade de sobreviver ao câncer de reto em cinco anos foi afetada por fatores como idade, a capacidade funcional comprometida (escores 2 e 3), tratamento neoadjuvante e início do tratamento em outro hospital. Esta tese contribuiu para o entendimento da epidemiologia do CCR no Rio de Janeiro. É importante o contínuo esforço no monitoramento das taxas de incidência, mortalidade e sobrevivência pela doença a fim de se estabelecer medidas preventivas por meio da adoção de estilo de vida saudável assim como a oferta do rastreamento a nível populacional. O diagnóstico de lesões precursoras ou da doença em estadios iniciais amplia as chances de tratamento e, consequentemente, a probabilidade de sobreviver à doença. A identificação de fatores prognósticos associados ao CCR pode contribuir para a melhoria da tomada de decisão terapêutica. Palavras-chave: Neoplasias colorretais. Efeito idade. Efeito período. Efeito de coortes. Análise de sobrevida.

7 ABSTRACT The purpose of this thesis was to estimate the age-period-cohort effect on mortality rates from colorectal cancer (RCC) in the state of Rio de Janeiro between 1980 and 2014 and to identify the prognostic factors associated with the patients survival from Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA). The mortality trend was analyzed by the estimable functions method: deviations, curvatures and drifts proposed by Holford, Clayton and Schifflers. Five-year cancer-specific survival was estimated using the Kaplan-Meier method and competitive risk models were used to identify the prognostic factors associated with death from the neoplasm. All statistical analyzes were performed in free software R through the package Epi, survival and mstate. Colorectal cancer mortality increased during the period in individuals over 35 years old in the state of Rio de Janeiro in both sexes. The risk of dying from RCC increased significantly with age. The cohort effect pointed to higher risks in the more recent birth cohorts compared to the older ones. Fiveyear cancer-specific survival was 62% for rectal and 76.7% for colon cancer in this hospital cohort. Advanced staging (III and IV) and serum preoperative carcinoembryonic antigen level greater than or equal to 5 ng/dl were poor prognosis factors associated with the colon or rectum cancer survival at INCA. In addition, the probability of surviving rectal cancer in five years was affected by factors such as age, impaired performance status (2 and 3 scores), neoadjuvant treatment and initiation of treatment at another hospital. This thesis contributed to the understanding of RCC epidemiology in Rio de Janeiro. It is important the continuous effort to monitor incidence, mortality and survival rates from the disease in order to establish preventive measures through the adoption of healthy lifestyle as well as the provision of screening at the population level. The diagnosis of precursor lesions or early stage disease increases the chances of treatment and, consequently, the probability of surviving the disease. The identification of prognostic factors associated with RCC can contribute to the improvement of therapeutic decision making. Keywords: Colorectal neoplasms. Age effect. Time factors. Cohort effect. Survival analysis.

8 LISTA DE FIGURAS Figura 1 - Divisão anatômica do intestino grosso Figura 2 - Estrutura tabular dos dados para o cálculo das taxas e identificação das coortes de nascimento Figura 3 - Fluxograma com os critérios de inclusão e exclusão dos estudos de sobrevivência dos pacientes com diagnóstico de câncer de cólon e de reto atendidos no Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva, entre 2000 e Artigo I, Figura 1 - Fluxograma de seleção dos estudos incluídos na revisão da literatura Artigo II, Figura 1 - Evolução da taxa padronizada de mortalidade por câncer colorretal no estado do Rio de Janeiro de acordo com o sexo, 1980 a Artigo II, Figura 2 - Taxa de mortalidade por câncer colorretal específica por faixa etária entre mulheres e homens no estado do Rio de Janeiro de acordo com o período do óbito e a coorte de nascimento, 1980 a Artigo II, Figura 3 - Estimativa dos efeitos idade-período-coorte na mortalidade por câncer colorretal no estado do Rio de Janeiro. As curvas em preto e cinza representam, respectivamente, homens e mulheres. RR= Risco Relativo

9 LISTA DE QUADROS Quadro 1 - Comparação entre os sistemas de classificação TNM e Dukes para câncer colorretal Quadro 2 - Diretrizes de rastreamento e vigilância para a detecção precoce de adenomas e câncer colorretal em mulheres e homens com 50 anos ou mais com risco moderado (Traduzido de Levin, et al., 2008) Quadro 3 - Diretrizes de rastreamento e vigilância para a detecção precoce de adenomas e câncer colorretal em mulheres e homens com 50 anos ou mais com risco elevado ou em alto risco (Traduzido de Levin et al., 2008) Artigo I, Quadro 1 - Descritores e estratégia de busca utilizada segundo bases de dados selecionadas, Artigo I, Quadro 2 - Resumo das principais características dos artigos selecionados na revisão...67

10 LISTA DE TABELAS Artigo II, Tabela 1 - Ajustes para os modelos do efeito idade-período-coorte (APC) para a mortalidade por CCR no estado do Rio de Janeiro de acordo com o sexo, 1980 a Artigo III, Tabela 1 - Características sociodemográficas da coorte hospitalar de pacientes com adenocarcinoma de cólon de acordo com o estadiamento do tumor Artigo III, Tabela 2 - Probabilidade de sobrevivência em cinco anos e tempo médio de sobrevivência segundo características selecionadas dos pacientes com diagnóstico de adenocarcinoma de cólon atendidos no Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA) do Rio de Janeiro, entre 2000 e Artigo III, Tabela 3 - Razões de risco brutas e ajustadas das variáveis incluídas no modelo de Cox da coorte de pacientes com adenocarcinoma de cólon, atendidos entre 2000 e 2006 no Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA), Rio de Janeiro, Brasil Artigo IV, Tabela 1 - Características sociodemográficas dos pacientes com câncer de reto, estratificadas pelo desfecho óbito por causas relacionadas ao câncer de reto e óbito por outras causas, Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva, Rio de Janeiro, Brasil, Artigo IV, Tabela 2 - Características clínicas, patológicas e relacionadas ao tratamento dos pacientes com câncer de reto, estratificadas pelo desfecho óbito por causas relacionadas ao câncer de reto e óbito por outras causas, Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva, Rio de Janeiro, Brasil, Artigo IV, Tabela 3 - Tempo médio e probabilidade de sobrevivência em cinco anos dos pacientes com câncer de reto de acordo com o estadiamento Artigo IV, Tabela 4 - Estimativas brutas do risco de óbito relacionado ao câncer de reto segundo o método de análise de eventos competitivos aplicado Artigo IV, Tabela 5 - Estimativas do risco de óbito relacionado ao câncer de reto ajustadas por estadiamento do tumor e segundo o método de análise de eventos competitivos aplicado Artigo IV, Tabela 6 - Modelagem múltipla do desfecho óbito relacionado ao câncer de reto de acordo com o método de análise de eventos competitivos aplicado

11 LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS AINE s Anti-inflamatórios Não-Esteróides APC Age-Period-Cohort BVS Biblioteca Virtual em Saúde CA 19.9 Carbohydrate Antigen 19.9 CAAE Certificado de Apresentação para Apreciação Ética CCHNP Câncer Colorretal Hereditário Não-Polipose CCR Câncer Colorretal CID Classificação Internacional de Doenças CID-O Classificação Internacional de Doenças para Oncologia CINAHL Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature CEA Antígeno Carcinoembrionário DATASUS Departamento de Informática do SUS DeCS Descritores em Ciências da Saúde DNA Ácido Desoxirribonucleico ECOG Eastern Cooperative Oncology Group EGFR Epidermal Growth Factor Receptor ENSP Escola Nacional de Saúde Pública Sergio Arouca EUROCARE European Cancer Registry FIA Função de Incidência Acumulada FIT Fecal Immunochemical Test GRADE Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation HC Hospital do Câncer HR Razard Ratio IARC International Agency for Research on Cancer IBGE Fundação Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística IDH Índice de Desenvolvimento Humano INCA Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva MeSH Medical Subject Headings NPS The National Polyp Study PAF Polipose Adenomatosa Familiar RCBP Registros de Câncer de Base Populacional RHC Registro Hospitalar de Câncer

12 SEER SES/RJ SIM SUS TNM Surveillance, Epidemiology and End Results Secretaria de Estado de Saúde do Rio de Janeiro Sistema de Informação sobre Mortalidade Sistema Único de Saúde Tumor, Node, Metastasis

13 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO REFERENCIAL TEÓRICO Câncer colorretal Carcinogênese e história natural do câncer colorretal Prevenção primária Rastreamento Ocorrência do câncer colorretal Modelos idade-período-coorte Análise de sobrevivência JUSTIFICATIVA OBJETIVOS Objetivo geral Objetivos específicos MATERIAIS E MÉTODOS Estudo de revisão da literatura (Artigo I) Estudo de tendência temporal (Artigo II) Estudos de sobrevivência (Artigos III e IV) Estudo de sobrevivência do câncer de cólon Estudo de sobrevivência do câncer de reto ASPECTOS ÉTICOS RESULTADOS Artigo I Efeito idade-período-coorte nas taxas do câncer colorretal: uma revisão da literatura Artigo II Análise do efeito idade-período-coorte na mortalidade por câncer colorretal no Rio de Janeiro Artigo III Fatores prognósticos associados à sobrevivência em cinco anos de pacientes com adenocarcinoma de cólon de um hospital de referência em Oncologia no Rio de Janeiro Artigo IV Câncer de reto: sobrevivência em cinco anos e fatores prognósticos em uma coorte hospitalar CONSIDERAÇÕES FINAIS REFERÊNCIAS

14 APÊNDICE A FICHA COMPLEMENTAR DE COLETA DE DADOS APÊNDICE B ANÁLISE DOS RESÍDUOS DEVIANCE DO MODELO DE SOBREVIVÊNCIA DE CÂNCER DE CÓLON APÊNDICE C ANÁLISE DOS RESÍDUOS ESCORE DO MODELO DE SOBREVIVÊNCIA DE CÂNCER DE CÓLON APÊNDICE D ANÁLISE DOS RESÍDUOS DE SCHOENFELD DO MODELO DE SOBREVIVÊNCIA DE CÂNCER DE CÓLON APÊNDICE E ANÁLISE DOS RESÍDUOS DEVIANCE DO MODELO DE SOBREVIVÊNCIA DE CÂNCER DE RETO DO TIPO RISCO ESPECÍFICO POR CAUSA APÊNDICE F ANÁLISE DOS RESÍDUOS DEVIANCE DO MODELO DE SOBREVIVÊNCIA DE CÂNCER DE RETO DO TIPO SUB- DISTRIBUIÇÃO DE RISCOS APÊNDICE G ANÁLISE DOS RESÍDUOS ESCORE DO MODELO DE SOBREVIVÊNCIA DE CÂNCER DE RETO DO TIPO RISCO ESPECÍFICO POR CAUSA APÊNDICE H ANÁLISE DOS RESÍDUOS ESCORE DO MODELO DE SOBREVIVÊNCIA DE CÂNCER DE RETO DO TIPO SUB- DISTRIBUIÇÃO DE RISCOS APÊNDICE I ANÁLISE DOS RESÍDUOS DE SCHOENFELD DO MODELO DE SOBREVIVÊNCIA DE CÂNCER DE RETO DO TIPO RISCO ESPECÍFICO POR CAUSA APÊNDICE J ANÁLISE DOS RESÍDUOS DE SCHOENFELD DO MODELO DE SOBREVIVÊNCIA DE CÂNCER DE RETO DO TIPO SUB-DISTRIBUIÇÃO DE RISCOS ANEXO A FICHA DE COLETA DO REGISTRO HOSPITALAR DE CÂNCER ANEXO B FICHA DE COLETA DE SEGUIMENTO DO REGISTRO HOSPITALAR DE CÂNCER

15 13 1 INTRODUÇÃO O câncer de cólon e reto ou câncer colorretal (CCR) configura-se mundialmente como o terceiro tipo de câncer mais comum em homens e o segundo em mulheres. Foram estimados 746 mil casos novos em homens e 614 mil em mulheres para o ano de A probabilidade de ter um diagnóstico de CCR ao longo da vida é aproximadamente similar entre homens (4,6%) e mulheres (4,2%) 2. O número de óbitos por CCR estimados para 2012 foi de A neoplasia exibe ampla variação geográfica com taxas elevadas nos países desenvolvidos da Europa bem como Estados Unidos, Austrália e Nova Zelândia e taxas menores na Ásia e África Ocidental 1. As diferenças geográficas marcantes na incidência do câncer colorretal e as mudanças no risco da doença entre os imigrantes sugerem um importante componente ambiental para o risco da doença 3,4. No Brasil, para o ano de 2016, foram estimados novos casos da neoplasia em homens e em mulheres, correspondendo a um risco estimado de 16,84 casos novos a cada 100 mil homens e 17,70 a cada 100 mil mulheres 5. Trata-se de uma doença multifatorial influenciada por fatores de risco ambientais, genéticos e relacionados ao estilo de vida 3,4. Alguns dos fatores de risco mais importantes como idade e história familiar de câncer colorretal não podem ser modificados. Acredita-se que a localização do tumor dentro do intestino grosso interfira em suas características clínicas e biológicas, na resposta ao fármaco e no prognóstico após o diagnóstico inicial da doença, sugerindo mecanismos etiológicos distintos 6-8. O tumor é mais frequentes no cólon (63%) comparado ao reto (28%) e, assim como a localização, a extensão do tumor ao diagnóstico afeta a probabilidade de sobreviver à neoplasia 2. A sobrevivência relativa em cinco anos de indivíduos com câncer de cólon varia de 91,1% na doença localizada a 13,3% naquela com metástase a distância 2. Entre indivíduos com câncer de reto, a variação é de 88,2% a 14% nas doenças localizada e com mestástase à distância, respectivamente 2. Tal fato demonstra ser a doença curável, na maioria dos casos, ao ser detectada. A doença atinge com mais frequência a população adulta e representa um problema de Saúde Pública em escala mundial. Por ter uma história natural conhecida, geralmente com uma lesão precursora benigna que cresce e se transforma em uma neoplasia maligna em um determinado período de tempo, a doença torna-se passível de identificação e de ressecção por

16 meio de técnicas de rastreamento. 14

17 15 2 REFERENCIAL TEÓRICO 2.1 Câncer colorretal Anatomicamente, o trato gastrintestinal inicia-se no esôfago e se estende até o ânus. É constituído pelo esôfago, estômago, intestino delgado, intestino grosso, reto e canal anal. O intestino grosso tem cerca de 1,5 metros de comprimento, estendendo-se desde a valva ileocecal até o ânus. É assim denominado porque seu diâmetro em muitas regiões é bem maior do que o do intestino delgado. O intestino grosso começa numa dilatação cega chamada ceco, que se comunica com o íleo. A parede do intestino que se estende pra cima a partir do ceco é chamada colo ascendente. Logo abaixo do fígado, o colo ascendente faz uma curvatura, atravessa a parede abdominal e passa a ser denominado colo transverso. Próximo ao baço, o colo transverso faz uma curvatura para baixo e forma o colo descendente. Quando o colo descendente atinge o limite superior da pelve, forma o colo sigmóide em formato de S alongado. Em seguida ao colo sigmóide, tem-se o reto, uma porção do intestino a frente do osso sacro. Os últimos 3 a 4 cm terminais do trato gastrintestinal recebem o nome de canal anal 9. A Figura 1 abaixo apresenta a divisão anatômica do intestino grosso 10. Figura 1 - Divisão anatômica do intestino grosso Fonte: Netter, 2000.

18 16 Os tumores colorretais têm origem na mucosa do intestino grosso e apresentam-se com um largo espectro de neoplasmas, variando de tumores benignos a câncer invasivo e sendo predominantemente tumores de origem epitelial (adenomas ou adenocarcinomas) 10. Basicamente existem dois tipos de câncer colorretal: o esporádico, que corresponde a 75% do total de casos, e o hereditário com cerca de 25% dos casos, destacando-se a Polipose Adenomatosa Familiar (PAF) e o Câncer Colorretal Hereditário Não-Polipose (CCHNP) 10. O termo esporádico é normalmente usado para diferenciar tipos de câncer que ocorrem em indivíduos que não possuem uma mutação que confira a eles a susceptibilidade ao tumor daqueles tipos que acometem indivíduos que carregam uma mutação conhecida associada a esta doença 11. Contudo, esta diferença não é absoluta, porque o fator genético parece influenciar a probabilidade do surgimento do câncer, mesmo na presença de uma mutação específica 11. O termo também é usado para descrever câncer em indivíduos que não possuem histórico familiar de câncer. A Polipose Adenomatosa Familiar é uma doença autossômica dominante caracterizada por numerosos pólipos adenomatosos colorretais que têm uma tendência intrínseca para avançar a adenocarcinoma 12. Usualmente os pólipos são benignos durante a adolescência e o risco de formação de adenoma aumenta com a idade 13. Estes pólipos, geralmente menores que 1 cm, progridem a carcinoma por volta dos 35 anos de idade sendo o risco de desenvolver a doença proporcional ao tamanho e ao número de pólipos 13. A PAF representa menos de 1% dos tumores colorretais, acomete igualmente homens e mulheres e nela as neoplasias ocorrem preferencialmente no cólon esquerdo. O Câncer Colorretal Hereditário Não-Polipose, também conhecido como síndrome de Lynch I e II, é uma doença autossômica dominante caracterizada pelo desenvolvimento de carcinoma colorretal como também por neoplasias no endométrio, intestino delgado, ureter ou pelve renal 12. É a forma mais frequente de câncer colorretal hereditário. No CCHNP, as neoplasias ocorrem preferencialmente no cólon direito, precocemente por volta dos 45 anos de idade e têm taxa elevada de tumores metacrônicos e sincrônicos 13. Como não existem sinais clínicos que possam predizer a susceptibilidade à síndrome, foram estabelecidos critérios (conhecidos como critérios de Amsterdã II e de Bethesda) a partir da história familiar para identificar pacientes de risco 13. Entre famílias com CCHNP, assim como com PAF, não somente a incidência de câncer colorretal é elevada, como também a neoplasia surge em idades mais jovens do que na população em geral, na qual 90% ocorre após 50 anos de idade 14. O estadiamento do câncer colorretal segue dois principais sistemas: TNM (Tumor,

19 17 Node, Metastasis) 15 e Dukes 16 modificada por Astler-Coller 17 para incluir metástase à distância (Quadro 1). Ao contrário de outras classificações de tumores malignos TNM para tumores sólidos, o T do CCR não está relacionado ao tamanho da lesão, mas sim à profundidade da penetração pelo tumor para dentro ou através da parede do intestino 18. O N significa metástase em linfonodos regionais e o M metástase à distância, assim como para os demais tumores sólidos 15. O estadio Dukes A significa que o câncer localiza-se na camada mais interna do cólon ou do reto ou ligeiramente crescente na camada muscular. Dukes B significa que o câncer tem crescimento através da camada muscular. Dukes C significa que o câncer se espalhou para, no mínimo, um linfonodo na área próxima ao intestino. Dukes D significa que atingiu órgãos à distância 18. Quadro 1 - Comparação entre os sistemas de classificação TNM e Dukes para câncer colorretal Classificação TNM Classificação de Dukes* Estádios T N M Estádios Estádio 0 Tis N0 M0 Estádio I T1 N0 M0 A T2 N0 M0 B1 Estádio II T3 N0 M0 B2 T4 N0 M0 B2 Estádio III T1, T2 N1 ou N2 M0 C1 T3, T4 N1 ou N2 M0 C2 Estádio IV Qualquer T Qualquer N M1 D * Classificação de Dukes modificada por Astler-Coller. Fonte: Adaptado de Sobin 15 e Astler-Coller 17. A sintomatologia do CCR, em geral, manifesta-se e torna-se frequente à medida em que o tumor progride. Ou seja, é relativamente assintomático até que o tumor esteja grande. A maioria dos sintomas é inespecífica e algumas vezes encontrados em pacientes sem CCR. Os sintomas estão relacionados à localização anatômica do tumor no intestino, sendo as lesões à direita causadoras de anemia e melena e as à esquerda causadoras de obstrução, tenesmo, constipação, eliminação de sangue vermelho-vivo pelo reto e outras alterações do ritmo intestinal 19.

20 Carcinogênese e história natural do câncer colorretal Os tumores colorretais constituem um excelente sistema para estudar tanto a carcinoge nese quanto os eventos moleculares envolvidos no desenvolvimento do câncer devido a possibilidade de se obter material de uma variedade de pequenos adenomas até de tumores completamente desenvolvidos e com metástases 11. A associação entre carcinoma e adenomas colorretais foi descrita inicialmente em 1978 por Hill, Morson e Bussey, com base em observações clínicas, epidemiológicas e histopatológicas, sendo conhecida atualmente como seque ncia adenoma-carcinoma. Segundo os autores, os adenomas são inicialmente causados por um agente ambiental que atua sobre as células colorretais de pessoas propensas a desenvolver adenomas, sendo que um novo agente ambiental faz com que pequenos adenomas cresçam, enquanto um outro agente faz com que os grandes adenomas tornem-se malignos 20. Pólipo é um termo genérico para qualquer excrescência ou crescimento saliente acima de uma membrana mucosa. Os pólipos podem ser pedunculados ou sésseis e são facilmente vistos por exame macroscópico ou endoscopia convencional 12. Os pólipos colorretais são histologicamente classificados em: neoplásicos (adenomas), hamartomatosos (pólipo Juvenil, pólipo Peutz-Jeghers), inflamatórios (pólipo linfóide benigno) e sem-classificação (metaplásico ou hiperplásico) 21. Adenoma é definido como uma lesão benigna circunscrita composta por estruturas tubulares e/ou vilosas mostrando neoplasia intraepitelial 12. Os adenomas colorretais são tumores circunscritos bem demarcados compostos por células que apresentam as características de displasia epitelial e podem ser categorizados em três tipos histológicos: tubular, túbulo-viloso e viloso 21. São considerados como uma etapa intermediária da carcinogênese colônica 21,22, ou seja, muitos cânceres do cólon e do reto originam-se de adenomas benignos. O potencial de transformação maligna de um pólipo adenomatoso correlaciona-se com três fatores independentes: tamanho do pólipo, arquitetura histológica e grau de displasia epitelial 23. Na sequência adenoma-carcinoma, em média, são necessários 5,5 anos para a transformação de um grande pólipo adenomatoso (> 1 cm) em câncer e, já para os pequenos pólipos, 10 anos em média 14. Na CCHNP, esta sequência encontra-se acelerada por mutações genéticas específicas 13,14.

21 19 Neoplasia é um termo aplicado a ambos adenoma e carcinoma e a sequência adenomacarcinoma engloba os estágios pré-invasivos e invasivos da neoplasia 21. No modelo de tumorigênese colorretal, os passos necessários para o desenvolvimento do câncer muitas vezes envolvem a ativação mutacional de um oncogene combinado à perda de vários genes que normalmente suprimem a tumorigênese 24, denominados genes supressores de tumor. Neste modelo a inativação destes genes é predominante 25. Mutações em no mínimo 4 a 5 genes são necessárias para a formação de um tumor maligno. Poucas mudanças bastam para a tumorigênese benigna. Embora alterações genéticas frequentemente ocorram a uma sequência preferida, a acumulação total das alterações, em vez da sua ordem cronológica de alteração, é responsável pela determinação das propriedades biológicas do tumor. Em alguns casos, genes supressores de tumores mutantes surgem para exercer o efeito fenótipo 25. No desenvolvimento do CCR, estudos mostram que existem no mínimo quatro vias de instabilidade genética que culminam com a transformação de uma célula normal em câncer 10,26. As principais vias são: a) via da instabilidade cromossômica decorrente da inativac ão dos genes supressores de tumor e da ativac ão de proto-oncogenes que engloba em torno de 85% dos casos de CCR espora dicos e os heredita rios originados da FAP; b) via da hipermutabilidade decorrente da inativação de um dos alelos dos genes envolvidos com o reparo do DNA e e a base molecular da si ndrome do HNPCC e de cerca de 15% dos CCR espora dicos As alterações genéticas somáticas observadas nos oncogenes de tumores colorretais são do tipo: mutação pontual no gene ras (frequente nos adenomas maiores do que 1 cm), amplificação dos genes neu, c-myc e c-mycb, rearranjo nos genes trk. Já as perdas de regiões cromossômicas específicas também são frequentes nestes tumores, tais como: 5q (alterando o gene APC), 17p (alterando o gene p-53), 18q (alterando o gene DCC) 25. Tanto fatores ambientais quanto hereditários contribuem para o desenvolvimento das neoplasias colorretais, permitindo o estudo de ambas alterações genéticas somáticas e hereditárias 25. A associação entre alimento, nutrição, atividade física e risco de câncer colorretal tem sido bastante estudada 30. Existe evidência convincente de que a atividade física protege contra o câncer de cólon e que o consumo de alimentos que contêm fibra dietética contra o câncer de cólon e de reto. Em contrapartida, são considerados como fatores de risco a ingestão de carne vermelha e carne processada, consumo de etanol proveniente de bebidas alcoólicas (em homens e, provavelmente, em mulheres), e à obesidade (exceções de gorduras corporal e

22 20 abdominal) 31. Um estudo ecológico observou uma associação positiva forte entre obesidade e mortalidade por tumores de cólon e reto em homens e mulheres residentes em capitais brasileiras selecionadas no período entre 1998 e É provável que o consumo de alho, leite e cálcio exerça proteção contra a doença 31. A evidência é limitada em relação ao caráter protetor contra o câncer colorretal dos vegetais sem amido, frutas e alimentos que contenham vitamina D 29. A associação desta neoplasia ao consumo de queijos ou de alimentos que contenham ferro, gorduras animais ou açúcares também é limitada 29. A evidência é menos consistente para alimentos que contenham ácido fólico, peixes e selênio. O tabagismo está associado tanto à incide ncia quanto à mortalidade por CCR em ambos os sexos, sendo esta associação mais forte para o câncer de reto do que para o câncer de cólon 33,34. O risco de morrer da neoplasia pode ser 20% a 30% maior entre fumantes comparado aos não-fumantes 35,36. Em relação ao consumo de álcool, uma revisão sistemática apontou um risco de adenoma colorretal 16% maior entre pessoas que consumiam bebidas alcoólicas comparado aos que não consumiam 37. Também foi observado um gradiente dose-resposta no risco de acordo com o grau de consumo (7% no consumo leve, 23% no moderado e 37% no pesado) 37. O risco de ter CCR aumenta entre portadores de Diabetes Mellitus e é consistente em ambos os sexos 38,39. Uma revisão sistemática demonstrou um aumento de 30% no risco de desenvolver a doença e de 26% no risco de morrer por ela comparado aos que não possuiam a comorbidade 38. A insulinoterapia esteve associada à neoplasia, com um risco 61% maior comparado aos que não utilizavam a terapia 39. Estes resultados fornecem evidências para o possível papel da hiperinsulinemia ou fatores relacionados à resistência à insulina na carcinogênese colorretal 38. O CCR tem sido associado à doenças inflamatórias do intestino como a colite ulcerativa 40,41. Pacientes com pancolite têm maior risco, seguidos pelo risco moderado naqueles com colite do lado esquerdo 40. O risco estimado foi 2% em 10 anos, 8% em 20 anos e 18% em 30 anos, independente da extensão da doença inflamatória 41. O risco de desenvolver CCR aumenta em indivíduos do sexo masculino, naqueles com idade jovem ao diagnóstico de colite ulcerativa e nos casos de doença extensa 42. A irradiação pélvica para tratamento de tumores ginecológicos aumenta o risco de desenvolver câncer de reto em mulheres 43. Compreender os papéis das exposições ambientais e das suscetibilidades nas vias moleculares trará implicações para o rastreamento, o tratamento, a vigilância e a prevenção

23 21 destas neoplasias Prevenção primária A prevenção primária do câncer colorretal envolve o combate sistemático aos principais fatores de risco e a modificação dos hábitos alimentares e do estilo de vida. A mais recente publicação de medidas de prevenção primária do CCR leva em consideração o sistema GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) de graduação da qualidade de evidência e força de recomendações das medidas a organizações em todo o mundo 44. O sistema gradua a qualidade da evidência em alta (A), moderada (B), baixa (C), muito baixa (D) e a força de evidência: forte (1) e fraca (2) 45. O consumo de carne vermelha, carne processada e carne cozida bem passada ou que tenha sido preparada em contato direto com a fonte de calor deve ser moderado (grau B de recomendação). Uma dieta baixa em gordura, rica em fibras, frutas e vegetais é aconselhável (grau B), como também dieta rica em leite e produtos lácteos (grau B). Folato, cálcio e vitamina D devem ser adequados (grau B), mas não fornecidos sob a forma de suplementos dietéticos. Suplementos antioxidantes não devem ser ingeridos. Praticar exercício físico, evitar o excesso de peso e a obesidade devem ser encorajados (grau B). Anti-inflamatórios não-esteróides (AINE s) e aspirina não devem ser ingeridos de forma sistemática (grau B), nem deve ser administrado tratamento hormonal (grau A) 44. A hipótese original do efeito de proteção da fibra dietética foi baseada em observações clínica e patológica e em um mecanismo hipotético no qual um aumento da ingestão de fibra dietética aumenta a massa fecal e reduz o tempo de trânsito intestinal 4. O termo fibra engloba muitos componentes (solúveis e não solúveis) com funções fisiológicas específicas, o que pode explicar as divergências de efeitos observados nos estudos 4. Embora manter um peso normal seja adequado para o bem-estar geral, é incerto se uma perda de peso a curto prazo possa reduzir o risco de câncer colorretal 46. A aspirina profilática na população geral diminui significativamente a incidência de CCR após 10 ou mais anos de seguimento 47. Tal diminuição ocorre principalmente no câncer de cólon proximal.

24 Rastreamento Rastreamento ou screening é o exame de indivíduos assintomáticos buscando a identificação presuntiva de doença não reconhecida anteriormente. Com a utilização de exames clínicos ou laboratoriais, em geral de realização rápida, os indivíduos são classificados em suspeitos ou não de ter determinada doença. Aqueles classificados como suspeitos devem se submeter a outros exames para um diagnóstico final. Os casos confirmados seriam então tratados 48. O rastreamento pode ser classificado em oportunístico ou populacional de acordo como é realizado 49. No modelo oportunístico, buscando rastrear uma doença ou um determinado fator de risco, os profissionais de saúde aproveitam o momento e oferecem exames às pessoas que procuram os serviços de saúde por algum outro motivo. Já no organizado, também conhecido como modelo de base populacional, instituições de saúde de abrangência nacional realizam ações sistematizadas e voltadas para a detecção precoce de uma determinada doença, condição ou risco. Estas ações são oferecidas à população-alvo assintomática e são disponibilizados meios diagnósticos complementares e tratamento dos casos de câncer confirmados, além de controle de qualidade em todas as fases do processo de rastreamento implementado. O câncer colorretal é susceptível ao rastreamento por se tratar de um grave problema de saúde com elevada incidência, morbidade e mortalidade. Possui história natural conhecida que possibilita a utilização de estratégias para a detecção precoce da neoplasia, uma vez que a maior parte dos cânceres nesta localidade evolui a partir de lesões benignas (pólipos adenomatosos) em um período pré-clínico de cerca de 10 a 15 anos 50,51. Além do mais, o tratamento é mais efetivo quando a lesão é diagnosticada precocemente 51. Baseados nesta prerrogativa, diferentes estudos têm buscado avaliar as estratégias de rastreamento para o CCR. Destaca-se o pioneiro The National Polyp Study (NPS), um ensaio clínico multicêntrico randomizado realizado entre 1980 e 1985 nos Estados Unidos que buscou avaliar estratégias para a vigilância de pacientes após a polipectomia e para controle do câncer do intestino grosso, além de dar subsídios para a compreensão da história natural da doença 52. As estratégias são recomendadas de acordo com o grupo de risco para o desenvolvimento da neoplasia. O grupo de risco moderado, ou grupo esporádico, inclui homens e mulheres com 50 anos de idade ou mais sem outros fatores de risco associados. O

25 23 grupo de risco elevado inclui pessoas com doença intestinal inflamatória, PAF ou CCHNP. Já o grupo de alto risco inclui pessoas com história familiar de câncer colorretal em parentes próximos sem uma predisposição genética identificada 14. Para o rastreamento do câncer colorretal podem ser utilizados diferentes métodos. Alguns métodos detectam tanto pólipo quanto câncer, enquanto outros detectam apenas o câncer 53. Os primeiros métodos são: colonoscopia, sigmoidoscopia flexível, enema opaco com duplo contraste ou enema opaco com contraste de ar e colonoscopia virtual (tomografia computadorizada do cólon e do reto). Já aqueles que apenas detectam o câncer são: pesquisa de sangue oculto nas fezes tradicional, teste de imunoquímico fecal (FIT) e DNA nas fezes. Os Quadros 2 e 3 apresentam as diretrizes de rastreamento e vigilância para a detecção precoce de pólipos adenomatosos e de câncer colorretal de acordo com o grupo de risco, recomendadas por American Cancer Society, US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer e American College of Radiology 53.

26 24 Quadro 2 - Diretrizes de rastreamento e vigilância para a detecção precoce de adenomas e câncer colorretal em mulheres e homens com 50 anos ou mais com risco moderado (Traduzido de Levin, et al., 2008). Testes que detectam pólipos adenomatosos e câncer Teste Intervalo Questões-chave para decisões informadas Sigmoidoscopia flexível com inserção a 40 cm ou até a flexura esplênica Colonoscopia A cada 5 anos A cada 10 anos - Preparo intestinal completo ou parcial é necessário; - Sedação normalmente não é usada, portanto, pode haver algum desconforto durante o procedimento; - O efeito protetor do teste é inicialmente limitado à porção do cólon examinado; - Pacientes precisam compreender que achados positivos no teste usualmente são encaminhados à colonoscopia. - Preparo intestinal completo é necessário; - Sedação consciente é usada em muitos centros; - Os riscos incluem perfuração e sangramento, que são raros mas potencialmente sérios (a maior parte está relacionada à polipectomia). Enema opaco com duplo contraste de ar A cada 5 anos - Preparo intestinal completo é necessário; - Se pacientes tiverem um ou mais pólipos > 6 mm, a colonoscopia será recomendada; - Os riscos são baixos, com raros casos de perfuração. Tomografia Computadorizada Colonoscópica A cada 5 anos - Preparo intestinal completo é necessário; - Se pacientes tiverem um ou mais pólipos > 6 mm, a colonoscopia será recomendada; - Os riscos são baixos, com raros casos de perfuração. Testes que detectam principalmente câncer Teste Intervalo Questões-chave para decisões informadas Sangue oculto nas fezes guáiaco Sangue oculto nas fezes imunoquímico DNA nas fezes Anual Anual Incerto - Dependendo das recomendações dadas pelo fabricante, 2 a 3 amostras de fezes em domicílio são necessárias para completa testagem; amostras únicas de fezes coletadas durante o exame retal não são aceitáveis para a realização do exame. - Testes positivos são associados com risco elevado de câncer de cólon e neoplasia avançada e devem ser encaminhados à colonoscopia; - Testes negativos devem ser repetidos anualmente; - Pacientes precisam entender que os testes únicos são susceptíveis à ineficácia. - Uma amostra adequada de fezes deve ser obtida e acondicionada em conservantes apropriados para encaminhar ao laboratório; - O custo do teste é elevado, comparado aos demais testes com fezes; - Se testes positivos, a colonoscopia será recomendada; - Se testes negativos, o intervalo apropriado é incerto.

27 25 Quadro 3 - Diretrizes de rastreamento e vigilância para a detecção precoce de adenomas e câncer colorretal em mulheres e homens com 50 anos ou mais com risco elevado ou em alto risco (Traduzido de Levin et al., 2008). RISCO ELEVADO pacientes com história de pólipos em colonoscopia prévia Categoria de risco Idade inicial Recomendação Comentário Pacientes com pequenos pólipos hiperplásicos retais Pacientes com 1 ou 2 pequenos adenomas tubulares com displasia de baixo grau Pacientes com 3 a 10 adenomas ou 1 adenoma > 1 cm ou qualquer adenoma com característica vilosa ou displasia de alto grau Pacientes com > 10 adenomas em um único exame _ 5 a 10 anos após a polipectomia inicial 3 anos após a polipectomia inicial Menos de 3 anos após a polipectomia inicial Colonoscopia ou outras opções de rastreamento recomendados a pacientes com risco moderado Colonoscopia Colonoscopia Colonoscopia (continua) Exceto pacientes com síndrome poliposa hiperplásica. Eles compõem o grupo com risco elevado para adenomas e precisam ser identificados para seguimento mais intenso. O tempo exato dentro deste intervalo precisa ser baseado em outros fatores clínicos (como achados à colonoscopia anterior, história familiar, preferências do paciente e julgamento médico). Os adenomas precisam ser completamente removidos. Se o seguimento colonoscópico estiver normal ou mostrar somente 1 ou 2 pequenos adenomas com displasia de baixo grau, então, o intervalo para o exame subsequente por ter 5 anos. Considerar a possibilidade de uma síndrome familiar subjacente. Pacientes com adenomas sésseis que são removidos aos poucos 2 a 6 meses para verificar completa remoção Colonoscopia Uma vez que a completa remoção tenha sido confirmada, a vigilância subsequente precisa ser individualizada baseada no julgamento dos endoscopistas. Completa remoção deve ser baseada em avaliações endoscópica e patológica.

28 26 Quadro 3: Diretrizes de rastreamento e vigilância para a detecção precoce de adenomas e câncer colorretal em mulheres e homens com 50 anos ou mais com risco elevado ou a alto risco (Traduzido de Levin, et al., 2008). RISCO ELEVADO pacientes com câncer colorretal Categoria de risco Idade inicial Recomendação Comentário Pacientes com câncer de cólon e de reto devem ser submetidos a investigação peri-operatória de alta qualidade Pacientes submetidos a ressecção curativa para câncer de cólon ou reto 3 a 6 meses após a ressecção do câncer, se nenhuma metástase irressecável for encontrada durante a cirurgia; alternativamente, a colonoscopia pode ser realizada no intra-operatório 1 ano após a ressecção (ou 1 ano após a colonoscopia, que foi realizada para excluir doença sincrônica) RISCO ELEVADO pacientes com história familiar Qualquer pólipo adenomatoso ou CCR em um parente de 1º grau antes dos 60 anos de idade, ou em 2 ou mais parentes de 1º grau em qualquer idade Qualquer pólipo adenomatoso ou CCR em um parente de 1º grau com 60 ou mais anos de idade, ou em 2 parentes de 2º grau com CCR Aos 40 anos de idade ou 10 anos antes do caso mais jovem da família Aos 40 anos de idade Colonoscopia Colonoscopia Colonoscopia Opções de rastreamento a intervalos recomendados para indivíduos com risco moderado (continuação) Nos casos de tumores não obstrutivos, isto pode ser feito por colonoscopia préoperatória. No caso de cânceres de cólon obstrutivos, tomografia computadorizada colonoscópica ou enema opaco com duplo contraste de ar podem ser usados para detectar neoplasmas no cólon proximal. Esta colonoscopia em 1 ano é adicional à colonoscopia peri-operatória para tumores síncronos. Se o exame realizado em 1 ano for normal, o intervalo até o próximo exame deve ser de 3 anos. Se este for normal, o intervalo até o próximo exame deve ser de 5 anos. Na sequência de exame em 1 ano, os intervalos até o próximo exame podem ser encurtados na evidência de CCHNP ou de adenomas na colonoscopia anterior. Exames periódicos do reto para identificar recorrência local, normalmente realizados em intervalos de 3 a 6 meses para os primeiros 2 a 3 anos, podem ser considerados após ressecção anterior baixa de câncer retal. A cada 5 anos O rastreamento precisa ocorrer em uma idade precoce, mas indivíduos podem escolher ser rastreados com qualquer forma de testagem recomendada.

29 27 Quadro 3: Diretrizes de rastreamento e vigilância para a detecção precoce de adenomas e câncer colorretal em mulheres e homens com 50 anos ou mais com risco elevado ou a alto risco (Traduzido de Levin, et al., 2008). ALTO RISCO Categoria de risco Idade inicial Recomendação Comentário Diagnóstico genético de FAP ou suspeita de FAP sem evidência por testagem genética Diagnóstico genético ou clínico de CCHNP ou indivíduos com risco elevado de CCHNP Doença intestinal inflamatória, colite ulcerativa crônica e colite de Crohn 10 a 12 anos de idade 20 a 25 anos de idade, ou 10 anos antes do caso mais jovem da família O risco de câncer começa a ser significante 8 anos após o início da pancolite ou 12 a 15 anos após o início da colite a esquerda Sangue oculto nas fezes anual para determinar se o indivíduo está expressando a anormalidade genética e aconselhamento para considerar o teste genético Colonoscopia a cada 1 ou 2 anos e aconselhamento para considerar o teste genético Colonoscopia com biópsia para displasia Se o teste genético é positivo, a colectomia pode ser considerada. (conclusão) Testagem genética para CCHNP deve ser oferecida aos parentes de primeiro grau com uma conhecida mutação hereditária no gene de reparo do DNA. Também deve ser oferecida onde a mutação familiar ainda não é conhecida, mas os critérios modificados de Bethesda de 1 a 3 estão presentes. A cada 1 ou 2 anos. Estes pacientes são melhor referenciados a um centro com experiência na vigilância e gerenciamento de doença inflamatória intestinal.

30 28 A colonoscopia é realizada com um endoscópio que permite a visualização da superfície mucosa de todo o cólon. Quando realizada de maneira completa, atinge o ceco (visualizando a válvula ileocecal ou orifício apendicular). Geralmente exige sedação com administração de drogas intravenosas, dieta pobre em resíduos nos dias que antecedem o exame, lavagem intestinal, administração de laxantes e ingestão de muita água. A exploração completa do cólon deve ser feita durante a retirada do aparelho. O procedimento dura entre 20 e 40 minutos. Um resultado positivo significa ter que reexaminar completamente o cólon por colonoscopia em um outro momento 51,53. A colonoscopia é considerada o método padrão-ouro para o rastreamento, embora até o momento não tenha sido realizado ensaio clínico randomizado para avaliar a sua efetividade. Está associada a alto custo, desconforto, complicação e necessidade de capacitação. A sigmoidoscopia flexível também é realizada com um endoscópio que permite a visualização da superfície mucosa até 60 cm da borda anal (reto, sigmóide e parte do cólon descendente). O exame exige apenas a limpeza do canal retal com a administração de enema ou laxantes e não é necessária a sedação. O procedimento dura entre 10 e 15 minutos. Um resultado positivo significa ter que examinar completamente o cólon por colonoscopia 51,53. Tanto a colonoscopia quanto a sigmoidoscopia flexível permitem a realização de biópsias de lesões suspeitas ou de polipectomia 53. O enema opaco com duplo contraste de ar avalia o cólon na sua totalidade por meio da inserção de um tubo flexível no reto enquanto o sulfato de bário é bombeado para encher e abrir o cólon. Em seguida são realizadas várias radiografias durante a mobilização paciente, o que permite a visualização de pólipos e câncer. O exame exige preparo intestinal com laxantes e dieta líquida na véspera do procedimento. A sedação não é necessária e o procedimento dura entre 20 e 40 minutos. Os pacientes podem sentir desconforto de intensidade leve a moderada durante ou após o procedimento 53. Um resultado positivo significa ter que examinar completamente o cólon por colonoscopia. A colonoscopia virtual e o exame diagnóstico do cólon a partir de imagens bi ou tridimensionais geradas por tomografia computadorizada convencional após insuflação do cólon com ar ou dióxido de carbono. A parede externa do cólon e seu interior podem ser avaliados simultaneamente 53. A pesquisa de sangue oculto nas fezes surgiu como alternativa para o rastreamento do

31 29 CCR em pessoas sem fatores de risco. Os vasos sanguíneos na superfície de pólipos grandes ou do CCR são frágeis e facilmente danificados pela passagem das fezes. Tais vasos danificados normalmente liberam uma pequena quantidade de sangue nas fezes, mas só raramente há sangramento o suficiente para ser visível nas fezes. A pesquisa detecta o sangue por meio de uma reação química com a hemoglobina. Entretanto, não é possível distinguir se o sangue é do cólon ou de outra parte do aparelho digestivo. Os principais métodos recomendados são: teste guaiaco (tradicional) e o imunológico, este último apresentando maior especificidade ao detectar a hemoglobina humana 53. O teste de DNA nas fezes detecta marcadores (alterac ões do DNA) provenientes de ce lulas neopla sicas ou pre -neopla sicas. O exame não requer preparac ão intestinal ou restric ão diete tica. É necessária uma amostra total de fezes. Uma limitação quanto ao seu uso deve-se em razão de que a sensibilidade do teste baseia-se num grupo de marcadores que parecem identificar a maioria dos adenomas e CCR, mas não todos 53. Entre 1999 e 2001 foi realizado um ensaio clínico randomizado de base populacional na Noruega para avaliar a efetividade da sigmoidoscopia flexível sozinha ou somada ao teste imunológico para pesquisa de sangue oculto nas fezes como métodos de rastreamento de indivíduos entre 50 e 64 anos de idade 54. Após 11 anos de seguimento, evidenciou-se uma diminuição de 20% na incidência e de 27% na mortalidade por câncer colorretal entre os indivíduos rastreados, comparada àqueles não rastreados. Não existiu diferença entre os grupos rastreados. A aderência ao rastreamento encontrada no estudo foi de 63% 54. Uma revisão sistemática investigou o efeito do rastreamento por sigmoidoscopia e por colonoscopia na incidência e na mortalidade por CCR em uma população com risco moderado 55. Observou-se, com a sigmoidoscopia, redução importante nas taxas do CCR distal mas não nas do proximal. Já com a colonoscopia, a mesma redução nas taxas do CCR distal foi observada somada a uma significante redução na mortalidade por CCR proximal. O rastreamento do câncer colorretal entre homens e mulheres com mais de 50 anos de idade aumentou nas últimas três décadas nos Estados Unidos 56. Concomitante ao ocorrido, observou-se redução nas taxas de incidência da neoplasia tanto em estadios precoces (in situ ou localizado ao diagnóstico) quanto em avançados (com metástases regionais ou à distância) neste grupo etário. Os autores estimaram uma prevenção entre e casos da doença no período.

32 30 A relação custo-efetividade dos diferentes métodos de rastreamento para o CCR tem sido avaliada 57 e mostra-se eficaz quando comparado à ausência de rastreamento 57. Não existe concordância em relação a qual método implementado seja mais eficaz ou tenha maior custobenefício por ano de vida ganho. Houve concordância de que os métodos recém-desenvolvidos (testes de DNA nas fezes, colonoscopia por tomografia computadorizada e cápsula endoscópica) ainda não foram eficazes em termos de custos em comparação com as opções de rastreamento já consagradas. No Brasil, a implantac ão de programas populacionais de rastreamento para câncer colorretal não e considerada via vel e custo-efetiva 49. Pore m, recomenda-se fortemente que a estrate gia de diagnóstico precoce seja implementada com todos os seus componentes: ampla divulgac ão dos sinais de alerta para a populac ão e profissionais de sau de, acesso imediato aos procedimentos de diagnóstico dos casos suspeitos (o que implica ampliac ão da oferta de servic os de endoscopia digestiva e demais suportes diagnósticos) e acesso ao tratamento adequado e oportuno. Implantar um programa de rastreamento populacional organizado para o CCR tem sido a estratégia planejada para diferentes países para alterar o perfil epidemiológico da doença. E este também deveria ser o objetivo do Brasil e suas diferentes regiões. 2.5 Ocorrência do câncer colorretal O termo câncer colorretal tem uma indicação topográfica 10 e agrega neoplasias malignas localizadas no cólon e no reto. Geralmente, a ocorrência de ambas as neoplasias é relatada também de forma agregada. No mundo, para o ano de 2012 foram estimados novos casos de câncer colorretal, com uma taxa de incidência padronizada pela população mundial de 17,2/100 mil pessoas-ano 1. A estimativa foi maior para as regiões mais desenvolvidas (29,2/100 mil) comparada às menos desenvolvidas (11,7/100 mil) 1. Em relação ao sexo, para o mesmo ano a taxa de incidência estimada foi de 20,6/100 mil pessoas-ano para os homens e 14,3/100 mil pessoas-ano para as mulheres 1. A doença afeta ligeiramente mais homens do que mulheres 1,2,58.

33 31 A incidência de CCR aumenta com a idade, sendo mais frequente a partir da sexta década de vida 1,2,59. A idade média ao diagnóstico da doença em países desenvolvidos é de 70 anos 2. A neoplasia é pouco frequente antes dos 40 anos de idade 2,59, exceto em indivíduos com predisposições genética ou com condições crônicas como doença inflamatória intestinal 12. Existem diferenças nas taxas de incidência e de mortalidade por CCR de acordo com raça e etnicidade 2,60. Estas taxas são mais elevadas em homens e mulheres negras comparadas aos brancos ou asiáticos 2,61. O baixo nível de escolaridade está associado à maior mortalidade pela neoplasia 61. Entre brancos de ambos os sexos, as taxas foram aproximadamente 2,2 vezes maior para os indivíduos com até 8 anos de estudo comparados aos que possuíam 17 anos ou mais. Entre os homens negros, as taxas foram aproximadamente 1,4 vezes maior quando comparados os mesmos estratos. O inverso foi observado entre as mulheres negras, que apresentaram taxas maiores entre aquelas com maior nível de escolaridade. A distribuição da doença não é uniforme no intestino grosso 2,62, sugerindo diferentes etiologias e mecanismos carcinogênicos. O cólon proximal é o sítio de maior incidência em ambos os sexos, seguido pelo cólon distal e reto 2,62. Nos Estados Unidos entre 1975 e 2014 foi observada diminuição das taxas de incidência de CCR entre indivíduos com mais de 50 anos de idade. Contudo, a partir da década de 90, houve aumento das taxas entre aqueles com até 49 anos 2. Este cenário observado entre os jovens também ocorreu no Canadá 63 entre 1997 e A elevação anual das taxas de incidência da doença foi de 6,7% entre 15 e 29 anos, 2,4% entre 30 e 39 e 0,8% entre 40 e 49 anos 63. A elevação foi mais pronunciada entre neoplasias do reto e junção retossigmóide comparado ao cólon. Talvez, o aumento na prevalência de excesso de peso nas gerações mais jovens possa ter contribuído para a tendência observada 63. Os dados de incidência de câncer provêm dos bancos de dados dos Registros de Câncer de Base Populacional (RCBP) distribuídos em cidades de muitos países pelo mundo. A Agência Internacional de Controle do Câncer International Agency for Research on Cancer (IARC) - publica periodicamente dados compilados de incidência de câncer colorretal nos cinco continentes 64. Vale ressaltar que os dados gerados pelos registros são cruciais para o planejamento do controle do câncer. No Brasil, poucas são as cidades que possuem um registro de câncer ativo 64. Em Fortaleza,

34 32 entre 2003 e 2006, a taxa de incidência por 100 mil pessoas-ano em homens foi 6,7 para câncer de cólon e 5,4 para câncer de reto e em mulheres foi 5,9 e 3,8, respectivamente. No mesmo período, Aracaju registrou taxas em homens de 9,4 e 5,3 para câncer de cólon e de reto, respectivamente, e em mulheres de 7,9 e 6,2, respectivamente. Já a cidade de Cuiabá registrou taxas em homens de 10,5 e 6,5 para câncer de cólon e de reto, respectivamente, e em mulheres de 7,4 e 7,1, respectivamente. Em Goiânia, entre 2003 e 2007, as taxas em homens foram 18,9 e 11,9 para câncer de cólon e de reto, respectivamente, e em mulheres de 15,7 e 10,6, respectivamente. Em Belo Horizonte, entre 2003 e 2005, as taxas em homens foram 13,7 e 8,7 para câncer de cólon e de reto, respectivamente, e em mulheres de 11,9 e 7,4, respectivamente. As maiores taxas do país foram observadas na cidade de São Paulo entre 2003 e 2007, sendo em homens 18,9 e 11,9 para câncer de cólon e de reto, respectivamente, e em mulheres 15,7 e 10,6, respectivamente 64. Um estudo que avaliou a tende ncia das taxas de incide ncia de CCR bem como a sua distribuic ão entre 1990 e 1999 em duas cidades do Brasil observou que as taxas me dias de incide ncia ajustadas foram cerca de tre s vezes mais elevadas em Porto Alegre do que em Fortaleza, tanto para homens (25,1 versus 8,6/100 mil) quanto para mulheres (19,9 versus 7,1/100 mil) 65. O aumento das taxas de incide ncia pode ser devido à adoc ão de estrate gias de detecc ão precoce do câncer, mudanc as no estilo de vida das pessoas e às alterac ões da estrutura eta ria da populac ão. Um perfil populacional semelhante ao de pai ses desenvolvidos pode justificar as maiores taxas de incide ncia encontradas em Porto Alegre. Apesar disso, Fortaleza apresentou os maiores incrementos para o peri odo. Entre 1997 e 2006, a incidência de CCR aumentou de acordo com dados dos RCPB das cidades de Aracaju, Fortaleza, Goiânia e São Paulo 58. A taxa padronizada de incidência da doença foi 27,7/100 mil homens e 21,5/100 mil mulheres entre 2003 e Os autores sugerem que tal padrão observado possa estar relacionado à tendência em adotar um estilo de vida ocidental e mudanças nos hábitos alimentares (por exemplo, o elevado consumo de bife e carnes processadas no país) 64. As informações sobre mortalidade provêm de bancos de dados de registros vitais. Em locais onde não há RCBP, os estudos epidemiológicos freqüentemente partem das taxas de mortalidade para indicar o impacto de neoplasias em suas populações e predizer as taxas de incidência.

35 33 Na Espanha, entre 1975 e 2004, observou-se um aumento importante na incidência de CCR e uma diminuição na mortalidade (a partir de meados da década de 90), sugerindo maior acesso à endoscopia, aumento da detecção precoce, melhorias no tratamento e na sobrevivência, principalmente em pacientes jovens 66. Em um estudo da mortalidade por CCR na Europa Central em um período de 20 anos, grandes aumentos no risco da doença puderam ser observados para homens e mulheres em sucessivas coortes de nascimentos no grupo oriental dos países (Polônia, Hungria e Tchecoslováquia) em contraste com os países ocidentais (Austria, Suíça e Alemanha) onde apenas pequenas mudanças inconsistentes no risco foram observadas 67. Este resultado sugere diferenças nos padrões de dieta de cada grupo de países. Um estudo mais recente de 34 países da Europa foi observado o declínio da mortalidade por câncer do intestino (principalmente de cólon e reto) ao longo das duas últimas décadas, particularmente em mulheres, contudo, as tendências diferem entre os países e grupos etários 68. Na União Européia, entre 1997 e 2007, houve diminuição na ordem de 2% ao ano. A queda foi maior entre os mais jovens (30-49 anos) desde o início da década de 1990, em homens e mulheres. As recentes reduções nas taxas de mortalidade pela doença em vários países europeus devem-se provavelmente a melhorias no diagnóstico precoce e no tratamento, com conseqüente aumento da sobrevida da doença. A redução das taxas entre indivíduos mais jovens foi considerado um efeito de coorte de nascimento sendo mais pronunciado em países da Europa Central 69, onde mudanças drásticas no estilo de vida ocorreram após As taxas de incidência e de mortalidade por CCR variam amplamente no mundo em diferentes gradientes de acordo com o Índice de Desenvolvimento Humano (IDH) 70. Foram identificados três padrões de distribuição da doença: (1) elevação de ambas as taxas nas mais recentes décadas em países em rápida transição econômica, dentre eles o Brasil, (2) aumento da incidência e diminuição da mortalidade em países com alto IDH, incluindo Canadá, Reino Unido, Singapura e Dinamarca e (3) diminuição de ambas as taxas nos países com muito alto IDH como Estados Unidos, Japão e França 70. Certamente, mudanças na prevalência de fatores relacionados ao estilo de vida ligado à extensão da adoção de hábitos ocidentais são, em parte, responsáveis pela variação na incidência da neoplasia 70. Entre 1975 e 2010, a mortalidade por CCR diminuiu nos Estados Unidos da América em ambos os sexos 71. Em estudos anteriores já havia sido observada uma redução nas taxas e

36 34 provavelmente impulsionada em grande parte pela queda da incidência por meio do rastreamento e em menor parte por redução de fator de risco e melhoria no tratamento 72. No Brasil, entre 1980 e 1997, as taxas de mortalidade padronizadas por idade por câncer de cólon e reto apresentaram importantes diferenc as regionais e entre as capitais do pai s, observando-se taxas mais elevadas nas regiões sul e sudeste. Todas as regiões apresentaram tende ncia de incremento das taxas no peri odo 73. Os autores ressaltam que diferenc as regionais dos coeficientes de mortalidade por CCR apontam para a contribuic ão de ha bitos culturais e alimentares, diferenc as de estilo de vida e socioeconômicas, ale m do acesso aos servic os de sau de, a qualidade do atendimento hospitalar e dos servic os de prevenc ão. Entre 1980 e 2004, as taxas de mortalidade por câncer do cólon e reto nas capitais dos estados do Brasil mostraram tende ncia de aumento para ambos os sexos, embora tenha ocorrido alguma reduc ão da tende ncia de aumento no final do peri odo 74. Um estudo mais recente 75 demonstrou que o aumento das taxas de mortalidade por CCR no país persistia até 2009 de maneira linear e estatisticamente significativa, sendo as taxas e as tendências maiores para homens do que para mulheres. Entre 1981 e 2012, as taxas da neoplasia aumentaram em todas as faixas etárias e em ambos os sexos 76. No entanto, observou-se tendências mais favoráveis em mulheres com mais de 70 anos de idade 76. Nas regiões Sul e Sudeste do pai s, entre 1980 e 2005, foi observada tende ncia de incremento da mortalidade por câncer de cólon e reto em mulheres idosas a partir de 60 anos de idade 77. A cada ano, houve aumento de 0,25 óbito por mulheres de anos (R 2 = 0,60), de 0,57 óbito em mulheres de anos (R 2 = 0,57) e de 1,72 óbito em mulheres de 80 ou mais anos de idade (R 2 = 0,65). Os autores consideraram o incremento das taxas de mortalidade semelhante a diferentes pai ses da Ame rica e destacaram que este fato tem sido atribui do ao consumo excessivo de carnes vermelhas e de gorduras, ao baixo consumo de frutas, verduras e fibras, à obesidade e ao sedentarismo 77. Entre 1980 e 2006, no estado de Santa Catarina, verificou-se que a mortalidade por este tipo de câncer teve incremento com o aumento da idade, alcanc ando os maiores coeficientes (44,65 por ) em homens com idade igual ou superior a 60 anos 78. Entre 1980 e 2009, Mendonça e colaboradores 79 observaram aumento da taxa padronizada de mortalidade por câncer colorretal (incluindo câncer de ânus na análise) em Goiânia, Porto Alegre, Rio de Janeiro, Recife e São Paulo. Os autores consideraram a ause ncia de programas de

37 35 rastreamento de CCR como um dos fatores mais impactantes para o aumento da taxa de mortalidade observada bem como a não incorporac ão de novas tecnologias no tratamento dessas neoplasias no Sistema Único de Saúde (SUS) 79. Um estudo apontou a relação entre a mortalidade por CCR e condições socioeconômicas de cidades brasileiras de grande porte 80. Observou-se que a mortalidade foi diretamente proporcional aos valores de IDH e ao nível de urbanização das cidades e inversamente proporcional a indicadores de desigualdades (coeficiente de Gini e razão de renda). De acordo com Souza 81, a mortalidade por CCR continuará a aumentar no Brasil até o ano de 2025, principalmente devido ao processo de envelhecimento da população brasileira. A carga de doença atribuível ao CCR será maior nas regiões Norte, Nordeste e Centro-Oeste do país que corresponde a regiões menos desenvolvidas 81. De acordo com Boing e colaboradores, entre as neoplasias que mais internac ões ocasionaram no Brasil, entre 2002 e 2004, esteve o CCR com uma me dia anual de internac ões, uma me dia de 8,1 dias de permane ncia e com um gasto me dio anual de R$ ,60 em internac ões pagas 82. Em uma série de casos tratados em um hospital geral do Rio de Janeiro entre 2004 e 2009, observou uma parcela importante de pacientes (mais de 70%) em estádios avançados da doença no momento da cirurgia, implicando na redução da sobrevida e aumento da mortalidade 83. Os autores ressaltaram que esta realidade poderia ser extrapolada a âmbito estadual e nacional por se tratar de casos de demanda espontânea. Nos Estados Unidos, entre 1975 e 2003, a sobrevida relativa de CCR melhorou em todos os estadiamentos e localizações do tumor, indicando que progressos no tratamento e na vigilância da doença tiveram um impacto positivo a nível populacional 73. Considerando todos os estadios agrupados, o aumento foi de 51 a 66% para câncer de cólon e de 48 a 68% para câncer de reto 2. A influência da distância ao serviço de saúde e da privação material na sobrevida relativa de câncer de cólon e reto foi investigada por Dejardin e colaboradores 84 na França e na Inglaterra entre 1997 e Os autores observaram que a sobrevida foi melhor em áreas com menor privação material em ambos os países, porém, apenas na França o tempo de deslocamento até um centro de referência de saúde mais próximo teve impacto negativo significativo na sobrevida 84. A sobrevida do CCR também aumentou ao longo do tempo em todas as regiões da Europa, contudo, foi mais pronunciada para o câncer de reto do que para o cólon. De 1980 até ,

38 36 a sobrevida em cinco anos aumentou de 51 a 60% na região norte, de 52 a 62% na oeste e de 45 a 58% na região sul da Europa. Entre as mulheres a sobrevida relativa foi 2% maior do que em homens em todas as regiões 85. No Brasil, poucos estudos avaliaram a sobrevivência de pacientes com CCR e foram realizadas a partir de dados de coortes hospitalares. Um estudo foi realizado pelo Serviço de Coloproctologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre entre 1988 e 1995 com o intuito de avaliar a sobrevida e os fatores clinicopatológicos relacionados aos adenocarcinomas primários de reto 86. A sobrevida em cinco anos encontrada foi de 51% e os fatores prognósticos independentes com significância estatística foram: diferenciação tumoral, grau de penetração do tumor na parede retal e comprometimento linfonodal. No hospital Ana Nery localizado na cidade de Santa Cruz do Sul, Rio Grande do Sul, a sobrevivência global em cinco anos de pacientes que tiveram diagnóstico de CCR entre 2006 e 2011 foi de 19,4%, sendo influenciada principalmente pelo protocolo quimioterápico e pela presença de metastases 87. Pacientes com doença em estadio inicial apresentaram maior sobrevivência (33%) comparados àqueles com doença metastática (5,9%). Em um hospital universitário de Ribeirão Preto, entre 2000 e 2010, foi avaliada a sobrevida de pacientes com CCR 88. Neste estudo também foram incluídos pacientes com diagnóstico de câncer do intestino delgado e canal anal. Observou-se uma sobrevida geral em cinco anos de cerca de 49% e em dez anos de cerca de 36%. Em relação ao sexo, a sobrevida foi maior para as mulheres (40,5%) do que para homens (33,4%). Esta foi maior entre pacientes com o primeiro grau completo, comparados com aqueles das demais categorias de escolaridade 88. Os principais fatores prognósticos associados ao câncer colorretal estão ligados às características clínicas e patológicas do tumor tais como a elevação de níveis séricos do antígenocarcinoembrionário (CEA) e do antígeno carboidrato (CA) 19.9, a extensão do tumor, o envolvimento linfonodal e/ou peritoneal, a presença de metástases à distância, a invasão de vasos sanguíneos ou linfáticos, a presença de tumor residual após cirurgia com intenção curativa, o tipo histológico mucinoso e a localização primária (no caso do câncer de cólon) 93. Atualmente, com o avanço em pesquisas genéticas e moleculares, outros fatores foram identificados: mutações nos genes APC, DCC, EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico), KRAS e Serpin B5, nas proteínas p53 89,90, perda do gene supressor de tumor PTEN, a instabilidade dos

39 37 microssatélites, entre outros Modelos idade-período-coorte Modelos idade-período-coorte (age-period-cohort) ou APC, são usados para descrever e prever séries temporais de taxas de doença usando três diferentes escalas de tempo: idade, período calendário durante o qual as taxas de indicência ou mortalidade foram observadas e coorte (grupos de pessoas longitudinalmente observadas nascidas em períodos específicos) 94. A análise de tendência temporal de incidência e de mortalidade de doenças tem um longo histórico na Saúde Pública. Sua importância se deve ao fato de ser altamente sugestiva, podendo ser utilizada para fazer previsões do futuro e para a compreensão da etiologia das doenças 95. Contudo, este tipo de ana lise de tende ncia das doenc as nas populac ões frequentemente e realizada por meio de taxas resumidas por idade e peri odo de diagnóstico ou óbito 95-97, sendo o efeito coorte ignorado 98. Dessa forma, não e recomenda vel o uso rotineiro de estrate gias de análise que ignoram esse efeito. Um dos objetivos principais de se analisar os modelos idade-período-coorte é estimar o efeito de cada uma destas escalas isoladamente na evolução das taxas 96,98. O efeito idade (age), denominado A, representa as mudanças das taxas associadas à idade 96. A idade é a mais importante fonte de variação nas taxas devido ao aumento do risco de morrer com o processo biológico do envelhecimento e o padrão etário da mortalidade mostra mudanças bastante regulares no tempo 99. O efeito período (period) e o efeito coorte (cohort), denominados P e C respectivamente, representam as mudanças das taxas associadas ao tempo 96. No efeito período, as mudanças nas taxas ocorrem devido fatores localizados em um momento do tempo e que influenciam a todos os grupos etários simultaneamente 96. No efeito coorte, os fatores afetam uma geração e provocam mudanças nas taxas de magnitude diferente em sucessivos grupos etários e períodos 96, ou seja, indivi duos nascidos em um mesmo ano ou anos te m caracteri sticas semelhantes desde a gestac ão ate a idade avanc ada e que influenciam seus riscos de morbidade e mortalidade de uma maneira especi fica 99.

40 38 Para facilitar o entendimento dos efeitos período e coorte, são exemplificadas algumas situações a seguir. No efeito período, para um poluente no ar ou o abastecimento de água, pode ser esperado a produção de uma mesma mudança no risco de doença para toda a população. As mudanças na tecnologia médica também podem produzir tal efeito, reduzindo o número de diagnósticos perdidos ou através da detecção da doença em pacientes menos graves, produzindo, assim, um artefato que pode não representar uma importante mudança na Saúde Pública 95. Dessa forma, conclui-se que tal efeito assume que um conjunto de acontecimentos e condic ões ambientais, tais como guerras, crises econômicas, fome e pandemias, influenciam todos os que foram expostos a esses fatores 99. No efeito coorte, as crianças nascidas durante os anos em que era prescrito o hormônio sintético dietilestilbestrol a grávidas enfrentam um risco para certos tipos de câncer que difere daquele das crianças nascidas em outra época 95. A importância das exposic ões no ini cio da vida para explicar a suscetibilidade a doenc as e a mortalidade na vida adulta e relevante na ana lise de doenc as crônicas e do câncer, onde a exposic ão de longa durac ão a agentes canceri genos e uma das principais causas de adoecimento 99. Os fatores idade, período e coorte estão relacionados entre si e ocasionam o problema de não identificabilidade. Tal problema é devido à dependência ou relação linear que existe entre os três fatores 95-97,100,101. Essa relac ão entre os fatores faz com que muitas vezes não seja possi vel identificar qual dos efeitos temporais e o mais importante e tambe m impede a estimac ão dos parâmetros do modelo completo 96,102. A relação pode ser traduzida como C = P A, onde C é a coorte de nascimento, P é o período ou ano do diagnóstico/óbito e A é a idade do sujeito no momento do diagnóstico/óbito 95. Inicialmente, as informações sobre os casos observados de uma doença são resumidos em tabelas de duas entradas: faixas etárias e período de diagnóstico ou óbito (Figura 2). A partir de então, e possi vel calcular as coortes de nascimento atrave s da seguinte expressão 103 : k = m i + j com k = 1,2,, m + n 1 onde k representa a coorte de nascimento, m é o nu mero total de faixas eta rias, i representa a faixa etária, j o grupo peri odo e n o nu mero total de peri odos. O nu mero total das coortes de nascimento e igual a m+n-1. Após identificar todos os componentes de idade, peri odo e coorte podemos analisa -los

41 39 como um modelo linear generalizado 96,102,103. Figura 2 - Estrutura tabular dos dados para o cálculo das taxas e identificação das coortes de nascimento Fonte: Yang 99. As suposições que os modelos geralmente assumem são 103 : 1. o nu mero de casos em cada faixa eta ria i e peri odo de tempo j e denominado y ij seguindo uma distribuic ão de Poisson, com me dia θ ij, onde i = 1,..., m e j = 1,, n. O nu mero total de faixas eta rias e m e o nu mero total de peri odos e n. 2. o nu mero de pessoas sob risco na faixa eta ria i e no peri odo j (N ij ) e um valor fixo conhecido; 3. o logaritmo do valor esperado da taxa e uma func ão linear dos efeitos de idade, peri odo e coorte, como apresentado na equação abaixo: ln(e[r ij ]) = ln ( θ ij N ij ) = μ + α i + β j + γ k onde E[r ij ] é a taxa de mortalidade esperada no grupo etário i e peri odo j, μ representa a me dia do efeito, α i representa o efeito do grupo etário i, β j representa o efeito do peri odo j e γ k o efeito da k- ésima coorte de nascimento. Além do problema de não identificabilidade que surge a partir da dependência linear exata entre os três fatores de interesse (idade, período e coorte), os modelos APC enfrentam um outro problema. As coortes de nascimento formam uma sequência de intervalos sobrepostos 95.

42 40 Existem inúmeras propostas metodológicas com o intuito de resolver o problema de não identificabilidade. Entre elas destacam-se: func ões de penalizac ão 104,105, utilizac ão de registros individuais 106, func ões estima veis: desvios, curvaturas e drift 97,102, modelos autorregressivos 101, funções polinomiais 107 e modelos bayseanos 108, Análise de sobrevivência Nos estudos de análise de sobrevivência, a variável dependente de interesse ou variável resposta é o tempo decorrido até o aparecimento de algum evento 110. Existem, ainda, uma ou mais variáveis independentes, preditoras ou covariáveis que se relacionam com a variável dependente 110. Em Oncologia, o evento ou desfecho de interesse pode ser o diagnóstico de uma neoplasia, ou a cura, ou o início do tratamento, ou a recorrência da doença, ou o óbito, entre outros. Modelos de sobrevivência podem ser definidos como uma classe de modelos quantitativos estocásticos utilizados para analisar características e fatores associados ao tempo até a ocorrência do desfecho de interesse 111. Os modelos expressam a varia vel dependente como uma func ão matema tica conhecida das varia veis independentes e são compostos tambe m pelos elementos função de ligação e estrutura de erro 111. A variável dependente pode ser expressa, ou interpretada, em termos de: função ou probabilidade de sobrevivência S(t), taxa de incidência, função de risco ou hazard λ(t) e função de risco acumulado ou taxa de incidência acumulada Λ(t) 111. As equações são apresentadas abaixo: S(t) = Pr (T > t) onde S(t) é a probabilidade de um indivíduo sobreviver por mais que um determinado tempo t, ou seja, é a probabilidade de não ocorrer o evento de interesse; λ(t) = lim ε 0 Pr [(t T < t + ε) T t ε onde λ(t) e a taxa instantânea de ocorrência do evento de interesse no tempo t dado que o indivíduo sobreviveu até o tempo t; t Λ(t) = λ(u)d(u) 0 ou Λ(t) = ln (S(t))

43 41 onde Λ(t) e a soma de todos os riscos em todos os tempos ate o tempo t. Nos estudos de sobrevivência, geralmente a inclusão dos indivi duos ocorre em diferentes tempos do ano calenda rio. Contudo, na ana lise, todos te m seus tempos de sobrevive ncia contados a partir de suas respectivas entradas no estudo (evento incial ou tempo zero individual) 93. O evento final e denominado falha ou desfecho por se tratar, geralmente, de eventos indeseja veis tais como diagnóstico de doenc a, recidiva ou morte 112, além de marcar o término do período de observação 111. Quando os indivi duos não podem ser observados ate a data de ocorre ncia do desfecho de interesse, ocorre a censura 111. Em Oncologia, os estudos experimentais ou estudos de coorte observacionais utilizam o tempo como variável de interesse. Os dados para os estudos de coorte frequentemente são provenientes de fontes de base hospitalar (registros hospitalares de câncer) ou de base populacional (registros de câncer de base populacional) 110. Quando os tempos de sobrevivência incluem observações censuradas, podemos utilizar o estimador produto de Kaplan-Meier para estimar a função de sobrevivência 111. Trata-se de uma abordagem não-paramétrica e, portanto, não é feita qualquer suposição sobre a distribuição probabilística do tempo de sobrevivência e não são estimados parâmetros estatísticos. Este método gera uma função escada que salta em cada tempo onde ocorreu um evento e também é utilizado para estimar a função de risco acumulado. A expressão estimador produto significa que os eventos são independentes e consequentemente a função de sobrevivência é estimada utilizando o produto das probabilidades de sobrevivência até o tempo t 111. A equação é apresentada abaixo: S km (t) = 1 j:t; t R(t j) N(t j ) R(t j ) onde S km (t) é o estimador de Kaplan-Meier, R(t j ) é o número de pessoas no grupo de risco no tempo t j e N(t j ) é o número total de eventos no tempo exato t j. No caso de estudos com amostras pequenas, uma alternativa para estimar a função de risco acumulado é usar o estimador de Nelson-Aalen 111. O método de Kaplan-Meier também permite a comparação de curvas de sobrevivência de diferentes grupos ou estratos de uma determinada covariável de maneira visual. Os testes de hipóteses log-rank e de Peto também permitem realizar esta comparação 111. Os testes comparam os valores observados e esperados de cada estrato sob a hipótese nula de que o risco é o mesmo

44 42 em todos os estratos. O teste de Peto difere do log-rank por atribuir maior peso ao perfil de sobrevivência de tempos menores, isto é, nos períodos iniciais de observação 111. O método mais utilizado na análise de sobrevivência é o de riscos proporcionais de Cox que assume que as covariáveis têm um efeito multiplicativo na função de risco 111. Trata-se de um modelo semi-paramétrico que não assume qualquer distribuição estatística para a função de risco basal, sendo o efeito multiplicativo das covariáveis a parte paramétrica do modelo. Este método permite estimar o efeito das covariáveis, ou seja, o efeito dos fatores de risco ou prognósticos no tempo de sobrevivência 111. Observe a equação abaixo: λ(t x) = λ 0 (t)exp (xβ) onde λ(t x) é a função de risco ou efeito de uma determinada covariável x, λ 0 (t) é o risco basal que não varia entre os indivíduos e β é o coeficiente estimado por máxima verossimilhança parcial. Os pressupostos do modelo de Cox são: proporcionalidade dos riscos, linearidade e independência dos eventos. Para comparar diferentes modelos de regressão de Cox, utiliza-se o teste de Wald e o teste de razão de verossimilhanças 111. O teste de Wald testa a hipótese nula de que o coeficiente β j é igual a zero e o teste de razão de verossimilhanças compara modelos aninhados avaliando se a inclusão de uma ou mais covariáveis no modelo aumenta de modo significativo a verossimilhança de um modelo em relação ao mais parcimonioso 111. Um problema que ocorre na modelagem do tempo de sobrevivência são os eventos competitivos. Neste tipo de evento, só é possível observar o tempo até a ocorrência do primeiro evento que impede que outros eventos aconteçam. As três principais formas de analisar eventos competitivos são: sobrevivência até o primeiro entre os desfechos ou sobrevivência livre de evento, risco específico por causa e sub-distribuição dos riscos 111. No método de sobrevivência livre de eventos, considera-se o tempo até o primeiro evento, independente de qual dos eventos ocorra. Neste caso, estima-se um efeito médio das covariáveis para todos os possíveis eventos e é utilizado o modelo de Cox clássico 111. O método de risco específico por causa considera o tempo até a ocorrência de um evento específico e estima o efeito de uma covariável sobre esse evento 111. Neste caso, os demais eventos são tratados como censura não informativa no momento em que ocorrem. Este método pressupõe que os tempos entre o evento específico e os demais eventos competitivos sejam independentes 111.

45 43 Já o método de subdistribuição de riscos não pressupõe que os eventos competitivos sejam independentes. Neste método, atribui-se um peso decrescente a cada indivíduo a medida que ocorre um dos eventos, isto é, ao sofrer um dos eventos competitivos, o indivíduo não é censurado completamente. O efeito das covariáveis para cada um dos eventos competitivos é estimado com o modelo de Cox estendido que utiliza funções de incidências acumuladas (FIA) 111. A FIA é representada na equação a seguir: F k(t) = λ k(t j )S (t j 1) j,t t onde λ k (t) j é o risco da causa específica para o evento k no tempo t j. Em Oncologia existem controvérsias sobre como tratar os óbitos por outras causas que não a neoplasia de interesse ou os óbitos por causas desconhecidas e isto cria diferentes medidas da sobrevivência 110,113. A sobrevivência global estima a probabilidade de permanecer vivo em um determinado tempo após o diagnóstico de câncer. Neste caso, todos os óbitos são considerados como evento de interesse ou falha e reflete, por sua vez, a mortalidade geral para o grupo de pacientes 110,113. Dessa forma, uma maior sobrevivência pode refletir menos óbitos por outras causas ou menos óbitos pelo câncer de interesse 113. A sobrevivência relativa e a sobrevivência específica por câncer levam em conta os eventos competitivos e estão associadas com a biologia do câncer, isto é, o que acontece com o câncer ou a história natural da doença na ausência de outras causas de morte 113. A sobrevivência relativa é a razão entre a sobrevivência global para pacientes com câncer e a sobrevivência esperada de um grupo comparável de indivíduos sem câncer 113 (por exemplo, grupos de indivíduos na mesma faixa etária). Esta medida fornece o excesso de mortalidade experimentada por pacientes com câncer, sem necessidade de informações sobre a causa da morte 113. Dado que o grupo comparável de indivíduos sem câncer é difícil de ser obtido, a sobrevivência esperada é estimada a partir de tábuas gerais de vida da população 110,113. Os registros de câncer de base populacional geralmente utilizam este tipo de medida 110. A sobrevivência específica por câncer considera o óbito pelo câncer de interesse como o ponto final e censura os indivíduos que morreram por outras causas 113.

46 44 3 JUSTIFICATIVA Políticas de saúde que visem estratégias de prevenção primária e secundária, de diagnóstico e de tratamento ao subgrupo da população de maior acometimento, terão impacto sobre o câncer colorretal no Brasil. Visando buscar o controle da doença no país, o Governo estabeleceu diretrizes diagnósticas e terapêuticas do câncer de cólon e reto conforme a portaria n 958 do Ministério da Saúde de 26 de setembro de Contudo, um programa de rastreamento populacional para esta neoplasia ainda não foi regulamentado no país, apesar de evidências científicas demonstrarem que se este for bem sucedido conseguirá reduzir a mortalidade, bem como a incidência desta neoplasia ao remover os pólipos adenomatosos detectados. O conhecimento da situação atual e da evolução ao longo do tempo das doenças crônicodegenerativas, entre as quais o câncer, tem sido possível através, principalmente, da análise das estatísticas de mortalidade 115. A utilizac ão de dados de mortalidade tem como vantagem a maior estabilidade em relac ão à qualidade e também a disponibilidade de dados em uma sequência histórica. Os estudos de tendência de mortalidade por câncer são complexos, devendo-se considerar um conjunto de diversos fatores. As tendências podem refletir diferenças no acesso e na qualidade dos serviços de saúde e, também, nos potenciais fatores de risco e de proteção para a doença, que podem sofrer alterações ao longo do tempo, sendo que tais efeitos podem atingir diferentes grupos populacionais com menor ou maior intensidade. A avaliação de risco específico para diferentes coortes de nascimento possibilita uma consideração mais extensa sobre as tendências de mortalidade. Ao longo do tempo, o câncer tornou-se um importante problema de Saúde Pública que vem se agravando, apesar dos avanços tecnológicos verificados nas áreas de diagnóstico e de tratamento. Essa situação aponta para a necessidade de investigações que determinem os seus fatores causais e a importância de medidas voltadas para a sua prevenção. O comportamento epidemiológico do câncer colorretal no Brasil e em suas regiões não está bem definido, apesar de alguns estudos relatarem aumento da mortalidade pela doença nos últimos anos 74-79,81,116. Entretanto, a neoplasia configura-se em um problema de Saúde Pública

47 45 não somente por sua magnitude em nossa população, como também pelas evidências de relação com fatores de risco modificáveis tais como a dieta e a inatividade física, e por se tratar de uma doença considerada de bom prognóstico quando diagnosticada em estágios iniciais. Em um contexto nacional, os recursos tecnológicos e financeiros destinados ao tratamento de neoplasias são mal distribuídos geograficamente, o que pode contribuir para o diagnóstico da doença em estadios mais avançados e com metástases à distância e para uma elevada mortalidade. Porém, este estudo avaliará um centro de referência nacional para tratamento oncológico. A aplicação de modelos de riscos competitivos na análise de sobrevivência tem possibilitado a incorporação de eventos competitivos na análise do tempo de sobrevivência. Contudo, esta técnica ainda não havia sido aplicada a estudos envolvendo portadores de câncer de cólon e de reto no país. Diante do exposto, se espera que os resultados deste estudo possam auxiliar o entendimento científico sobre o câncer colorretal em termos de possíveis fenômenos ligados à evolução de suas taxas de mortalidade e dos fatores prognósticos associados à sobrevivência após o diagnóstico da neoplasia. Esse melhor entendimento poderá contribuir para a adoção de medidas que visem reduzir a mortalidade por câncer colorretal no nosso meio.

48 46 4 OBJETIVOS 4.1 Objetivo geral Analisar a tendência da mortalidade por câncer colorretal no estado do Rio de Janeiro e identificar os fatores prognósticos associados à sobrevivência em cinco anos dos pacientes com câncer de cólon e de reto atendidos em um centro de referência nacional, localizado na cidade do Rio de Janeiro. 4.2 Objetivos específicos Revisar os principais métodos empregados em estudos com modelos idade-período-coorte ajustados às taxas de incidência ou de mortalidade por câncer colorretal. Descrever a tendência da mortalidade por câncer colorretal no estado do Rio de Janeiro e identificar os efeitos dos fatores idade, período e coorte nas taxas entre 1980 e Caracterizar a coorte dos pacientes com diagnóstico de adenocarcinoma de cólon e de reto atendidos no Hospital do Câncer I (HC I) do Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA) entre 2000 e 2006 de acordo com variáveis sociodemográficas, relacionadas ao estilo de vida e clínicas. Estimar a sobrevivência em cinco anos dos pacientes com adenocarcinoma de cólon e de reto atendidos no HC I entre 2000 e Estimar o efeito de variáveis selecionadas na sobrevivência em cinco anos dos pacientes com adenocarcinoma de cólon e de reto atendidos no HC I no período.

49 47 5 MATERIAIS E MÉTODOS Esta tese foi desenvolvida em um formato de quatro artigos e os materiais e métodos são descritos a seguir. 5.1 Estudo de revisão da literatura (Artigo I) A revisão da literatura foi realizada entre fevereiro e abril de 2015 a partir das bases de dados Scopus, Medline (Literatura Internacional em Ciências), CINAHL (Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature), Web of Science, Lilacs (Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Sau de), Portal de Evide ncias da BVS (Biblioteca Virtual em Sau de) e Scielo (Biblioteca Cienti fica Eletrônica Online). Ale m disso, foram selecionadas refere ncias citadas nos artigos obtidos a partir da busca prima ria nessas bases. Para a seleção dos estudos foram empregados os descritores controlados/padronizados obtidos junto ao DeCS/MeSH (Descritores em Ciências da Saúde) efeito período / time factors, efeito de coortes / cohort effect, efeito idade / age factors, neoplasias colorretais / colorectal neoplasms que estavam relacionados à pergunta de pesquisa: quais os principais métodos empregados em estudos com modelos idade-período-coorte ajustados às taxas de incidência ou de mortalidade por câncer colorretal?. Critérios de inclusão: estudos do tipo tendência temporal realizados com modelos humanos e redigidos em português, espanhol ou inglês. O título e/ou resumo do artigo deveriam conter elementos sugestivos de análise de taxas de câncer colorretal utilizando modelos idadeperíodo-coorte. Portanto, os artigos deveriam abordar concomitantemente câncer colorretal e, no mínimo, dois dos três descritores de efeito. Para aqueles artigos onde não havia clareza no título/resumo em relação ao método de tendência utilizado, optou-se pela leitura do texto completo. Critérios de exclusão: cartas ao editor, resenhas, dissertações e teses, revisões, resumos de anais de congresso. Para cada artigo incluído no estudo foi preenchida uma ficha de extração de dados a fim

50 48 de sistematizar as informações de identificação dos estudos, metodologia e os seus principais resultados. A ficha contemplava: (1) identificação dos estudos título, autores, ano e local de publicação; (2) local e período em que a pesquisa foi conduzida; (3) metodologia medida utilizada (incidência ou mortalidade), localização topográfica do câncer, análise de dados utilizada e (4) resultados. 5.2 Estudo de tendência temporal (Artigo II) Para analisar a tendência, foi realizado um estudo da mortalidade por câncer colorretal na população do estado do Rio de Janeiro durante o período A distribuição dos óbitos foi obtida por meio de consulta junto ao Sistema de Informação sobre Mortalidade (SIM) do Ministério da Saúde segundo a Classificação Internacional de Doenças (CID), tendo como causa básica de morte o câncer de cólon e reto. No período destacado, duas diferentes revisões da CID estiveram em vigor: a 9ª Revisão (CID-9) até o ano de 1995 e a 10ª Revisão (CID-10), de 1996 a Na CID-9, os códigos correspondentes à categoria (câncer de cólon e reto) de interesse foram: 153 e 154. Já na CID-10, as categorias adotadas foram: C18 (neoplasia maligna do cólon), C19 (neoplasia maligna da junção retossigmóide) e C20 (neoplasia maligna do reto). As informações sobre a população do Brasil foram fornecidas pela Fundação Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE), disponíveis na página eletrônica do DATASUS ( Foram calculadas as taxas brutas de mortalidade e taxas específicas por sexo e faixa etária do câncer colorretal para cada ano do estudo. As taxas específicas foram calculadas para grupos etários com intervalos de cinco anos a partir de 35 anos de idade. Também foram calculadas as taxas de mortalidade padronizadas por idade pelo método direto, utilizando como padrão a população mundial proposta por Segi e modificada por Doll e colaboradores 117. Para construir os modelos de regressão APC, o número de óbitos e a população a risco foram agrupadas em intervalos de cinco anos de acordo com a idade ao morrer (de até 80 e mais) e o ano do óbito.

51 49 Para comparar taxas brutas de mortalidade, é necessário considerar a extensão em que as diferenças são influenciadas pela estrutura etária (idade). Quando taxas de mortalidade específica por idade são estudadas em um dado período de tempo, elas refletem uma mistura de efeitos relacionados ao ano do óbito (período) e ao nascimento (coorte). Modelos APC foram desenvolvidos para quantificar a contribuição deste fenômeno e distinguir a influência destas três variáveis sobre a tendência temporal das taxas. É importante entender o conceito de idade, período e coorte a fim de identificar os componentes demográficos da mortalidade que sofrem modificação ao longo do tempo. A definição dos efeitos foi apresentada no referencial teórico que compõe a estrutura deste tese. O modelo APC é uma ferramenta descritiva que utiliza uma base de dados tabelados na qual óbito e população em situação de risco são registrados por faixa etária ao longo de um dado período. Os efeitos de idade, período e coorte são modelados como variáveis categóricas, gerando um grande número de parâmetros a ser estimado. Para limitar os parâmetros a um número razoável e obter curvas apropriadas para os efeitos estimados, os grupos etários são agrupados em intervalos de cinco anos. Como o câncer é uma doença rara, o uso de intervalos ajuda a melhorar a estabilidade dos dados 118. O modelo para os dados tabelados pode ser escrito sob a forma de uma regressão loglinear como 99,100 : log(e[r ijk ]) = log ( θ ijk N ijk ) = μ + α i + β j + γ k onde E[r ijk ] é a taxa de mortalidade esperada em uma idade i, período j e coorte k; θ ijk é o número esperado de óbitos que assume ter uma distribuição de Poisson; N ijk é a população sob risco de morte (sendo o log (N ijk ) o termo offset ou termo de ajustamento log-linear para tabelas de contingência); μ representa a me dia do efeito ou intercepto; α i é a i-ésima linha i do efeito idade para i = 1,...,α grupos eta rios; β j é a j-ésima coluna do efeito período para j = 1,..., p períodos; e γ k é a k-ésima diagonal do efeito coorte para k = 1,..., (α+p-1) coortes. Neste modelo apresentado os três efeitos atuam de forma aditiva sobre o logarítmo da taxa. A principal dificuldade no ajuste de uma modelo envolvendo estes três fatores é a relação linear exata entre idade, período e coorte. Qualquer modelo que inclua estas três variáveis sobre uma escala linear será limitado porque a coorte de nascimento corresponde à diferença entre o ano do óbito e a idade ao morrer, levando a uma condição conhecida como problema de nào

52 50 identificabilidade 99. Não há consenso quanto a melhor metodologia para resolver o problema 99,119. Uma possibilidade é empregar um modelo reduzido, usando somente os fatores idade e período. Dado que o efeito coorte pode ser interpretado como um caso especial de interação entre duas variáveis categóricas, a sugestão acima supõe que não haja interação 120. Qualquer violação destes pressupostos pode ser detectada a partir de gráficos que apresentem a taxa de mortalidade específica por idade e período. A falta de paralelismo entre as curvas sugere a presença de efeito coorte 121. Os modelos de APC para taxas foram ajustados usando regressão de Poisson para eventos de contagem. Os logaritmos das taxas específicas por idade são parâmetros e os erros-padrão estimados foram usados diretamente para formar os intervalos de confiança do logaritmo das taxas. Modelos idade-período-coorte, idade-coorte, coorte, idade-período, idade e período foram desenvolvidos separadamente para homens e mulheres. Para as análises estatísticas propostas foi utilizada a biblioteca Epi no software livre R versão Estudos de sobrevivência (Artigos III e IV) Para a análise de sobrevivência, foi realizado um estudo observacional do tipo coorte retrospectivo de base hospitalar. As análises foram realizadas desagregadas para o câncer de cólon e o de reto e apresentadas em dois artigos. O objeto de interesse do estudo foi o tempo entre o diagnóstico de adenocarcinoma prima rio u nico de cólon ou de reto e o óbito por causas relacionadas às doenças. Os pacientes eram adultos com mais de 20 anos de idade diagnosticados entre 01 de janeiro de 2000 e 31 de dezembro de 2006 e matriculados no Hospital do Câncer I (HC I) do Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA) localizado na cidade do Rio de Janeiro. A listagem inicial dos casos potencialmente elegíveis foi fornecida pelo Registro Hospitalar de Câncer (RHC) do HC I que coleta informações de maneira periódica através de

53 51 formulários padronizados (Anexos A e B). Neste trabalho, utilizamos a fonte de dados do RHC em formato de casos analíticos. Os casos anali ticos referem-se aos casos de neoplasia maligna cujo planejamento e realizac ão do tratamento integral foram executados no próprio hospital do RHC (neste caso, o do HC I) ou foram diagnosticados neste mas tiveram tratamento iniciado em outro hospital, seguindo indicac ão do hospital do RHC. Tambe m são considerados analíticos os casos diagnosticados em outro hospital, no qual o tratamento foi iniciado, mas que foram ao hospital do RHC para dar continuidade e complementar o primeiro tratamento e ali permanecer em acompanhamento 123. Foram considerados elegíveis os casos de tumor primário único que realizaram o exame de anatomia patológica da neoplasia no HC I ou a revisão de lâmina histopatológica de outras instituições para confirmar o diagnóstico de adenocarcinoma. Segundo a 3ª edição da Classificação Internacional de Doenças para a Oncologia (CID-O) 124, os códigos da histologia de interesse foram: 8140/3, 8210/3, 8211/3, 8260/3, 8261/3, 8263/3, 8470/3, 8480/3 e 8481/3. A seguir é apresentado um fluxograma com os critérios de exclusão até a formação da coorte final dos estudos de sobrevivência (Figura 3).

54 52 Figura 3 - Fluxograma com os critérios de inclusão e exclusão dos estudos de sobrevivência dos pacientes com diagnóstico de câncer de cólon e de reto atendidos no Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva, entre 2000 e 2006 POPULAÇÃO-ALVO (n = 2099) ANALÍTICOS (n = 1680) NÃO-ANALÍTICOS (n = 419) MAIS DE UM PRIMÁRIO (n = 225) DUVIDOSOS (n = 3) SOMENTE UM PRIMÁRIO (n = 1452) POPULAÇÃO DO ESTUDO (n = 1359) História anterior de câncer Somente seguimento Outras histologias Prontuários não-localizados (n = 93) ADENOCARCINOMA DE CÓLON (n = 451) ADENOCARCINOMA DE RETO (n = 908) Fonte: a autora, Para a construc ão do banco de dados do estudo coletou-se informac ões do prontua rio me dico dos casos elegi veis e dos sistemas informatizados do INCA com o objetivo de complementar as informac ões ausentes no banco do RHC e de atualizar o seguimento dos casos inclui dos no estudo. Para isso, foi desenvolvido um instrumento complementar de coleta de dados (Apêndice A). As informações referentes aos óbitos, como data e causa básica do óbito, foram coletadas nos sistemas informatizados do INCA que recebem atualizações do SIM da Secretaria de Estado de Saúde do Rio de Janeiro (SES/RJ). Foram coletadas informações de óbitos entre os anos 2000 e 2013.

55 Estudo de sobrevivência do câncer de cólon Com o intuito de verificar os fatores que poderiam influenciar a sobrevivência dos pacientes com adenocarcinoma de cólon atendidos no INCA entre 2000 e 2006, foram estudadas as seguintes variáveis: - sexo; - idade ao diagnóstico do câncer em anos (faixas etárias 20 a 49, 50 a 79, 80 ou mais); - escolaridade (1º grau incompleto, 1º grau completo, 2º grau completo, nível superior); - cor da pele (branca, não-branca); - situação conjugal (com companheiro, sem companheiro); - município de procedência (Rio de Janeiro, outros); - história familiar de câncer (sim, não); - etilismo (não, sim, ex-etilista); - tabagismo (não, sim, ex-tabagista); - comorbidade registrada (sim, não); - Índice de Massa Corporal (desnutrição, eutrofia, sobrepeso/obesidade); - capacidade funcional segundo escala do Eastern Cooperative Oncology Group ECOG (0 = atividade normal, 1 = sintomas da doença mas deambula e leva seu dia-a-dia normal, 2 = fora do leito mais de 50% do tempo, 3 = no leito mais de 50% do tempo e carente de cuidados mais intensivos, 4 = preso ao leito) agrupada (0 e 1, 2 e 3); - dosagem sérica do antígeno carcinoembrionário CEA em ng/dl (< 5, 5); - estadiamento tumoral agrupado (I e II, III e IV); - sub-tipo histológico de adenocarcinoma (mucinoso, não-mucinoso); - graduação histopatológica (graus I, II, III, IV); - localização do tumor primário no cólon (lado direito, lado esquerdo, sem-especificação); - tratamento antineoplásico com intenção curativa (cirurgia, cirurgia + adjuvância); - início do tratamento fora do INCA (sim, não). As variáveis foram coletada antes do início do tratamento antineoplásico, exceto sub-tipo histológico, graduação histopatológica e aquelas relacionadas ao tratamento. Devido ao elevado percentual de ausência de informação sobre o estadiamento clínico

56 54 inicial do tumor (76,27%), optou-se por utilizar o estadiamento patológico e agrupá-lo de acordo com a 6ª Edição da Classificação de Tumores Malignos TNM 15. Quando não disponível, o estadiamento clínico foi utilizado. Optou-se por excluir os pacientes cuja primeira intenção de tratamento fosse paliativa da análise de sobrevivência. Na análise descritiva dos casos, as variáveis categóricas foram comparadas pelo teste do Qui-quadrado ou teste exato de Fisher, considerando-se estatisticamente significativas aquelas com valor de p menor ou igual a 0,05. Foram detectados valores ausentes em algumas varia veis do banco de dados. Para realizar a modelagem de sobrevive ncia e viabilizar a comparac ão dos modelos aninhados foram exclui dos do banco de dados os casos com valores ausentes nessas varia veis. Para estimar a probabilidade de sobrevive ncia em cinco anos e seu respectivo intervalo de confianc a (IC) a 95% foi calculado o estimador de produto não parame trico de Kaplan-Meier 112 baseado nos seguintes crite rios: 1) o evento inicial foi diagnóstico prima rio de câncer de cólon; 2) o evento final (falha ou desfecho) foi óbito por causa relacionada ao câncer de cólon; 3) o peri odo de seguimento ocorreu entre 01 de janeiro de 2000 a 31 de dezembro de 2013; 4) as censuras foram aqueles casos perdidos durante os primeiros 60 meses de seguimento, os óbitos por outras causas ou os casos que permaneceram vivos ao final de 60 meses de seguimento; 5) o tempo de sobrevivência foi o tempo decorrido em dias entre as datas de diagnóstico e de ocorre ncia do óbito relacionado à neoplasia de interesse, ou ate o óbito por outras causas ou ate a perda de seguimento, neste caso, considerou-se a última data de consulta ou de realização de exames disponível no prontuário. Para comparar as probabilidades estimadas foi utilizado o teste de hipóteses de log-rank. Foi realizada a análise de sobrevivência de eventos competitivos do tipo específico por causa 111 onde os eventos foram: óbito relacionado ao câncer de cólon (status 1) e demais casos censurados (status 0). Para estimar os efeitos brutos dos fatores prognósticos sobre o tempo de sobrevive ncia dos pacientes com câncer de cólon, foram calculadas razões de riscos (Hazard Ratios - HR) e seus respectivos intervalos de confianc a a 95% seguindo-se o modelo semiparame trico de riscos proporcionais de Cox 111,112. As varia veis que, ao teste de Wald (teste de razão de verossimilhança) dos modelos simples, apresentaram o valor de p menor ou igual a 0,20 foram inclui das nas etapas subsequentes do modelo múltiplo de Cox.

57 55 A partir de um modelo saturado contendo todas as variáveis significativas da etapa anterior e sexo, as variáveis não significativas a um valor de p menor ou igual a 0,05 no teste de Wald foram excluídas sequencialmente de modo a se obter um modelo final onde todas as variáveis fossem significativas. Foi verificada a ocorrência ou não de interação entre as variáveis contidas no modelo final. Optou-se por manter as variáveis sexo e idade no modelo final independente de suas significâncias estatísticas em razão do seu potencial de confudimento. Avaliou-se a qualidade deste modelo comparando-o aos demais ajustados por meio da medida global de qualidade do ajuste (deviance), o teste de razão de verossimilhanc as e o coeficiente de determinação (R 2 ). O nível de significância utilizado nos testes estatísticos foi de 5%. A análise de resíduos do modelo final buscou identificar pontos aberrantes pelos resíduos deviance (Apêndice B) e pontos influentes pelo resíduo escore (Apêndice C). O pressuposto da proporcionalidade dos riscos foi avaliado pelos resi duos de Schoenfeld (Apêndice D). Para as análises estatísticas propostas foi utilizado o software livre R versão com o auxílio da biblioteca survival Estudo de sobrevivência do câncer de reto Neste estudo, optamos em agrupar os casos de adenocarcinoma primário de reto (C20) e de junção retossigmóide (C19). Buscando verificar os fatores que poderiam influenciar a sobrevivência dos pacientes com câncer de reto atendidos no INCA entre 2000 e 2006, foram estudadas as seguintes variáveis: - sexo; - idade ao diagnóstico do câncer em anos (faixas etárias 20 a 59, 60 a 75, 76 ou mais e no formato contínuo); - escolaridade (1º grau incompleto, 1º grau completo, 2º grau completo, nível superior); - cor da pele (branca, não-branca); - situação conjugal (com companheiro, sem companheiro); - município de procedência (Rio de Janeiro, outros); - história familiar de câncer (sim, não);

58 56 - etilismo (não, sim, ex-etilista); - tabagismo (não, sim, ex-tabagista); - comorbidade registrada (sim, não); - Índice de Massa Corporal (desnutrição, eutrofia, sobrepeso/obesidade); - capacidade funcional segundo a escala ECOG agrupada (0 e 1, 2 e 3); - dosagem sérica do antígeno carcinoembrionário CEA em ng/dl (< 5, 5); - estadiamento tumoral agrupado (I e II, III e IV); - sub-tipo histológico de adenocarcinoma (mucinoso, não-mucinoso); - graduação histopatológica (graus I, II, III, IV); - tratamento neoadjuvante (sim, não); - início do tratamento fora do INCA (sim, não). As variáveis foram coletadas antes do início do tratamento antineoplásico, exceto sub-tipo histológico, graduação histopatológica e aquelas relacionadas ao tratamento. Devido ao elevado percentual de ausência de informação sobre o estadiamento clínico inicial do tumor (54,62%), optou-se por utilizar o estadiamento patológico e agrupá-lo de acordo com a 6ª Edição da Classificação de Tumores Malignos TNM 15. Quando não disponível, o estadiamento clínico foi utilizado. Na análise descritiva dos casos, as variáveis categóricas foram comparadas pelo teste do qui-quadrado ou teste exato de Fisher, considerando-se estatisticamente significativas aquelas com valor de p menor ou igual a 0,05. Foram detectados valores ausentes em algumas varia veis do banco de dados. Para realizar a modelagem de sobrevive ncia e viabilizar a comparac ão dos modelos aninhados foram exclui dos do banco de dados os casos com valores ausentes nessas varia veis. Também foram excluídos os pacientes cujo tratamento inicial foi paliativo. Para estimar a probabilidade de sobrevivência em cinco anos e seu respectivo intervalo de confianc a (IC) a 95% foi calculado o estimador de produto não parame trico de Kaplan-Meier 112 baseado nos seguintes crite rios: 1) o evento inicial foi diagnóstico prima rio de câncer de reto; 2) o evento final (falha ou desfecho) foi óbito por causa relacionada ao câncer de reto; 3) o peri odo de seguimento ocorreu entre 01 de janeiro de 2000 a 31 de dezembro de 2013; 4) as censuras foram aqueles casos perdidos durante os primeiros 60 meses de seguimento, os óbitos por outras causas ou os casos que permaneceram vivos ao final de 60 meses de seguimento; 5) o tempo de sobrevive ncia foi o tempo decorrido em dias entre as datas de diagnóstico e de ocorre ncia do

59 57 óbito relacionado à neoplasia de interesse, ou ate o óbito por outras causas ou ate a perda de seguimento, neste caso, considerou-se a última data de consulta ou de realização de exames disponível no prontuário. Para comparar as probabilidades estimadas foi utilizado o teste de hipóteses de log-rank. Para a análise de sobrevivência seguindo a lógica de riscos competitivos utilizou-se dois tipos de modelagem estatística 111 : risco específico por causa e sub-distribuição de riscos. Na abordagem de risco específico por causa, os eventos foram considerados independentes: óbito relacionado ao câncer de reto (status 1) e os demais casos foram censurados (status 0). Já na abordagem por sub-distribuição dos riscos, os eventos foram considerados dependentes: óbito relacionado ao câncer de reto (status 1), óbito por outras causas (status 2) e os demais casos foram censurados (status 0). Neste último caso, o modelo foi ajustado levando-se em conta a totalidade dos desfechos por meio de uma ponderação, ou seja, ao sofrer um desfecho, um indivíduo não foi censurado completamente e recebeu um peso que decaiu gradativamente. Para estimar os efeitos brutos das varia veis controlados pelo estadimento sobre o tempo de sobrevive ncia dos pacientes com câncer de reto, foram calculadas razões de riscos (Hazard Ratios - HR) seguindo-se o modelo semi-parame trico de riscos proporcionais de Cox 111,112. As varia veis que, ao teste de Wald (teste de razão de verossimilhanc a) dos modelos simples, apresentassem o valor de p menor ou igual a 0,20 e a varia vel sexo foram inclui das nas etapas subsequentes de ana lise múltipla de sobrevivência. A partir de um modelo saturado contendo todas as variáveis significativas da etapa anterior, as variáveis não significativas a um valor de p menor ou igual a 0,05 no teste de Wald foram excluídas sequencialmente de modo a se obter um modelo final onde todas as variáveis fossem significativas controladas por sexo. Foi verificada a ocorrência ou não de interação entre as variáveis contidas no modelo final. Avaliou-se a qualidade do modelo final comparando-os aos demais ajustados por meio da medida global de qualidade do ajuste (deviance), o teste de razão de verossimilhanc as e o coeficiente de determinação (R 2 ). O nível de significância utilizado nos testes estatísticos foi de 5% A análise de resíduos do modelo final buscou identificar pontos aberrantes pelos resíduos deviance (Apêndices E e F) e pontos influentes pelo resíduo escore (Apêndices G e H). O pressuposto da proporcionalidade dos riscos foi avaliado pelos resi duos de Schoenfeld (Apêndices I e J).

60 58 Para as análises estatísticas propostas foi utilizado o software livre R versão com o auxílio das bibliotecas survival 125 e mstate 126.

61 59 6 ASPECTOS ÉTICOS Com o intuito de atender as Diretrizes e Normas Regulamentadoras de Pesquisas Envolvendo Seres Humanos da Resolução número 466/2012 do Conselho Nacional de Saúde, esta pesquisa foi avaliada e aprovada pelos Comitês de Ética em Pesquisa da Escola Nacional de Saúde Pública Sergio Arouca (ENSP) e do Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA) com Certificado de Apresentação para Apreciação Ética (CAAE) números e , respectivamente.

62 60 7 RESULTADOS 7.1 Artigo I Efeito idade-período-coorte nas taxas do câncer colorretal: uma revisão da literatura Brenda Gasparini 1, Cosme Marcelo Furtado Passos da Silva 2 1 Enfermeira, Mestre em Ciências e Doutoranda em Epidemiologia pela Escola Nacional de Saúde Pública Sérgio Arouca (ENSP)/Fiocruz Rio de Janeiro, RJ. 2 Pesquisador do Departamento de Epidemiologia e Métodos Quantitativos em Saúde da ENSP/Fiocruz Rio de Janeiro, RJ. Resumo O câncer colorretal (CCR) é um importante problema de Sáude Pública mundial, está entre as três primeiras neoplasias mais incidentes em mulheres e homens e leva ao óbito cerca de metade dos afetados pela doença. Estudos de tendências temporais de suas taxas fornecem pistas da etiologia da doença, sendo os fatores idade, data de diagnóstico ou de óbito (período) e data de nascimento (coorte) considerados nas análises. Os modelos idade-período-coorte (Age-Period-Cohort) ou APC avaliam e estimam os efeitos dos três fatores sobre as taxas. O objetivo do estudo foi identificar os principais métodos empregados em estudos com modelos APC ajustados às taxas de incidência ou de mortalidade por câncer colorretal. Foi realizada uma revisão da literatura entre fevereiro e abril de 2015 a partir de bases de dados pre -selecionadas e de refere ncias citadas nos artigos obtidos a partir da busca prima ria nas bases. Para a seleção dos estudos empregou-se descritores controlados/padronizados DeCS/MeSH (Descritores em Ciências da Saúde) relacionados à pergunta de pesquisa. Foram revisados 26 estudos, sendo que 15 avaliavam taxas de incidência, 7 taxas de mortalidade e 4 ambas as taxas. A Europa foi o continente com o maior número de trabalhos desenvolvidos com modelos APC em taxas de CCR, seguidos por América e Ásia. Não foram encontrados estudos no Brasil através destes descritores. A principal estratégia de modelagem APC utilizada nos estudos foi a de funções estimáveis. Atualmente, encontram-se disponíveis diferentes abordagens metodológicas de modelos APC pois estes encontram-se em

63 61 constante desenvolvimento com o intuito de se obter uma única solução ao problema de não identificabilidade dos parâmetos do modelo. Contudo, sua utilização não está inviabilizada em Epidemiologia. Palavras-chave: neoplasias colorretais, efeito período, efeito idade, efeito de coortes. Abstract Colorectal cancer is a major public health problem worldwide. It is among the first three most common cancers in women and men, killing about half of those affected by the disease. Time trends studies of their rates provide clues to the disease etiology and the age, period of diagnosis or death (period) and period of birth (cohort) factors are considered in the analyzes. Age-periodcohort models (APC) evaluate and estimate the effects of the three factors on rates. The aim was to identify the main methods used in APC models studies adjusted to incidence or mortality rates from colorectal cancer. A literature review was performed between February and April 2015 from pre-selected databases and references cited in the papers obtained from the primary search in the databases. For the studies selection, we used the controlled/standardized descriptors (DeCS or MeSH) related to the research question. We reviewed 26 studies, 15 of which assessed incidence rates, 7 mortality rates and 4 both rates. Europe was the continent with the largest number of papers developed with APC models on colorectal cancer rates, followed by America and Asia. No studies were found in Brazil through these descriptors. The most frequently used method to analyse APC models was based on estimable functions. Currently, different methodological approaches to APC models are available because these are constantly under development in order to obtain a single solution to the non-identifiability problem of the model parameters. However, its use is recommended in Epidemiology. Descriptors: colorectal neoplasms, age effect, time factors, cohort effect. Introdução O câncer colorretal (CCR) é um importante problema de Sáude Pública mundial e é responsável por mais de 1,3 milhões de novos casos a cada ano, levando ao óbito aproximadamente metade dos afetados pela doença. A nível global trata-se do segundo e do

64 62 terceiro tipo de neoplasia mais incidente em mulheres e homens, respectivamente, e da terceira e da quarta causa de morte em mulheres e homens, respectivamente 1. Os países com altas taxas de incidência incluem Austrália, Nova Zelândia, grande parte da Europa, Estados Unidos e Canadá. Já aqueles com baixas taxas incluem Índia, partes da África e da América do Sul 1. Trata-se, portanto, de uma enfermidade que acomete principalmente as regiões mais desenvolvidas do planeta. O câncer colorretal é considerado uma doença de caráter ambiental por incluir em sua gênese uma ampla variedade de fatores ambientais culturais, sociais e relacionados ao estilo de vida 2,3. Tais fatores são considerados modificáveis e passíveis de intervenção, podendo por sua vez, alterar o panorama mundial da doença. Estudos de tendências temporais de taxas de incidência e de mortalidade para uma particular doença frequentemente fornecem pistas da etiologia da doença, sendo os fatores idade, data de diagnóstico ou de óbito (período) e data de nascimento (coorte) considerados nas análises 4. Um dos objetivos de se ajustar modelos idade-período-coorte (Age-Period-Cohort) ou APC é avaliar e estimar os efeitos dos três fatores sobre as taxas das doenças 5. O efeito idade representa os riscos diferentes associados a diferentes faixas etárias. Tanto o efeito período quanto o efeito coorte de nascimento procuram explicar as mudanças nas taxas associadas com o tempo. O efeito período representa uma mudança na taxa que está associada a todos os grupos etários simultaneamente enquanto que o efeito coorte a uma alteração nas taxas nos sucessivos grupos etários em sucessivos períodos de tempo 5. Os fatores idade, período e coorte estão relacionados entre si e ocasionam o problema de não identificabilidade. Tal problema é devido à dependência ou relação linear que existe entre os três fatores 4,6-9. Essa relac ão entre os fatores faz com que muitas vezes não seja possi vel identificar qual dos efeitos temporais e o mais importante e tambe m impede a estimac ão dos parâmetros do modelo completo 7,10. Além da não identificabilidade, os modelos APC enfrentam um outro problema. As coortes de nascimento formam uma sequência de intervalos sobrepostos 6. A forma clássica do modelo de regressão que inclui todos os três fatores é dada por efeitos aditivos sob o logaritmo das taxas para idade, período e coorte, como apresentado na seguinte fórmula 6 :

65 63 log(e[r ijk ]) = log ( θ ijk N ijk ) = μ + α i + β j + γ k onde E[r ijk ] é a taxa de mortalidade esperada em uma idade i, período j e coorte k; θ ijk é o número esperado de óbitos que assume ter uma distribuição de Poisson; N ijk é a população sob risco de morte (sendo o log (N ijk ) o termo offset ou termo de ajustamento log-linear para tabelas de contingência); μ representa a me dia do efeito ou intercepto; α i é a i-ésima linha i do efeito idade para i = 1,...,α grupos eta rios; β j é a j-ésima coluna do efeito período para j = 1,..., p períodos; e γ k é a k-ésima diagonal do efeito coorte para k = 1,..., (α+p-1) coortes. Para estimar os parâmetros de um modelo APC completo, deve ser incorporado ao modelo uma série de restrições adicionais 6. As restrições habituais são do tipo: 1) igualar o efeito da primeira faixa etária (α 1 ), do primeiro período (β 1 ) e da primeira coorte de nascimento (γ 1 ) a zero; ou 2) igualar os efeitos da primeira a última faixa etária (α 1 =α i ), os efeitos do primeiro ao último período (β 1 =β j ) e da primeira a última coorte (γ 1 =γ k ) ou 3) forçar a soma dos efeitos a zero (Σ i α i = Σ p β j = Σ k γ k = 0) 6. Infelizmente, forçando os parâmetros a satisfazer estas restrições não se resolve totalmente o problema. Existem va rias soluc ões propostas com o intuito de resolver o problema de não identificabilidade. Entre elas destacam-se: func ões de penalizac ão 11,12, utilizac ão de registros individuais 13, func ões estima veis: desvios, curvaturas e drift 8,10, modelos autorregressivos 9, funções polinomiais 14 e modelos bayseanos 15,16. Diante do exposto acima, este estudo objetiva responder a seguinte pergunta: quais os principais métodos empregados em estudos com modelos idade-período-coorte ajustados às taxas de incidência ou de mortalidade por câncer colorretal? Materiais e métodos A revisão da literatura foi realizada entre fevereiro e abril de 2015 a partir das bases de dados Scopus, Medline (Literatura Internacional em Ciências), CINAHL (Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature), Web of Science, Lilacs (Literatura Latino-Americana e do Caribe em Cie ncias da Sau de), Portal de Evide ncias da BVS (Biblioteca Virtual em Sau de) e Scielo (Biblioteca Cienti fica Eletrônica Online). Ale m disso, foram selecionadas refere ncias citadas nos artigos obtidos a partir da busca prima ria nessas bases. Foram incluídos estudos

66 64 publicados até abril de Para a seleção dos estudos foram empregados os descritores controlados/padronizados DeCS/MeSH (Descritores em Ciências da Saúde) relacionados à pergunta de pesquisa. Os descritores utilizados neste estudo segundo a base de dados utilizada, bem como a estratégia de busca, encontram-se sintetizados no Quadro 1. Quadro 1 - Descritores e estratégia de busca utilizada segundo bases de dados selecionadas, Base de dados Estratégia utilizada Scopus ((KEY(time factors)) OR (KEY(cohort effect)) OR (KEY(age factors))) AND (KEY(colorectal neoplasms)) AND (LIMIT-TO (LANGUAGE, "English") OR LIMIT-TO (LANGUAGE, "Spanish") OR LIMIT-TO (LANGUAGE, "Portuguese")) Medline CINAHL Web of Science Lilacs Scielo Portal de Evidências da BVS (("time factors"[mesh Terms] OR "cohort effect"[mesh Terms]) OR "age factors"[mesh Terms]) AND "colorectal neoplasms"[mesh Terms] AND ("humans"[mesh Terms] AND (English[lang] OR Spanish[lang] OR Portuguese[lang])) (MH colorectal neoplasms) AND ((MH time factors) OR (MH cohort effect) OR (MH age factors)) ((TS= time factors) OR (TS= cohort effect) OR (TS= age factors)) AND (TS= colorectal neoplasms) AND ( ENGLISH OR SPANISH OR PORTUGUESE ) MH:"efeito período" or MH:"efeito idade" or MH:"efeito de coortes" [Descritor de assunto] and MH:"neoplasias colorretais" [Descritor de assunto] (efeito período) OR (efeito idade) OR (efeito de coortes) AND (neoplasias colorretais) (mh:(efeito período)) OR (mh:(efeito idade)) OR (mh:(efeito de coortes)) AND (mh:(neoplasias colorretais)) Critérios de inclusão: estudos do tipo tendência temporal realizados com modelos humanos e redigidos em português, espanhol ou inglês. O título e/ou resumo do artigo deveriam conter elementos sugestivos de análise de taxas de câncer colorretal utilizando modelos idadeperíodo-coorte. Portanto, os artigos deveriam abordar concomitantemente câncer colorretal e, no mínimo, dois dos três descritores de efeito. Para aqueles artigos onde não havia clareza no título/resumo em relação ao método de tendência utilizado, optou-se pela leitura do texto completo. Critérios de exclusão: cartas ao editor, resenhas, dissertações e teses, revisões, resumos de

67 65 anais de congresso. Para cada artigo incluído no estudo foi preenchida uma ficha de extração de dados a fim de sistematizar as informações de identificação dos estudos, metodologia e os seus principais resultados. A ficha contemplava: (1) identificação dos estudos título, autores, ano e local de publicação; (2) local e período em que a pesquisa foi conduzida; (3) metodologia medida utilizada (incidência ou mortalidade), localização topográfica do câncer, análise de dados utilizada e (4) resultados. A partir da estratégia de busca e dos critérios estabelecidos foram recuperados 26 artigos que foram analisados neste trabalho (Figura 1). Figura 1 - Fluxograma de seleção dos estudos incluídos na revisão da literatura. Resultados O Quadro 1 apresenta as principais características dos artigos selecionados na revisão da literatura. Foi possi vel identificar 15 estudos que avaliaram taxas de incide ncia, 7 taxas de mortalidade e 4 ambas as taxas. A Europa foi o continente com o maior número de trabalhos desenvolvidos com modelos APC em taxas de câncer colorretal, seguidos por América e Ásia.

68 66 Não foram encontrados estudos no Brasil abordando a temática. A principal estratégia de modelagem APC utilizada nos estudos foi a de funções estimáveis, sendo em algumas delas incluídos termos de interação na análise das taxas. O período estudado variou bastante. A Holanda foi o país onde encontrou-se o maior período de observação das taxas (1903 a 2010). Esta variação também ocorreu com a faixa etária de inclusão dos indivíduos nos estudos (dados não apresentados), sendo em muitos casos excluídos os indivíduos com menos de 30 anos e/ou mais de 85 anos de idade por se tratarem de grupos com poucos casos e com grande proporção de causa mal definida nos atestados de óbito. Quando consideradas as tendências temporais apenas das taxas de CCR sem estratificá-las por sítio tumoral, observou-se aumento da incidência em 9 artigos e da mortalidade em 3 artigos nos períodos analisados em cada estudo. A redução da mortalidade por CCR foi observada em 2 artigos. Após a estratificação, os resultados das tendências dos estudos mostraram-se bastante diversificados. Todos os artigos analisados consideraram o efeito intrínsico da idade nas taxas de incidência e mortalidade por CCR. Houve variação em relação aos demais efeitos temporais encontrados nos estudos sendo observados efeitos de período e de coorte, com discreto predomínio deste último tanto nas taxas de incidência quanto nas de mortalidade.

69 67 Quadro 2 - Resumo das principais características dos artigos selecionados na revisão. Autor/Ano Publicação Ohtaki, Kim, Munaka, Kee, Patterson, Collins, Johansen, Mellemgaar, Skov, Kjaergaard, Lynge, Dubrow, Bernstein, Holford, País ou Região Período analisado Tipo de medida Japão Mortalidade Irlanda Mortalidade Dinamarca Connecticut Estados Unidos da América Incidência e Mortalidade Incidência Análise estatística Funções estimáveis com interação Funções estimáveis Funções estimáveis Funções estimáveis com e sem interação Principais resultados (continua) * Efeito período com um pico nas taxas de mortalidade por câncer de reto, junção retossigmóide e de ânus em mulheres na primeira metade da década de 70; * Padrão de interação idade*período. * Mortalidade por câncer de reto diminuiu no período em ambos os sexos; * Mortalidade por câncer de cólon diminuiu na década de 50, porém aumentou após a década de 60 em homens; * Mortalidade por câncer de cólon em mulheres manteve-se estável até a década de 80 e diminuiu; * Efeito período observado nas taxas de CCR em homens. * Incidência de câncer de cólon aumentou e a de câncer de reto diminuiu no período em ambos os sexos; * Mortalidade por câncer de reto diminuiu em ambos os sexos; * Mortalidade por câncer de cólon aumentou em homens e manteve-se estável nas mulheres; * Efeito período nas taxas de incidência de câncer de cólon esquerdo e de reto em homens; * Efeito coorte nas taxas de incidência de câncer de cólon esquerdo e de reto em homens. * Interação com sexo e sítios tumorais refletiu diferenças nos padrões idade-períodocoorte das taxas; * Efeito coorte com aumento das taxas de câncer de cólon em homens nas coortes de nascimento mais recentes; * Efeito coorte com pequeno aumento das taxas de câncer de cólon ascendente e grande diminuição nas taxas de câncer de cólon descendente em mulheres nas coortes mais recentes; * Efeito coorte com diminuição das taxas de câncer de reto em ambos os sexos nas coortes mais recentes; * Efeito período com aumento das taxas de câncer de cólon nos períodos mais recentes em homens; * Efeito período com aumento das taxas de câncer de cólon ascendente e diminuição de câncer de cólon descendente nos períodos mais recentes em mulheres.

70 68 Quadro 2 - Resumo das principais características dos artigos selecionados na revisão. Autor/Ano Publicação Dubrow, Johansen, Skov, Holford, Chu, Tarone, Chow, Hankey, Ries, López-Abente et al., Thörn, Bergstrom, Kressner, Sparen, Zack, Ekbom, País ou Região Período analisado Tipo de medida Dinamarca Incidência Estados Unidos da América Zaragoza e Navarra, Espanha Mortalidade (Incidência Zaragoza) (Incidência Navarra) (Mortalidade Espanha) Incidência e Mortalidade Suécia Incidência Análise estatística Funções estimáveis com e sem interação Funções estimáveis Funções estimáveis com e sem interação Funções estimáveis Principais resultados (continuação) * Interação com sexo e sítios tumorais refletiram diferenças nos padrões idadeperíodo-coorte das taxas; * Efeito período e coorte com aumento das taxas de câncer de cólon e diminuição das taxas de câncer de reto em sucessivas coortes de nascimento e tempo calendário. * Efeito período e coorte com moderação do risco de CCR nos recentes períodos calendário e nas sucessivas coortes de nascimento em brancos de ambos os sexos. * Incidência aumentou em ambos os sexos nas duas províncias no período; * Mortalidade aumentou em ambos os sexos no período na Espanha; * Efeito coorte com queda nas taxas de mortalidade das gerações nascidas após 1948; * Efeito coorte com aumento nas taxas de incidência nas coortes mais recentes. * Incidência de câncer de cólon direito aumentou 1,8% ao ano em homens e 1,5% em mulheres; * Incidência de câncer de reto aumentou 0,6% ao ano em homens e 1% em mulheres; * Efeito coorte em homens: - aumento no RR de câncer de cólon direito e esquerdo em sucessivas coortes até meados de 1930 e posterior estabilização; - diminuição no RR de câncer de reto em sucessivas coortes após 1930; * Efeito coorte em mulheres: - aumento no RR de câncer de cólon direito em sucessivas coortes até 1925 e posterior estabilização; - aumento no RR de câncer de reto em sucessivas coortes até 1935 e posterior diminuição; * Efeito de período para taxas de câncer de cólon esquerdo em mulheres.

71 69 Quadro 2 - Resumo das principais características dos artigos selecionados na revisão. Autor/Ano Publicação Huang, Seow, Shi, Lee, Svensson, Grotmol, Hoff, Langmark, Norstein, Tretli, Mitry et al., Svensson et al., País ou Região Período analisado Tipo de medida Singapura Incidência Noruega Incidência Costa de Ouro, França Países nórdicos (Noruega, Finlândia, Suécia, Dinamarca e Islândia) e Estônia Incidência (Países Nórdicos) (Estônia) Incidência Análise estatística Funções estimáveis Funções estimáveis Funções polinomiais Funções estimáveis Principais resultados (continuação) * Incidência de câncer de cólon proximal aumentou 2,78% em homens e 2,95% em mulheres no período; * Incidência de câncer de cólon distal aumentou 4,37% em homens e 3,68% em mulheres no período; * Incidência de câncer de reto aumentou 1,82% em homens e manteve-se estável entre as mulheres no período; * Efeito coorte com aumento do RR em sucessivas coortes de nascimento até meados de 1940 para câncer de cólon proximal e distal e até meados de 1930 para câncer de reto, ambos com posterior diminuição do RR. * Incidência de CCR aumentou no período; * Efeito período nas taxas de câncer de cólon distal e retal em ambos os sexos; * Efeito coorte nas taxas de câncer de cólon proximal em ambos os sexos; * Incidência de CCR reduzida nas coortes nascidas durante e logo após a II Guerra Mundial ( em homens e em mulheres). * Incidência de CCR aumentou até 1990 em homens e até 1985 em mulheres, com posterior estabilização em ambos os sexos; * Taxas de câncer de cólon direito aumentou no período em ambos os sexos; * Taxas de câncer de cólon esquerdo aumentou só no início do período em ambos os sexos; * Taxas de câncer de reto permaneceu estável no período em ambos os sexos; * Efeito período nas taxas de câncer de cólon esquerdo em ambos os sexos e de câncer de cólon direito em mulheres; * Efeito coorte nas taxas de câncer de cólon direito em homens. * Incidência de CCR aumentou bastante na Estônia, Finlândia e Noruega no período; * Efeito coorte demonstrando: - queda nas taxas nos nascidos entre , seguida por um incremento comparável aos níveis pré-guerra na Noruega e Estônia - queda nas taxas nos nascidas entre na Dinamarca e Suécia; - atenuação do aumento nas taxas nas coortes mais jovens da Finlândia.

72 70 Quadro 2 - Resumo das principais características dos artigos selecionados na revisão. Autor/Ano Publicação Minami, Nishimo, Tsubono, Tsuji, Hisamichi, País ou Região Miyagi, Japão Período analisado Tipo de medida Incidência Análise estatística Funções estimáveis Principais resultados (continuação) * Incidência de câncer de cólon e de reto aumentou no período; * Efeito coorte nas taxas de câncer de reto em ambos os sexos e de câncer de cólon em homens; * Efeito período nas taxas de câncer de cólon e de reto em mulheres. de Kok et al., Singapura Incidência Funções estimáveis * Incidência de CCR aumentou no período nos homens; * Incidência aumentou até 1992 e depois estabilizou nas mulheres ; * Efeito coorte nas taxas de homens com mais de 65 anos (o RR aumentou em subsequentes coortes de nascimento); * Efeito período nas taxas de mulheres entre 30 e 65 anos (o RR aumentou até 1982 e depois estabilizou). van Steenbergen, Lemmens, Louwman, Straathof, Coebergh, Sul da Holanda (Incidência) (Mortalidade) Incidência e Mortalidade Funções estimáveis * Incidência de câncer de cólon aumentou e a de câncer de reto mantevese relativamente estável no período em ambos os sexos; * Mortalidade por câncer de cólon e de reto diminuiu no período em ambos os sexos; * Efeito coorte com aumento da incidência de CCR em coortes de nascimento mais jovens em ambos os sexos; * Efeito coorte com diminuição da mortalidade por câncer de cólon e de reto em nascidos entre 1905 e 1925, estabilizou-se até a coorte de 1950 com posterior diminuição. Pou, Osella, Eynard, Niclis, Diaz, Córdoba, Argentina Mortalidade Funções estimáveis ou modelos autorregressivos * Mortalidade por CCR diminuiu entre mulheres no período; * Efeito coorte com aumento das taxas em homens e diminuição em mulheres em sucessivas coortes de nascimento; * Efeito período com aumento do risco em homens e diminuição nas mulheres nos anos mais recentes.

73 71 Quadro 2 - Resumo das principais características dos artigos selecionados na revisão. Autor/Ano Publicação Ribes et al., Larsen, Bray, Rosenberg, Anderson, Wessler, Pashayan, Greenberg, Duffy, López-Abente et al., País ou Região Período analisado Tipo de medida Espanha Mortalidade Noruega Incidência Estados Unidos da América Anglia Oriental, Inglaterra Espanha Incidência Incidência Incidência e Mortalidade Análise estatística Método Bayesiano Funções estimáveis Modelos de riscos proporcionais associados a funções estimáveis Funções estimáveis Funções de penalização e funções estimáveis Principais resultados (continuação) * Mortalidade por CCR aumentou no período em ambos os sexos; * Mortalidade por câncer de cólon aumentou no período em homens e aumentou até a primeira década nas mulheres e depois estabilizou-se; * Mortalidade por câncer de reto aumentou em homens e diminuiu nas mulheres no período; * Efeito coorte com diminuição das taxas de CCR em coortes nascidas após 1950 em ambos os sexos. * Incidência de CCR aumentou no período; * Efeito coorte: - rápido aumento nas taxas de CCR nos nascidos entre 1900 e 1940, estabilização na coorte e diminuição nas coortes recentes em ambos os sexos; - estabilização das taxas de câncer de cólon direito e esquerdo e aumento das taxas de câncer de reto em sucessivas gerações nascidas após 1955; * Efeito período com queda nas taxas de câncer de cólon esquerdo e de reto a partir da década de 80. * A razão de riscos entre mulheres negras e brancas com câncer colorretal foi cada vez mais elevada em sucessivas coortes de nascimento até * Declínio na razão de risco nas coortes subsequentes (ou seja, nenhum excesso significativo em mulheres negras foi aparente). * Incidência de CCR aumentou no período; * Efeito coorte nas taxas de câncer de cólon distal e de reto em homens; * Efeito coorte nas taxas de câncer de cólon proximal em mulheres; * Efeito período em todos os sítios em ambos os sexos. * Incidência de CCR aumentou no período em ambos os sexos; * Mortalidade por CCR aumentou até 1997 em mulheres e 1998 em homens e depois diminuiu; * Efeitos coorte com aumento nas taxas de incidência e de mortalidade em sucessivas coortes de nascimento até 1960 seguida por diminuição.

74 72 Quadro 2 - Resumo das principais características dos artigos selecionados na revisão. Autor/Ano Publicação Meza, Jeon, Renehan, Luebeck, Chauvenet, Cottet, Lepage, Jooste, Faivre, Bouvier, Sonnenberg, Su, Huang, Jian, Ho, Lung, Liaw, Zhu et al., País ou Região Estados Unidos da América e Reino Unido Borgonha, França Inglaterra, França, Itália, Holanda, Suíça e Suécia Taiwan, China Estados Unidos da América Período analisado Tipo de medida Incidência Incidência Diferentes períodos desde 1903 a 2010 Mortalidade Mortalidade Incidência Análise estatística Funções estimáveis por modelagem Bayseana Funções estimáveis Funções estimáveis Funções estimáveis Funções estimáveis Principais resultados (conclusão) * Efeito período com aumento na incidência de câncer de cólon distal e de reto entre brancos dos Estados Unidos de ambos os sexos após meados de 1980; * Efeito coorte entre nascidos após 1945, com taxas aumentando levemente nos Estados Unidos e diminuindo no Reino Unido. * A incidência de CCR aumentou em homens e permaneceu estável nas mulheres no período; * Efeito coorte com aumento no risco de câncer de cólon direito e esquerdo e diminuição no de câncer de sigmóide e de reto em sucessivas coortes de nascimento. * Efeito coorte com aumento da mortalidade por CCR nas gerações nascidas até 1880 e posterior diminuição. * Mortalidade por CCR aumentou no período; * Forte efeito coorte com aumento do RR em sucessivas coortes de nascimento em ambos os sexos; * Fraco efeito período em ambos os sexos. * Incidência de câncer de cólon ascendente aumentou em negros de ambos os sexos no período; * Incidência de câncer de cólon descendente diminuiu a partir de em brancos e negros de ambos os sexos; * Efeito coorte com aumento das taxas de câncer de cólon descente, particularmente em negros e aumento das taxas de câncer de cólon descendente em coortes de nascimento mais recentes.

75 73 Discussão Uma das principais motivações de se empregar modelos APC para analisar taxas de doenças é estimar o efeito isolado de cada um dos fatores idade, período e coorte de nascimento na evolução temporal das taxas. Como afirmado anteriormente, estes modelos são afetados por um problema de identificabilidade que surge a partir da dependência linear entre os três fatores de interesse 43. Por subtração, podemos facilmente calcular o ano de nascimento (coorte) a partir da idade e da data de ocorrência (período) do desfecho 43. Os primeiros artigos com uma modelagem APC bem descrita aplicada a taxas de câncer colorretal foram publicados na década de 90 17,20,21,23,24. Em sua maioria, os artigos incluídos nesta revisão utilizaram o método de funções estimáveis proposto por Holford 4 e por Clayton e Schifflers 10. O método de funções estimáveis independe da restrição imposta aos modelos APC para obter um particular conjunto de parâmetros 4,6,10. Holford reforça que, nesta abordagem, seja dada maior atenção à curvatura das tendências ao invés da sua inclinação geral pois as curvaturas são estimáveis e as inclinações não são 6. Os artigos de Dubrow e colaboradores 20,21 ajustaram modelos com funções estimáveis proposto por Holford 4,6 com e sem termos de interação e apresentando sua opção de restrição para tentar resolver o problema de não identificabilidade. Optou-se por uma inclinação global do efeito de período igual a zero e esta baseou-se na suposição de que o estilo de vida, principalmente a dieta, que é determinante da incidência da neoplasia estava associado à coorte de nascimento e que as mudanças ao longo do tempo nas práticas de diagnóstico e de registro em Connecticut e na Dinamarca, que contribuiriam para efeitos de período, não foram grandes 20,21. Ohtaki, Kim e Munaka 17 propuseram o ajuste de modelos APC incluindo o termo de interac ão idade*peri odo em substituic ão ao termo de efeito coorte. No caso em que não houvesse a interac ão, o modelo se reduziria ao modelo de dois fatores idade-peri odo. Os parâmetros do modelo com interação foram estimados por meio de técnicas de mínimos quadrados ponderados e de suavização não-paramétrica. Estes modelos não sofrem com a falta de identificabilidade, mas devem ser levados em consideração o aumento da complexidade descritiva dos resultados e a necessidade de se justificar o motivo da escolha do modelo. Os autores utilizaram o método em razão da facilidade em estimar os parâmetros nos modelos sem efeito coorte, da ausência da necessidade de se empregar técnicas de tratamento para os dados de óbitos faltantes nas coortes mais jovens e mais velhas e, principalmente, por

76 74 acreditarem que as recentes melhorias na assistência médica e saúde pública, tais como avanços no desenvolvimento de medicamentos e introdução de programas de rastreamento, foram igualmente eficazes em todas as faixas etárias 17. O artigo de Mitry et al. 27 utilizou funções polinomiais para obter a suavização dos efeitos da idade, período e coorte. Esta suavização é importante para estudar os efeitos de coorte, uma vez que o cálculo do risco cumulativo para as gerações mais novas e mais velhas implica em considerável grau de extrapolação 14. O termo drift na versão polinomial dos modelos APC é o componente linear da taxa geral de mudança na incidência ou mortalidade no tempo, sendo fortemente influenciado pelo grau dos polinômios incluídos no modelo final, o que não é atribuível a influências de período ou coorte 14. A vantagem desse tipo de abordagem é uma descrição simples das tendências temporais quando os dados podem ser descritos por uma função de suavização ajustados por polinômios de baixo grau com uma pequena curvatura única, mas isto pode produzir falsos resultados quando os dados são notoriamente irregulares 14. O artigo de Rosenberg e Anderson 35 propôs métodos comparativos de análises APC de duas razões de riscos específicos por causa independentes, assumindo que um modelo APC vale para cada um. O objetivo da análise era comparar riscos de tipos de eventos ou populações distintas. Para isso, construíram testes de hipóteses lineares para determinar se as duas razões de riscos são absolutamente proporcionais ou proporcionais após estratificação por coorte, idade ou período. Quando um determinado modelo de riscos proporcionais parecesse adequado, expressões simples para o risco relativo eram derivadas de parâmetros APC identificáveis. O artigo de López-Abente 37 utilizou as soluções propostas por Osmond e Gardner 11, baseadas em funções de penalização, e por Holford 6, em funções estimáveis, para resolver o problema da não-identificabilidade. A função de penalização é minimizada por uma restrição matemática adicional imposta ao modelo APC. Esta função mede a distância euclidiana entre os parâmetros dos modelos de dois fatores (idade-período, idade-coorte, período-coorte) e o modelo APC completo estimados mediante mínimos quadrados ponderados 11. Dessa forma, a solução é dada pelas estimativas dos parâmetros que minimizem esta distância. Gonza lez, Llorca e Moreno 8 não recomendam o emprego desta solução isolada visto que tendem a atribuir a tendência a um efeito coorte exclusivo. Isto se deve ao fato de existir um maior número de coortes do que de períodos na tabela das taxas, tendo as coortes maior peso do que os períodos 6. Esta abordagem tem sido criticada pela falta de uma justificativa teórica, sendo os pesos independentes do papel biológico subjacente da doença 6.

77 75 No trabalho de Pou e colaboradores 32 não fica claro o tipo de modelagem APC aplicada a seus dados, se funções estimáveis ou se modelos autoregressivos. Estes últimos consideram o efeito da coorte como um processo estocástico 9 por partir do princípio que usualmente exista uma dependência entre as coortes que pode ser modelada por um processo autoregressivo. Os parâmetros do modelo são obtidos por máxima verossimilhança, tendo a probabilidade duas porções: a primeira é uma Poisson e a segunda é um processo autoregressivo 9. Os artigos de Ribes et al. 33 e Meza, Jeon, Renehan, Luebeck 38 utilizaram a abordagem bayseana em modelos APC. Esta incorpora a incerteza sobre hiperparâmetros e evita dificuldades decorrentes da colinearidade presente no modelo APC usual pela aplicação de distribuições anteriores levemente informativas. Em casos de projeções de taxas de mortalidade, estes modelos bayseanos são muito populares já que não contam com fortes pressupostos paramétricos para valores futuros de efeitos coorte e período. Conclusão Os modelos idade-período-coorte encontram-se em constante desenvolvimento com o intuito de se obter uma única solução ao problema de não identificabilidade. Atualmente, encontram-se disponíveis diferentes abordagens metodológicas de modelos APC. Para isso, torna-se imperativo o conhecimento exaustivo sobre o objeto em estudo que justifique a escolha pelo tipo de modelo APC, da restrição aplicada quando necessária para se obter uma solução ou do adequado conjunto de pressupostos definidos no início da modelagem. Referências 1. Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C, et al. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013 [citado 10 de maio de 2014]; Disponível em: 2. Haggar FA, Boushey RP. Colorectal cancer epidemiology: incidence, mortality, survival, and risk factors. Clin Colon Rectal Surg Nov;22(4): Boyle P, Leon ME. Epidemiology of colorectal cancer. Med Bull. 2002;64: Holford TR. The estimation of age, period and cohort effects for vital rates. Biometrics Jun;39(2):

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81 Artigo II Análise do efeito idade-período-coorte na mortalidade por câncer colorretal no Rio de Janeiro Submetido ao periódico Cadernos de Saúde Pública. Brenda Gasparini 1, Cosme Marcelo Furtado Passos da Silva 2, Marcus Vinicius Motta Valadão da Silva 3, Adalberto Luiz Miranda Filho 4 1 Enfermeira, Mestre em Ciências e Doutoranda em Epidemiologia pela Escola Nacional de Saúde Pública Sérgio Arouca (ENSP)/Fiocruz Rio de Janeiro, RJ. 2 Pesquisador do Departamento de Epidemiologia e Métodos Quantitativos em Saúde da ENSP/Fiocruz Rio de Janeiro, RJ. 3 Doutor em Oncologia pelo Instituto Nacional de Câncer Jose Alencar Gomes da Silva (INCA)/Ministério da Saúde, Coordenador do Grupo de Câncer Colorretal do INCA Rio de Janeiro, RJ. 4 Posdoctoral, Section of Cancer Surveillance, International Agency for Research on Cancer (IARC) Lyon, France. Resumo O objetivo deste trabalho foi estimar a contribuição do efeito da idade, do período e da coorte de nascimento na mortalidade por câncer colorretal. Foram analisados dados de óbitos pela neoplasia entre indivíduos com mais de 35 anos do estado do Rio de Janeiro extraídos do Sistema de Informação Sobre Mortalidade entre 1980 e As taxas de mortalidade foram calculadas por gênero e faixa etária. O efeito da idade, período e coorte de nascimento foi estimado pelo método que utiliza funções estimáveis: desvios, curvaturas e drift, por meio da biblioteca Epi do software livre R. As taxas de mortalidade por câncer colorretal padronizadas foram 27,37/100 mil homens e 21,83/100 mil mulheres em Verificou-se aumento da mortalidade pela neoplasia entre 1980 e 2014, sendo as taxas de mortalidade entre homens superiores às mulheres após a década de 90. O efeito idade foi observado com o aumento das taxas e o envelhecimento. A análise das gerações mostrou o menor risco de óbito nas coortes mais antigas comparadas às mais recentes coortes, que pode estar ligado à adoção do estilo de vida ocidental. Tal cenário aponta a relevância da implantação de estratégias de rastreamento visando o diagnóstico e o tratamento precoce de lesões precursoras da doença. Descritores: Neoplasias colorretais, efeito idade, efeito período, efeito de coortes.

82 80 Abstract The aim of this study was to estimate the contribution of the effect of age, period and birth cohort on colorectal neoplasms mortality. Cancer death data were analyzed among individuals over 35 years old in the state of Rio de Janeiro extracted from Information System on Mortality between 1980 and Mortality rates were calculated by gender and age group. The effect of age, period and birth cohort was estimated by the method that makes the estimable functions: deviations, curvatures and drift, through the Epi library of free software R. The standardized colorectal neoplasms mortality rates were 27.37/100,000 men and 21.83/100,000 women in There was an increase in mortality from neoplasia between 1980 and 2014, with mortality rates among males higher than females after the 1990s. The age effect was observed with the increase rates and aging. The generations analysis showed the lowest risk of death in the oldest cohorts compared to the most recent cohorts, which may be related to the adoption of the western lifestyle. This scenario points to the relevance of the implementation of screening strategies aimed at the diagnosis and early treatment of precursor lesions of the disease. Descriptors: colorectal neoplasms, age effect, time factors, cohort effect. Introdução O câncer colorretal (CCR) possui relevância epidemiológica no cenário mundial, tendo uma ocorrência acima de 1,3 milhões de casos novos por ano 1. A estimativa da incidência da neoplasia para o ano de 2012 foi de 746 mil casos novos em homens e 614 mil em mulheres 1. No Brasil, para o ano de 2016, estimou-se novos casos em homens e em mulheres 2. Destacou-se o Rio de Janeiro como o segundo estado do país com a maior estimativa da incidência da neoplasia (4.660 novos casos em ambos os sexos) sendo superado apenas por São Paulo 2. As taxas de incidência e de mortalidade por CCR variam amplamente no mundo em diferentes gradientes de acordo com o Índice de Desenvolvimento Humano (IDH) 3. Foram identificados três padrões de distribuição da doença: (1) elevação de ambas as taxas nas mais recentes décadas em países em rápida transição econômica, dentre eles o Brasil, (2) aumento da incidência e diminuição da mortalidade em países com alto IDH, incluindo Canadá, Reino Unido, Singapura e Dinamarca e (3) diminuição de ambas as taxas nos países com muito alto IDH como Estados Unidos, Japão e França 3. Certamente, mudanças na prevalência de fatores

83 81 relacionados ao estilo de vida ligado à extensão da adoção de hábitos ocidentais são, em parte, responsáveis pela variação na incidência da neoplasia 3. O aumento da mortalidade por esta neoplasia no país nos últimos anos foi destacado previamente 4-7. Para explorar o fenômeno, as taxas foram resumidas por idade e período do óbito sem levar em consideração as coortes de nascimento. Visando ampliar o escopo de análise, foram desenvolvidos os modelos idade-período-coorte 8. Contudo, é importante compreender os conceitos que englobam a modelagem. O efeito idade (age), denominado A, representa as mudanças das taxas associadas à idade 9. Os efeitos período (period) e coorte (cohort), denominados P e C respectivamente, representam as mudanças das taxas associadas ao tempo 9. No efeito período, as mudanças nas taxas ocorrem devido fatores localizados em um momento do tempo e que influenciam a todos os grupos etários simultaneamente 9. No efeito coorte, os fatores afetam uma geração e provocam mudanças nas taxas de magnitude diferente em sucessivos grupos etários e períodos 9. O objetivo do presente estudo foi estimar a contribuição do efeito da idade, do período e da coorte de nascimento na mortalidade por câncer colorretal no estado do Rio de Janeiro. Materiais e métodos Dados e população de estudo Inicialmente foi realizado um estudo descritivo da mortalidade por câncer colorretal na população do estado do Rio de Janeiro entre os anos de 1980 e A distribuição dos óbitos foi obtida por meio de consulta ao Sistema de Informação sobre Mortalidade (SIM) do Ministério da Saúde. No período destacado, duas revisões da Classificação Internacional de Doenças (CID) estiveram em vigor: a CID-9 até o ano de 1995 e a CID-10 de 1996 a Na CID-9, os códigos correspondentes à categoria de interesse (câncer de cólon e reto) foram: 153 e 154. Já na CID-10, foram: C18 (neoplasia maligna do cólon), C19 (neoplasia maligna da junção retossigmóide) e C20 (neoplasia maligna do reto). As informações sobre a população foram obtidas da Fundação Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE), disponível na página eletrônica do DATASUS. Foram calculadas taxas de mortalidade bruta e específicas por faixa etária e sexo para cada ano do estudo. Em seguida realizou-se a padronização por idade das taxas pelo método direto utilizando como padrão a população mundial proposta por Segi e modificada por Doll e colaboradores 10.

84 82 Análises estatísticas Para construir os modelos de regressão idade-período-coorte (APC), o número de óbitos e a população a risco foram agrupados em intervalos regulares, iniciando-se na faixa etária de anos até 80 anos e mais (10 faixas etárias) e no período de até (7 períodos). As coortes de nascimento tiveram início em 1900 até 1975 (16 coortes). A partir da base de dados tabelados, os efeitos da idade, do período e da coorte foram modelados como variáveis categóricas, gerando um grande número de parâmetros a ser estimado. Para limitar os parâmetros a um número razoável e obter curvas apropriadas para os efeitos estimados, as faixas etárias foram agrupadas em intervalos de 5 anos. Como o câncer é uma doença rara, o uso de intervalos ajuda a melhorar a estabilidade dos dados 11. tal como 12,13 : O modelo para os dados tabelados foi escrito sob a forma de uma regressão log-linear log(e[r ijk ]) = log ( θ ijk N ijk ) = μ + α i + β j + γ k onde E[r ijk ] é a taxa de mortalidade esperada em uma idade i, período j e coorte k; θ ijk é o número esperado de óbitos que assume ter uma distribuição de Poisson; N ijk é a população sob risco de morte (sendo o log (N ijk ) o termo offset ou termo de ajustamento log-linear para tabelas de contingência); μ representa a me dia do efeito ou intercepto; α i é a i-ésima linha i do efeito idade para i = 1,...,α grupos eta rios; β j é a j-ésima coluna do efeito período para j = 1,..., p peri odos; e γ k é a k-ésima diagonal do efeito coorte para k = 1,..., (α+p-1) coortes. Neste modelo apresentado os três efeitos atuam de forma aditiva sobre o logarítmo da taxa. A principal dificuldade no ajuste de um modelo envolvendo estes três fatores é a relação linear entre idade, período e coorte. Qualquer modelo que inclua estas três variáveis sobre uma escala linear será limitado porque a coorte de nascimento corresponde à diferença entre o ano do óbito e a idade ao morrer, levando a uma condição conhecida como problema de não identificabilidade 12. Não há consenso quanto a melhor metodologia para resolver tal problema. Este estudo optou por estimar os parâmetros do efeito APC por meio das funções estimáveis: desvios, curvaturas e drifts 13,14. Para esta metodologia foram utilizados como referência a coorte de nascimento de e o período de A estatística Deviance foi utilizada para avaliar o ajuste do modelo. Trata-se de duas vezes o logaritmo da função de verossimilhança do modelo completo em relação ao logaritmo da função de verossimilhança do modelo estimado. A contribuição dos efeitos foi avaliada pela comparação da Deviance do modelo estimado com o efeito específico em relação ao

85 Taxa por 100 mil pessoas-ano 83 modelo completo (idade-período-coorte). Mudanças nessa estatística entre dois modelos assume uma distribuic ão χ 2 com graus de liberdade igual a diferença do número de parâmetros dos dois modelos 14. Foram considerados estatisticamente significativos os valores de p 0,05. Para as análises estatísticas foi utilizada a biblioteca Epi no software livre R versão Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Escola Nacional de Saúde Pública Sergio Arouca/Fiocruz através do Certificado de Apresentação para Apreciação Ética (CAAE) número Resultados No período entre 1980 e 2014 ocorreram óbitos por câncer colorretal no Estado do Rio de Janeiro em indivíduos com mais de 35 anos de idade. Destes, 54,7% em mulheres e 45,3% ocorreram em homens. Em 2014, a taxa de mortalidade padronizada foi 27,37/100 mil homens e 21,83/100 mil mulheres. As taxas de mortalidade por CCR foram aproximadamente similares entre os sexos até o início da década de 90 e após observou-se taxas superiores no sexo masculino (Figura 1). Houve uma pequena redução nas taxas de mortalidade pela neoplasia no início do período seguido por um aumento destas taxas em ambos os sexos, porém este aumento teve significância estatística apenas entre as mulheres Homens Mulheres Período do Óbito Figura 1 - Evolução da taxa padronizada de mortalidade por câncer colorretal no estado do Rio de Janeiro de acordo com o sexo, 1980 a 2014.

86 84 A Figura 2 apresenta as taxas de mortalidade distribuídas por faixa etária de acordo com período do óbito e coortes de nascimento. Em todo o período estudado, observou-se elevação das taxas nos homens e mulheres com idade acima de 55 e 40 anos, respectivamente. Tal elevação foi mais acentuada entre mulheres mais jovens. Recentemente, observou-se redução das taxas de mortalidade nos homens entre 45 e 54 anos e nas mulheres com menos de 40 anos. As taxas nas gerações mais recentes foram superiores às mais antigas em todas as faixas etárias de ambos os sexos. Figura 2 - Taxa de mortalidade por câncer colorretal específica por faixa etária entre mulheres e homens no estado do Rio de Janeiro de acordo com o período do óbito e a coorte de nascimento, 1980 a 2014.

87 85 Na Figura 3, evidenciou-se um incremento progressivo nas taxas de mortalidade com o avanço da idade em ambos os sexos, tendo sido observado as maiores taxas entre indivíduos com mais de 80 anos de idade. Em 2014, as taxas neste grupo etário foram superiores a 172/100 mil em homens e a 141/100 mil em mulheres. Considerando-se à coorte de nascimento usada como referência ( ), verificou-se o menor risco de morte pelo CCR em homens (RR= 0,78; IC 95%: 0,73 0,83) na coorte de e o maior risco na de (RR=1,45; IC 95%: 1,32 1,58). Nos homens, o risco aumenta a partir da década de 20. Já nas mulheres, o menor risco foi na coorte de (RR=0,95; IC 95%: 0,84 1,07) e o maior na de (RR=1,38; IC 95%: 1,26 1,52). Nelas, o risco aumenta a partir de meados da década de 40. Observa-se uma leve diminuição do risco nas coortes mais recentes em ambos os sexos. Figura 3 - Estimativa dos efeitos idade-período-coorte na mortalidade por câncer colorretal no estado do Rio de Janeiro. As curvas em preto e cinza representam, respectivamente, homens e mulheres. RR= Risco Relativo. A Tabela 1 apresenta os ajustes para os modelos do efeito idade-período-coorte (APC). Tanto o modelo idade-coorte quanto o idade-período apresentaram melhor ajuste aos dados em relação ao modelo apenas com idade e ao modelo idade-drift em ambos os sexos. O

88 86 modelo completo, idade-período-coorte, refletiu o melhor ajuste aos dados de mortalidade por câncer colorretal em ambos os sexos comparados aos modelos com apenas dois fatores, como constatado pelo menor valor de deviance. Tabela 1 - Ajustes para os modelos do efeito idade-período-coorte (APC) para a mortalidade por CCR no estado do Rio de Janeiro de acordo com o sexo, 1980 a Modelos Homens Mulheres gl Deviance Pr (> Chi ) gl Deviance Pr (> Chi ) Idade , ,63 Idade-drift ,56 <0, ,39 <0,00001 Idade-coorte 52 73,54 <0, ,03 <0,00001 Idade-período-coorte 48 63,52 <0, ,20 <0,05 Idade-período 57 97,76 <0, ,27 <0,00001 Idade-drift ,56 <0, ,39 <0,01 Discussão Os resultados deste estudo indicaram um aumento na mortalidade por câncer colorretal entre indivíduos de ambos os sexos com idade superior a 35 anos de idade no Estado do Rio de Janeiro entre 1980 e Outros estudos já ressaltavam a elevação das taxas de mortalidade pela neoplasia ao longo do tempo no Brasil revelando diferenças entre regiões e capitais do país 4-7,16. Nas regiões Sul e Sudeste foram observadas taxas mais elevadas da doença 4,16. Estas diferenças regionais apontam para a contribuição de hábitos culturais e alimentares, diferenças de estilo de vida e socioeconômicas da população, além do acesso aos serviços de saúde, a qualidade do atendimento hospitalar e dos serviços de prevenção à doença 4. A associação entre alimento, nutrição e risco de câncer colorretal tem sido muito estudada 17. Existe evidência convincente de que o consumo de alimentos que contêm fibra dietética seja um fator de proteção contra a doença e de que o consumo de carne vermelha, carne processada e etanol proveniente de bebidas alcoólicas sejam fatores de risco 18. Já tabagismo está associado à incidência e à mortalidade pela doença, sendo mais evidente para o câncer de reto do que para o câncer de cólon 19. No Brasil, um estudo ecológico analisou possíveis associações entre o perfil de consumo pregresso de alguns grupos de alimentos em capitais selecionadas e as diferenças regionais das taxas de mortalidade por câncer colorretal 20. Verificou-se uma correlação

89 87 positiva entre tais diferenças e o consumo de calorias, carnes, ovos/leite, legumes/frutas e cereais e, quando ajustados por consumo calórico, carne e legumes/frutas mantiveram a correlação positiva em um modelo multivariado capaz de explicar 95% da variação das taxas 20. É notória a ocorrência de uma transição nutricional global que afeta principalmente os países em desenvolvimento 21. As dietas contendo alimentos processados, óleos comestíveis, bebidas açucaradas e alimentos de origem animal e as refeições sendo realizadas fora de casa convergiram para a chamada dieta ocidental. Dietas ricas em leguminosas, outros vegetais e cereais secundários estão desaparecendo em todas as regiões e países do mundo e alguns grandes desenvolvimentos globais em tecnologia estão associados a essa mudança. Paralelo a isto ocorreram reduções na prática de atividade física e o aumento do sedentarismo, o que corrobora para a pandemia da obesidade 21, considerada um fator de risco para o câncer colorretal 22. No Brasil, observa-se um padrão de crescimento da prevalência da obesidade mais intenso entre homens do que entre mulheres, nas zonas rurais mais do que nas urbanas e entre as famílias mais pobres do que nas mais ricas 23. Os efeitos de coorte estão associados a hábitos ou a exposições de longo prazo nas quais diferentes gerações estão expostas a diferentes riscos 8, ou seja, indivi duos nascidos em um mesmo ano ou anos te m caracteri sticas semelhantes desde a gestac ão ate a idade avanc ada e que influenciam seus riscos de morbidade e mortalidade de uma maneira especi fica 12. O efeito de coorte observado neste estudo revela uma elevação do risco de óbito por câncer colorretal em sucessivas gerações e uma leve diminuição do risco nas gerações mais recentes em ambos os sexos. Tal diminuição deve ser interpretada com cautela uma vez que se refere a grupos etários mais jovens, onde o número de casos da doença é menor e, portanto, merece maior atenção a interpretação da variação aleatória inerente. Contudo, pode refletir futuras tendências da doença. Resultados semelhantes aos nossos foram encontrados na Sérvia entre 1991 e 2010 com elevação das taxas de mortalidade no período e diminuição do risco nas coortes nascidas após a década de O mesmo padrão foi observado na Espanha 25,26 concomitante ao aumento da incidência da doença. Tal padrão estaria relacionado a uma maior exposição aos fatores de risco e a diferenças nos hábitos alimentares da população, sendo os homens mais expostos ou as mulheres menos susceptíveis ou desfrutando de algum elemento de proteção. Outra explicação plausível seria o maior acesso aos procedimentos diagnósticos e o impacto causado por mudanças no tratamento naquele país, principalmente na década de Em um estudo que avaliou a mortalidade por CCR na Europa Central em um período

90 88 de 20 anos notou-se elevação no risco da doença em ambos os sexos em sucessivas coortes de nascimento no grupo oriental dos países (Polônia, Hungria e Tchecoslováquia) em contraste com os países ocidentais (Áustria, Suíça e Alemanha) onde apenas pequenas mudanças inconsistentes no risco foram observadas 27. Os resultados sugeriram diferenças nos padrões de dieta de cada grupo de países. Corroborando com nossos resultados, um forte efeito coorte na elevação das taxas de mortalidade foi observado na Tailândia entre 1971 e Os autores relacionaram estes achados ao aumento da prevalência da síndrome metabólica no país, seguido ao aumento da prevalência da obesidade. Durante o período colonial japonês ocorrido no país entre 1895 e 1945, a condição socioeconômica e o estilo de vida daquela população, bem como o seu ambiente, adaptaram-se rapidamente aos padrões de vida ocidentais. Neste contexto, a adoção do estilo de vida ocidental configurou-se como um possível fator de risco para o desenvolvimento de câncer colorretal 28. Alguns estudos investigaram os efeitos em longo prazo da privação nutricional no início da vida, considerando a fase fetal e a infância, sobre o risco tardio de câncer colorretal Na Noruega, a privação nutricional principalmente de origem energética, bem como a de tabaco, ocorreu durante a Segunda Guerra Mundial e observaram-se menores taxas de incidência da neoplasia entre coortes nascidas durante ou logo após a guerra 29. Um padrão similar foi observado em mulheres da Estônia 30. Tal privação pode ter sido ampla o bastante para impactar variáveis antropométricas e para afetar outros processos biológicos como a susceptibilidade do epitélio colorretal a transformações malignas 29, mas o mecanismo ainda é desconhecido. Já em Shangai, China, as taxas de incidência foram mais elevadas nas coortes expostas à privação, o que pode ter sido explicado pela ingestão restrita de alimentos ou nutrientes com efeitos protetores contra o câncer colorretal 31. O câncer colorretal é susceptível ao rastreamento por se tratar de um grave problema de saúde com elevada incidência, morbidade e mortalidade. Possui história natural conhecida que possibilita a utilização de estratégias para a detecção precoce da neoplasia, uma vez que a maior parte dos cânceres nesta localidade evolui a partir de lesões benignas (pólipos adenomatosos) em um período pré-clínico de cerca de 10 a 15 anos 32,33. Além do mais, o tratamento é mais efetivo quando a lesão é diagnosticada precocemente 32. No Brasil, a implantação de programas populacionais de rastreamento para o CCR não foi considerada viável e custo-efetiva 34. Porém, recomenda-se fortemente que a estratégia de diagnóstico precoce seja implementada com todos os seus componentes: ampla divulgação dos sinais de alerta para a população e profissionais de saúde, acesso imediato aos procedimentos de

91 89 diagnóstico dos casos suspeitos (o que implica ampliação da oferta de serviços de endoscopia digestiva e demais suportes diagnósticos) e acesso ao tratamento adequado e oportuno 34. A associação entre a redução da mortalidade por esta neoplasia e a implantação de programas de rastreamento é fortemente difundida nos Estados Unidos, onde houve um declínio de 26% nas taxas entre 1975 e Em um modelo teórico que simulou o ocorrido, observou-se que 53% da redução pode ser explicada pelo rastreamento enquanto 35% por mudanças nos fatores de risco e 12% por melhorias no tratamento 35. Em contrapartida aos resultados apontados em nosso estudo, Inglaterra, País de Gales, Itália, Holanda, Suécia e Suíça evidenciaram efeitos de coorte de nascimento com elevação nas taxas de mortalidade nas gerações entre 1800 e 1880 e com declínio significativo nas gerações subsequentes 36. Observou-se que tal declínio precedeu a implantação do rastreamento endoscópico nestes países. Considerando a similaridade entre o padrão encontrado e as doenças do aparelho digestivo superior, os autores sugeriram que alterações na tendência temporal da infecção por Helicobacter pylori poderiam afetar a tendência do câncer colorretal uma vez que tal infecção constitui-se em fator de risco reconhecido para a neoplasia 36,37. Na Coreia, a diminuição do risco relativo ocorreu em gerações nascidas no início do século XX talvez influenciada por diferenças no rastreamento, estilo de vida e prevalência de infecções por coortes de nascimento 38. Em Córdoba, Argentina, o mesmo padrão de diminuição do risco foi observado apenas entre as mulheres sendo o inverso observado nos homens 39. O efeito idade na distribuição das taxas de mortalidade por CCR em ambos os sexos no período foi estatisticamente significativo. A idade é a mais importante fonte de variação nas taxas devido ao aumento do risco de morrer com o processo biológico do envelhecimento 12 e, ainda, contribui para o desenvolvimento de vários tipos de tumores 40. Durante o processo de envelhecimento, o número de divisões celulares aumenta e podem ocorrer erros de replicação de DNA que levam às mutações. Quando estas mutações ocorrem no mecanismo de reparo do DNA, resultam no desenvolvimento de tumores 40. O aumento das taxas de mortalidade mais pronunciado nos homens do que nas mulheres também foi previamente observado 26,28. Estudos apontam para o efeito protetor dos hormônios femininos na tumorigênese colorretal evidenciado com o uso de contraceptivos orais e terapia de reposição hormonal Os homens têm hábitos alimentares menos variados e elevados consumo de álcool e tabaco em relação às mulheres, o que lhes conferem uma maior frequência de comportamentos não saudáveis 29. Já as mulheres apresentam maior

92 90 prevalência de uso dos serviços de saúde, principalmente para a realização de exames de rotina e de prevenção, sendo estas diferenças entre os sexos mais acentuadas na idade reprodutiva 44. Além disso, mulheres tendem a prestar mais atenção aos seus processos de adoecimento que envolve a percepção e o relato das condições de saúde. É necessário destacar a limitação deste estudo, inerente ao método APC, que é o problema de identificabilidade. Este surge a partir da dependência linear exata entre os três fatores de interesse idade, período e coorte. Muitos autores apresentaram sugestões para a resolução do problema sendo que os resultados variam de acordo com as suposições adotadas durante a construção dos modelos 8,45. Neste artigo, optamos pelo método de ajuste de modelos com funções estimáveis proposto por Holford 13, Clayton e Schifflers 46 aplicando restrições arbitrárias aos parâmetros. Clayton e Schifflers 46 consideram que esforços devem ser aplicados a fim de encontrar a parametrização mais compreensível do modelo e para apresentar a confiabilidade estatística das estimativas identificáveis. Modelos APC foram desenvolvidos para quantificar a contribuição deste fenômeno e distinguir a influência das três variáveis sobre a tendência temporal das taxas. A maioria dos estudos descrevem tendências por período de óbito. Acredita-se que as tendências por coortes de nascimento têm implicações diferentes e são, portanto, complementares à análise por período. A exposição ao fator de risco ou fator protetor na fase inicial da carcinogênese com períodos de latência de longo prazo em diferentes gerações introduzirá um efeito de coorte. Um efeito de período pode ser atribuído a fatores de risco ou fatores de proteção envolvidos na fase tardia da carcinogênese que afetam todos os grupos etários ou a alterações nas práticas de rastreamento 47. Em estudos epidemiológicos não é incomum observar efeitos de coorte estatisticamente mais significativos do que períodos. Isto pode ter sido causado por alguma vantagem estatística inerente aos fatores coorte e período 48. Uma diferença entre os fatores é o número de graus de liberdade que possuem, sendo maior para coorte. Graus de liberdade adicionais aumentam a probabilidade de um bom ajuste mas também existe uma penalidade correspondente que corrige o p-valor 48. Outro destaque é o número de coortes que cobrem um longo espaço de tempo, o que parece aumentar o poder de detectar os efeitos de coorte. Por outro lado, períodos são geralmente representados por todos os grupos etários, exibindo uma certa vantagem em relação às coortes 48. Considerando o rastreamento oportunístico implantado em nosso meio, as precocidades de detecção das lesões precursoras do CCR e de início do tratamento, estão comprometidas e podem reduzir as mudanças esperadas nas taxas de mortalidade pela

93 91 neoplasia e o prolongamento da expectativa de vida da população ao longo do tempo. Em contrapartida, tais fatos aliados ao envelhecimento populacional, podem contribuir para um cenário ainda mais preocupante com projeções de aumento das taxas de mortalidade de câncer colorretal no país até o ano de Conclusão Este estudo revelou um aumento significativo da mortalidade por câncer colorretal em homens e mulheres com 35 anos ou mais no estado do Rio de Janeiro. Também foi observado um efeito de coorte com um aumento do risco de morte principalmente nas gerações mais recentes que pode estar ligado à adoção do estilo de vida ocidental. Tais dados enfatizam a relevância do contínuo esforço no monitoramento das taxas de incidência, mortalidade e sobrevida pela doença no país. Sem ações específicas baseadas nas evidências discutidas acima, as taxas da doença irão aumentar nas próximas décadas. Sob o ponto de vista da saúde pública, medidas preventivas e estratégias de rastreamento visando diagnóstico e tratamento precoce de lesões precursoras devem ser implementadas no país, uma vez que a oferta de serviços especializados no tratamento da neoplasia é escassa e o custo que envolve o tratamento é elevado. Referências 1. Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C, et al. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013 [citado 10 de maio de 2014]; Disponível em: 2. Instituto Nacional de Câncer (Brasil). Estimativa 2016 [Internet]. [citado 20 de junho de 2015]. Disponível em: 3. Arnold M, Sierra MS, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global patterns and trends in colorectal cancer incidence and mortality. Gut. 2016;gutjnl Neves FJ das, Mattos IE, Koifman RJ. Mortalidade por câncer de cólon e reto nas capitais brasileiras no período Arq Gastroenterol. 2005; Guimarães RM, Muzi CD, Boccolini CS, Boccolini PMM, Boeira SF. Tendência da mortalidade por câncer de cólon e reto no Brasil segundo sexo, Cad Saúde Colet. 2012;20(1):121 7.

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97 Artigo III Fatores prognósticos associados à sobrevivência em cinco anos de pacientes com adenocarcinoma de cólon de um hospital de referência em Oncologia no Rio de Janeiro Brenda Gasparini 1, Cosme Marcelo Furtado Passos da Silva 2, Marcus Vinicius Motta Valadão da Silva 3 1 Enfermeira, Mestre em Ciências e Doutoranda em Epidemiologia pela Escola Nacional de Saúde Pública Sérgio Arouca (ENSP)/Fiocruz Rio de Janeiro, RJ. 2 Pesquisador do Departamento de Epidemiologia e Métodos Quantitativos em Saúde da ENSP/Fiocruz Rio de Janeiro, RJ. 3 Doutor em Oncologia pelo Instituto Nacional de Câncer Jose Alencar Gomes da Silva (INCA)/Ministério da Saúde, Coordenador do Grupo de Câncer Colorretal do INCA Rio de Janeiro, RJ. Resumo O objetivo desse estudo foi estimar a sobrevivência específica por adenocarcinoma de cólon em cinco anos e avaliar os principais fatores prognósticos associados ao risco de óbito por causa relacionada à neoplasia em pacientes atendidos no Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva entre 2000 e Trata-se de um estudo de coorte retrospectivo de 361 casos. Para a análise estatística, foram utilizados o estimador de Kaplan-Meier e o modelo de riscos proporcionais de Cox. Ocorreram 79 óbitos pela neoplasia durante o seguimento. A sobrevivência específica em cinco anos foi 76,7%, sendo 88,2% nos estadios iniciais (I e II) e 60,4% nos avançados (III e IV). Os fatores associados a um maior risco de óbito pelo câncer de cólon foram: níveis séricos de antígeno carcinoembrionário prétratamento elevados (HR= 2,35; IC a 95%: 1,37 4,04) e os estadiamentos III e IV (HR= 3,66; IC a 95%: 2,04 6,58). Atenção especial deve ser dada aos determinates do diagnóstico em estadios avançados uma vez que o câncer de cólon pode ter benefícios com estratégias de prevenção primária e de rastreamento. Descritores: neoplasias do colo, adenocarcinoma, análise de sobrevida, prognóstico.

98 96 Abstract The aim of this study was to estimate the five years specific survival for colon adenocarcinoma and to analyse the main prognostic factors associated with the risk of death related to neoplasm in patients attended at the Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva between 2000 and This was a cohort retrospective study of 361 cases. The statistical analysis used the Kaplan-Meier estimator and Cox model. There were 79 deaths due to neoplasm colon during folow-up. The 5-year cancer-specific survival was 76.7%, 88.2% in the initial stages (I and II) and 60.4% in the advanced ones (III and IV). High serum levels of pre-treatment carcinoembryonic antigen (HR= 2.35; 95%IC: ) and stages III and IV (HR= 3.67; 95%IC: ) were associated with increased risk of death. Special attention should be given to the determinants of advanced stage diagnosis since colon cancer may have benefits with primary prevention and screening strategies. Descriptors: colonic neoplasms, adenocarcinoma, survival analysis, prognosis. Introdução A ocorrência do câncer de cólon é frequentemente relatada de modo agregado a do câncer de reto, sugerindo equivocadamente tratar-se de uma doença homogênea. Entretanto, o termo câncer colorretal tem uma indicação topográfica 1 tratando-se de uma doença grave e comum que representa cerca de 10% da carga global de neoplasias, com estimativas superiores a 1,3 milhões de novos casos e de 694 mil mortes em Para o Brasil, as estimativas foram superiores a 430 mil novos casos, levando a óbito mais da metade dos acometidos pela doença 2. Em 2013, o câncer de cólon isolado representou 4,4% dos óbitos por neoplasias em homens e 5,7% em mulheres no país 3, o que o torna preocupante para a Saúde Pública brasileira. A história natural do câncer colorretal foi parcialmente descrita através da sequência adenoma-carcinoma 4. O adenoma é uma lesão benigna, circunscrita, composta por estruturas tubulares e/ou vilosas mostrando neoplasia intraepitelial e é considerada uma lesão precursora facilmente diagnosticada e tratada por técnicas endoscópicas 5. A transformação do epitélio do intestino grosso em carcinoma é resultado de uma acumulação progressiva de alterações genéticas e epigenéticas 4,6. Existem três principais vias moleculares da carcinogênese: a) via da instabilidade cromossômica decorrente da inativação dos genes supressores de tumor e da ativação de proto-oncogenes; b) via da instabilidade de microssatélites ou da

99 97 hipermutabilidade decorrente da inativação de um dos alelos dos genes envolvidos no reparo do DNA e c) via de metilação das ilhas CpG em regiões promotoras de certos genes e é responsável pela morfogênese tumoral 1,7 9. A compreensão da carcinogênese apontou diferenças entre o câncer de cólon e o de reto, justificando o seu estudo isolado 10,11. Estas diferenças vão além de alterações genéticas observadas em cada sítio anatômico 10. Os tumores são biologicamente distintos, inclusive em seus padrões de metástase, resultando em diferentes abordagens terapêuticas e fatores prognósticos 11. Em razão de a neoplasia possuir uma história natural conhecida, se rastreada nos estadios iniciais da doença, pode gerar benefício com o tratamento precoce e eficiente, e assim melhorar consideravelmente a probabilidade de sobreviver. Nos Estados Unidos, um estudo de base populacional estimou a sobrevivência global em cinco anos em 64,4% diminuiu progressivamente de acordo com a extensão da doença ao diagnóstico, sendo 91,1% na doença localizada, 71,7% e 13,3% naquelas com metástase regional ou à distância, respectivamente 12. De maneira um pouco mais promissora, um estudo de base hospitalar na Coréia do Sul estimou uma sobrevivência global de 77,4% diferindo em relação à localização primária do tumor, sendo aproximadamente 93% no ceco, 69% no cólon ascendente, 76% no cólon transverso e 84% no cólon descendente 13. O estadiamento do tumor e a sua localização primária, assim como a elevação de níveis séricos do antígeno-carcinoembrionário (CEA) são os principais fatores prognósticos associados ao câncer de cólon Outros marcadores moleculares também podem exercer influência na sobrevivência dos pacientes acometidos pela neoplasia 16,17. Embora o câncer de cólon seja frequente no Brasil, pouco se conhece a respeito da sobrevivência dos indivíduos afetados pela doença. Neste estudo, o principal objetivo foi estimar a sobrevivência em cinco anos e avaliar os fatores prognósticos associados ao risco de óbito por causa relacionada ao adenocarcinoma de cólon em um hospital de referência em Oncologia no Rio de Janeiro entre 2000 e Materiais e métodos Desenho e população do estudo Trata-se de um estudo observacional do tipo coorte retrospectivo de base hospitalar no qual o objeto de interesse foi o tempo entre o diagnóstico de adenocarcinoma prima rio u nico de cólon e o óbito por causa relacionada à doença.

100 98 Os pacientes adultos com mais de 20 anos de idade diagnosticados entre 01 de janeiro de 2000 e 31 de dezembro de 2006 e matriculados no Hospital do Câncer I (HC I) do Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA), localizado no Rio de Janeiro, com o diagnóstico de interesse compuseram a população-alvo do estudo. A listagem inicial dos casos potencialmente elegíveis foi fornecida pelo Registro Hospitalar de Câncer (RHC) do HC I que coleta informações de maneira periódica através de formulários padronizados. Neste trabalho, utilizamos a fonte de dados do RHC em formato de casos analíticos. Os casos anali ticos referem-se aos casos de neoplasia maligna cujo planejamento e realizac ão do tratamento integral foram executados no próprio hospital do RHC ou foram diagnosticados neste mas tiveram tratamento iniciado em outro hospital, seguindo indicac ão do hospital do RHC. Também são analíticos os casos diagnosticados em outro hospital, no qual o tratamento foi iniciado, mas que foram ao hospital do RHC para dar continuidade e complementar o primeiro tratamento e permanecer em acompanhamento 18. Foram considerados elegíveis os casos de tumor primário único que realizaram o exame de anatomia patológica da neoplasia no HC I ou a revisão de lâmina histopatológica de outras instituições para confirmar o diagnóstico de adenocarcinoma de cólon. Segundo a 3ª edição da Classificação Internacional de Doenças para a Oncologia (CID-O) 19, os códigos da histologia de interesse foram: 8140/3, 8210/3, 8211/3, 8260/3, 8261/3, 8263/3, 8470/3, 8480/3 e 8481/3. Os pacientes cuja intenção do tratamento antineoplásico foi curativa foram considerados elegíveis para o estudo. Foram excluídos do estudo um total de 127 pacientes por ter: outro tipo histológico (n = 19), história pessoal anterior de câncer (n = 7), prontuário não localizado (n = 10), matriculado apenas para seguimento (n = 1) e cuja intenção do tratamento inicial fosse paliativa (n = 90). Dessa forma, a população do estudo de sobrevivência foi composta por 361 casos de adenocarcinoma primário de cólon. Coleta de dados Para a construc ão do banco de dados do estudo coletou-se informac ões do prontua rio me dico dos casos elegi veis e dos sistemas informatizados do INCA com o objetivo de complementar as informac ões ausentes no banco do RHC e de atualizar o seguimento dos casos inclui dos no estudo. Para isso, foi desenvolvido um instrumento complementar de coleta de dados. As informações referentes aos óbitos, como data e causa básica do óbito, foram coletadas nos sistemas informatizados do INCA que recebem atualizações do Sistema de Informação Sobre Mortalidade (SIM) da Secretaria de Estado de Saúde do Rio de Janeiro

101 99 (SES/RJ). Variáveis do estudo As variáveis estudadas foram: características sociodemográficas (idade ao diagnóstico do câncer, escolaridade, cor da pele, sexo, situação conjugal, município de procedência), história familiar de câncer, fatores comportamentais (etilismo, tabagismo), características clínicas pré-tratamento antineoplásico inicial (capacidade funcional segundo a escala do Eastern Cooperative Oncology Group 0 = atividade normal, 1 = sintomas da doença mas deambula e leva seu dia-a-dia normal, 2 = fora do leito mais de 50% do tempo, 3 = no leito mais de 50% do tempo e carente de cuidados mais intensivos ou 4 = preso ao leito, presença de comorbidade, dosagem sérica do antígeno carcinoembrionário - CEA, Índice de Massa Corporal - IMC), características do tumor (estadiamento, tipo histológico, graduação histopatológica, localização do tumor primário), tratamento, início do tratamento fora do INCA. A idade foi obtida de forma contínua e depois categorizada com base na distribuição suavizada pela função spline em: 20 a 49 anos de idade, 50 a 79 anos e 80 anos e mais. Devido ao elevado percentual de ausência de informação sobre o estadiamento clínico inicial do tumor (76,27%), optou-se por utilizar o estadiamento patológico e agrupá-lo de acordo com a 6ª Edição da Classificação de Tumores Malignos TNM 20. Quando não disponível, o estadiamento clínico foi utilizado. Análise dos dados Na análise descritiva dos casos, as proporções entre as variáveis categóricas foram comparadas pelo teste do Qui-quadrado ou teste exato de Fisher, considerando-se estatisticamente significativas aquelas com valor de p menor ou igual a 0,05. Para realizar a modelagem de sobrevive ncia e viabilizar a comparac ão dos modelos aninhados foram exclui dos do banco de dados os casos com valores ausentes nessas varia veis. Para estimar a probabilidade de sobrevivência em cinco anos e seu respectivo intervalo de confianc a (IC) a 95% foi calculado o estimador de produto não parame trico de Kaplan-Meier 112 baseado nos seguintes crite rios: 1) o evento inicial foi diagnóstico prima rio de câncer de cólon; 2) o evento final (falha ou desfecho) foi óbito por causa relacionada ao câncer de cólon; 3) o peri odo de seguimento ocorreu entre 01 de janeiro de 2000 a 31 de dezembro de 2013; 4) as censuras foram aqueles casos perdidos durante os primeiros 60 meses de seguimento, os óbitos por outras causas ou os casos que permaneceram vivos ao final de 60 meses de seguimento; 5) o tempo de sobrevivência foi o tempo decorrido em dias

102 100 entre as datas de diagnóstico e de ocorre ncia do óbito relacionado à neoplasia de interesse, ou até o óbito por outras causas ou ate a perda de seguimento, neste caso, considerou-se a última data de consulta ou de realização de exames disponível no prontuário. Para comparar as probabilidades de sobrevivência estimadas foi utilizado o teste de hipóteses de log-rank. Foi realizada a análise de sobrevivência de eventos competitivos do tipo específico por causa 22 onde os eventos foram considerados independentes: óbito relacionado ao câncer de cólon (status 1) e demais casos censurados (status 0). Para estimar os efeitos brutos dos fatores prognósticos no tempo de sobrevive ncia dos pacientes com câncer de cólon, foram calculadas razões de riscos (Hazard Ratios - HR) e seus respectivos intervalos de confianc a a 95% seguindo-se o modelo semi-parame trico de riscos proporcionais de Cox 21,22. As varia veis que, ao teste de Wald (teste de razão de verossimilhanc a) dos modelos simples, apresentaram o valor de p menor ou igual a 0,20 foram inclui das nas etapas subsequentes de modelo múltiplo de sobrevivência. A partir de um modelo contendo todas as variáveis significativas da etapa anterior e sexo, as variáveis não significaticas a um valor de p menor ou igual a 0,05 no teste de Wald foram excluídas sequencialmente de modo a se obter um modelo final onde todas as variáveis fossem significativas. Foi verificada a ocorrência ou não de interação entre as variáveis contidas no modelo final. Optou-se por manter as variáveis sexo e idade no modelo final independente de suas significâncias estatísticas em razão do seu potencial de confudimento. Avaliou-se a qualidade deste modelo comparando-o aos demais ajustados por meio da medida global de qualidade do ajuste (deviance), o teste de razão de verossimilhanc as e o coeficiente de determinação (R 2 ). O nível de significância utilizado nos testes estatísticos foi de 5%. A ana lise de resi duos do modelo final buscou identificar pontos aberrantes pelos resi duos deviance e pontos influentes pelo resi duo escore. O pressuposto da proporcionalidade dos riscos foi avaliado pelos resi duos de Schoenfeld. Para as análises estatísticas propostas foi utilizado o software livre R versão com o auxílio da biblioteca survival 24. Os Comitês de Ética em Pesquisa da Escola Nacional de Saúde Pública Sergio Arouca (ENSP) e do INCA (instituição co-participante) aprovaram este estudo sob Certificado de Apresentação para Apreciação Ética (CAAE) números e , respectivamente.

103 101 Resultados Entre 01 de janeiro de 2000 e 31 de dezembro de 2006, foram incluídas na coorte 361 pacientes com diagnóstico de adenocarcinoma de cólon atendidos no INCA. Destes pacientes, 40,44% (146) eram homens e 59,56% (215) mulheres. Durante os cinco anos de acompanhamento, ocorreram 79 óbitos pela neoplasia e 16 óbitos por outras causas. Estes últimos foram incluídos no grupo censura totalizando 282 pacientes. A média de idade ao diagnóstico foi de 61,7 anos (mediana 63 anos e variando entre 21 e 93 anos) entre os homens e de 62,3 anos (mediana 65 anos e variando entre 25 e 90 anos) entre as mulheres. A coorte foi composta de 73,41% de pessoas de cor branca e 54,19% com nível de escolaridade abaixo do 1º grau completo, sendo o perfil semelhante entre os sexos. Possuíam companheiro 51,66% das mulheres e 80,82% dos homens. Em relação ao estilo de vida relatado pelas mulheres, 74,53% negou tabagismo ou ex-tabagismo e 81,52% negou etilismo ou ex-etilismo. Já os homens apresentaram 31,51% e 39,04% das mesmas condições. A proporção de homens com sobrepeso ou obesidade foi de 49,29%, sendo superior às mulheres (40,28%). Às primeiras consultas no INCA havia comorbidade relatada em prontuários de 52,05% dos homens e 60,93% das mulheres e história familiar de câncer em 54,20% dos homens e 64,15% das mulheres. A maior parte da coorte (60,23%) era proveniente do município do Rio de Janeiro. A Tabela 1 apresenta a distribuição das características sociodemográficas da coorte hospitalar de acordo com o estadiamento do tumor. Observou-se o predomínio de pacientes com doença localizada no cólon (estadios I e II) ao diagnóstico da neoplasia. Não foram evidenciadas diferenças estatisticamente significativas entre as proporções das variáveis apresentadas e os estadiamentos do tumor. No que diz respeito às características biológicas dos tumores, observou-se que o tipo histológico mucinoso representou 18,56% dos casos de adenocarcinoma do cólon. Por outro lado, o grau de diferenciação histopatológico moderado esteve presente em 87,01% dos casos. Os níveis séricos do antígeno carcinoembrionário (CEA) estavam alterados com valores iguais ou superiores a cinco ng/ml em cerca de 40% dos pacientes da coorte. O local do tumor primário mais frequente foi o cólon esquerdo (48,75%) e cabe ressaltar que 4,71% dos tumores não tinham a localização no cólon especificada.

104 102 Tabela 1 - Características sociodemográficas da coorte hospitalar de pacientes com adenocarcinoma de cólon de acordo com o estadiamento do tumor. VARIÁVEIS Estadios I e II Estadios III e IV n % n % , ,78 Sexo Masculino 87 41, ,67 Feminino , ,33 Total , ,00 Faixa etária (anos) 20 a , ,00 50 a , ,00 80 e mais 20 9, ,00 Total , ,00 Escolaridade 1º Grau incompleto , ,36 1º Grau completo 36 17, ,77 2º Grau completo 38 18, ,49 Nível superior 20 9, ,38 Total , ,00 Cor Branca , ,00 Não-branca 51 24, ,00 Total , ,00 Situação conjugal Com companheiro , ,43 Sem companheiro 76 36, ,57 Total , ,00 Procedência Município do RJ , ,00 Outros municípios 92 44, ,00 Total , ,00 # Corresponde ao valor de p do Teste Qui-quadrado. p-valor # 0,649 0,140 0,573 0,289 0,886 0,310 RJ = Rio de Janeiro. O tempo de sobrevivência da coorte teve uma distribuição assimétrica à direita, uma vez que a maior parte dos pacientes foi censurada ao final do estudo. O tempo mediano da censura foi de 1826 dias e a média de 1646 dias. Em contrapartida, o tempo mediano da falha foi de 593 dias e a média de 624,5 dias. A censura foi considerada à direita e classificada como não informativa, uma vez que não foram identificadas possíveis fontes sistemáticas de perda da informação. A probabilidade de sobrevivência específica em cinco anos dos pacientes com câncer de cólon da coorte hospitalar foi de 76,70% (IC a 95%: 72,30 81,40). As mulheres apresentaram uma sobrevivência maior (78,80%) comparada aos homens (73,60%), porém sem significância estatística (Tabela 2). Observou-se a pior sobrevivência nos indivíduos com 80 anos ou mais de idade (68,20%) e naqueles indivíduos cuja capacidade funcional estava comprometida (59,50%), representados pelos escores 2 e 3.

105 103 Tabela 2 - Probabilidade de sobrevivência em cinco anos e tempo médio de sobrevivência segundo características selecionadas dos pacientes com diagnóstico de adenocarcinoma de cólon atendidos no Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA) do Rio de Janeiro, entre 2000 e VARIÁVEIS Probabilidade de Censura Óbito sobrevivência p-valor # Tempo médio $ n % n % S(t) * IC a 95% Sexo Masculino , ,57 0,736 0,665 0, ,281 Feminino , ,43 0,788 0,734 0, Total , ,00 Faixa etária (anos) 20 a ,63 5 6,33 0,922 0,858 0, a , ,28 0,736 0,683 0,794 0, e mais 23 8, ,39 0,682 0,529 0, Total , ,00 Capacidade funcional 0 e , ,62 0,795 0,750 0, < 0,001 2 e , ,38 0,595 0,466 0, Total , ,00 Tipo histológico Mucinoso 50 17, ,52 0,726 0,623 0, ,463 Não-mucinoso , ,48 0,776 0,728 0, Total , ,00 Local do tumor primário Direito , ,37 0,752 0,687 0, ,752 Esquerdo , ,84 0,779 0,718 0, Não-especificado 14 4,96 3 3,80 0,793 0,699 0, Total , ,00 Estadiamento I e II , ,11 0,882 0,838 0, < 0,001 III e IV 94 33, ,89 0,604 0,527 0, Total , ,00 Nível de CEA < , ,44 0,846 0,795 0, < 0, , ,56 0,664 0,587 0, Total , ,00 Tratamento antineoplásico Cirugia , ,49 0,751 0,692 0, ,245 Cirurgia + adjuvância , ,51 0,789 0,726 0, Total , ,00 Início do tratamento fora do INCA Sim 15 5, ,92 0,545 0,378 0, ,012 Não , ,08 0,784 0,740 0, Total , ,00 * S(t) - Corresponde a probabilidade de sobrevivência em cinco anos. # Corresponde ao valor de p do teste log-rank. Em negrito são os valores significativos a 5%. $ Corresponde ao tempo médio de sobrevivência em dias completos. As variáveis: escolaridade, estado conjugal, cor da pele, procedência, Índice de Massa Corporal (IMC), tabagismo, etilismo, comorbidade e história familiar de câncer não tiveram significância estatística. Os casos de adenocarcinoma mucinoso tiveram uma sobrevivência menor (72,60%) comparada aos demais tipos histológicos do tumor de cólon, contudo, sem significância estatística. A localização do tumor no cólon praticamente não diferiu quanto à probabilidade de sobrevivência entre os pacientes. Entre os indivíduos com doença disseminada (estadios III

106 104 e IV), a sobrevivência foi significativamente menor (60,40%) comparada à doença localizada no cólon (88,20%). Semelhante cenário ocorreu nos casos em que houve alteração do CEA antes do início do tratamento antineoplásico, tendo sido observado uma sobrevivência de 66,40% (Tabela 2). A inclusão da adjuvância ao tratamento inicial dos pacientes mostrou uma sobrevivência aproximada de 79% sendo superior ao tratamento cirúrgico isolado (75,10%), entretanto, sem significância estatística. Por sua vez, aqueles pacientes cujo início do tratamento se deu fora do INCA tiveram redução significativa em sua probabilidade de sobrevivência a 54,50% (Tabela 2). A Tabela 3 apresenta as medidas de associação brutas e ajustadas de variáveis selecionadas estimadas pelo modelo de risco proporcional de Cox. As demais variáveis sem significância estatística (valor de p superior a 0,20) não foram incluídas na tabela. Houve um aumento do risco de morrer devido à neoplasia com o envelhecimento, sendo a medida ajustada 8,41 vezes maior nos pacientes com mais de 79 anos comparado àqueles com menos de 50 anos de idade. Em relação à capacidade funcional anterior ao início do tratamento proposto, entre os casos com prejuízo de atividades diárias (escores 2 e 3) verificou-se uma razão de risco bruta 125% maior do que o grupo sem prejuízo. O nível de CEA alterado mais do que duplicou o risco de vir a óbito pela doença contrapondo-se ao nível normal do marcador tumoral. Ao considerar o estadiamento do tumor, o risco de morrer por câncer de cólon entre os pacientes com estadios III e IV foi 3,67 vezes o risco dos estadios I e II. As variáveis relacionadas ao tratamento antineoplásico não apresentaram significância estatística nos modelos de Cox. O modelo estatístico final de sobrevivência da coorte de pacientes com adenocarcinoma de cólon do INCA atendidos entre 2000 e 2006 incluiu as seguintes variáveis: sexo, idade, nível sérico de CEA e estadiamento e teve uma probabilidade de concordância muito boa de 76%. O poder explicativo das variáveis (R 2 ) no tempo de sobrevivência foi 15,7%. Não houve interação entre essas variáveis. O pressuposto de proporcionalidade dos riscos do modelo de Cox não foi infringido como avaliado por meio dos resíduos de Schoenfeld (valor de p igual a 0,780 do Teste de Qui-quadrado global). Também não foram identificados pontos aberrantes ou influentes.

107 105 Tabela 3 - Razões de risco brutas e ajustadas das variáveis incluídas no modelo de Cox da coorte de pacientes com adenocarcinoma de cólon, atendidos entre 2000 e 2006 no Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA), Rio de Janeiro, Brasil. VARIÁVEIS HR bruto * IC (95%) p-valor # HR ajustado IC (95%) p-valor # Sexo Masculino 1,00 1,00 Feminino 0,76 0,45 1,26 0,286 0,67 0,40 1,14 0,140 Faixa etária (anos) 20 a 49 1,00 1,00 50 a 79 3,83 1,38 10,62 0,010 3,36 1,21 9,36 0, e mais 5,82 1,75 19,37 0,004 8,41 2,46 28,65 < 0,001 Capacidade funcional 0 e 1 1,00 2 e 3 2,25 1,23 4,11 0,008 Estadiamento I e II 1,00 1,00 III e IV 4,20 2,36 7,47 < 0,001 3,67 2,04 6,58 < 0,001 Nível de CEA < 5 1,00 1,00 5 2,62 1,55 4,42 < 0,001 2,35 1,37 4,04 0,002 Início do tratamento fora do INCA Não 1,00 Sim 2,12 0,76 5,89 0,148 * Corresponde a Razão de Risco bruta (Hazard Ratio = HR). # Corresponde ao valor de p do Teste de Wald. Em negrito são os valores significativos a 5%. Corresponde a Razão de Risco ajustada pelas demais variáveis do modelo. Discussão A sobrevivência específica em cinco anos dos pacientes com adenocarcinoma de cólon atendidos no INCA entre 2000 e 2006 foi de 76,70%. Entre os homens da coorte, a sobrevivência foi menor (73,60%) comparada às mulheres (78,80%), porém sem significância estatística. Cabe destacar a existência de obstáculos ao se comparar resultados de estudos de sobrevivência. Primeiramente, são aplicados diferentes critérios de seleção de pacientes, definição e classificação das variáveis entre os estudos. A abrangência do estudo se de base populacional ou hospitalar é outro ponto que deve ser levado em consideração. Por outro lado, as análises podem ser realizadas por diversos métodos 21,22 e em conjunto com a definição da falha ou desfecho irão interferir na interpretação dos resultados. Para o cálculo da sobrevivência específica é necessário o conhecimento da causa básica de óbito de todos os pacientes, o que às vezes não é uma medida tão simples de ser obtida 25. Ainda, no caso

108 106 particular de estudos de sobrevivência de câncer de cólon, alguns estudos optam por agrupálos ao câncer de reto. O estadiamento é um fator prognóstico independente na sobrevivência por câncer de cólon Neste estudo, 42% dos pacientes tinham doença disseminada ao diagnóstico (estadios III e IV agrupados) resultando em menor sobrevivência (60,40%) comparada aos estadios I e II (88,20%). Possivelmente, uma das causas do retardo no diagnóstico é a falta de uma política pública consistente de controle da doença no país por meio do diagnóstico precoce de lesões precursoras com medidas de rastreamento endoscópico fornecidas a uma população alvo. Não somente o retardo, como também a própria dificuldade de acesso ao diagnóstico e ao tratamento dessas lesões pode contribuir para a descoberta da doença em estadios avançados. É importante ressaltar que à medida que ocorre a disseminação da doença no organismo, as probabilidades de sobreviver após o diagnóstico da neoplasia diminuem de cerca de 85% no estadio I a menos de 10% no estadio IV 27. Em um estudo realizado apenas com pacientes com câncer de cólon direito (ceco, cólon ascendente e flexura hepática) diagnosticados e tratados cirurgicamente no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, entre 2002 e 2012, o único fator prognóstico para a sobrevivência em cinco anos foi o estadiamento 29. Os pacientes com estadio III ou IV apresentaram um risco de óbito 2,81 vezes superior aos estadios I ou II, mesmo controlando por idade, sexo e tipo histológico do tumor. Nesta coorte de base hospitalar, 47% dos tumores tinham estadio I ou II e 53% estadio III ou IV 29. Na Noruega, em um estudo de base populacional realizado entre 1993 e 2000 a sobrevivência atuarial em cinco anos após o diagnóstico de câncer de cólon foi de 41%, sendo a relativa de 50% em mulheres e 52% em homens 14. Entre os pacientes que realizaram ressecção cirúrgica com intenção curativa a probabilidade foi de 59%, sem diferença entre sexo. Em relação ao estadiamento, observou-se 77% no estadio I, 60% no II e 47% no III. Não foi observada diferença na sobrevivência de pacientes com tumores localizados no lado esquerdo ou direito. Já a análise de porções específicas do cólon apontou pior sobrevivência nos tumores localizados no cólon transverso, flexura esplênica e cólon descendente comparado aos tumores de outras localizações. Os fatores significativos de mau prognóstico observados nesta coorte foram cirurgia de emergência, estadiamentos II e III, idade superior a 60 anos, hemotransfusão de três ou mais unidades no período pré-operatório, tumores localizados no cólon transverso e no cólon descendente 14. O nível sérico elevado do antígeno carcinoembrionário (CEA) antes do início do tratamento comprometeu a sobrevivência dos indivíduos afetados pelo câncer de cólon nesta

109 107 coorte hospitalar. O risco de morrer pela neoplasia foi 2,35 vezes maior nos pacientes com níveis de CEA acima de cinco ng/ml comparado àqueles com níveis normais. Este marcador tumoral foi descrito inicialmente por Gold e Freedman em 1965 em extratos de tumores malignos do cólon e no tecido intestinal de coelhos e ainda não se encontra bem esclarecido o mecanismo pelo qual o antígeno produzido pelas células normais ou neoplásicas da mucosa do trato digestivo atinge a circulação sanguínea 30. Entretanto, é um fator prognóstico já estabelecido 16,31,32 e é frequentemente utilizado no seguimento dos casos para a avaliação de recorrência da doença, embora o padrão de elevação dos níveis de CEA não tenha diferenciação entre recidiva localizada ou à distância 33. Apesar de ter sido observada no estudo uma pequena proporção de pacientes com capacidade funcional prejudicada (13,24%), a sobrevivência em cinco anos neste grupo mostrou-se significativamente menor (59,50%) comparada aos indivíduos sem prejuízo funcional (79,50%). Ter prejuízo funcional aumenta o risco de óbito em 125% em relação ao grupo com escores 0 e 1. Corroborando com nossos achados de prognóstico ruim, uma coorte hospitalar da Tailândia 34 encontrou 33% de pacientes diagnosticados com câncer de cólon com prejuízo funcional (escores II e III) entre 1995 e 2003 e nenhuma probabilidade de sobrevivência em cinco anos nos casos de pacientes com escore III. A localização do tumor primário no cólon pode interferir na sobrevivência dos acometidos pela doença 14,28,35. Geralmente, tumores localizados no cólon direito (ceco ou flexura hepática ou cólon ascendente ou cólon transverso) 28 ou mais especificamente no cólon transverso 14,35 têm piores prognósticos. Um estudo de base populacional nos EUA entre 1988 e 2003 encontrou um risco de óbito 5% maior entre casos de adenocarcinoma do cólon direito comparado aos de cólon esquerdo (na flexura esplênica ou no cólon descendente ou no cólon sigmoide) 28. A razão para esta diferença ainda não foi esclarecida, mas pode ser sugestiva do envolvimento de fatores ambientais e genéticos e do aumento da incidência de neoplasias no cólon direito 28. Contudo, os achados do presente estudo não revelaram diferenças significativas desta variável no risco de óbito pela neoplasia. As variáveis sociodemográficas e relacionadas ao estilo de vida assim como a presença de comorbidades ao diagnóstico não afetaram a sobrevivência dos pacientes com adenocarcinoma de cólon do INCA. A falta de associação não é unânime. Lincourt e colaboradores 26, ao avaliarem casos de tumores de cólon e de junção retossigmóide de registros hospitalares dos EUA e de Porto Rico entre 1993 e 1996, encontraram como preditores de mortalidade idade maior do que 60 anos, sexo masculino, raça negra e baixa escolaridade. Entretanto, a probabilidade de sobrevivência foi mensurada a partir da data de

110 108 cirurgia até a ocorrência do óbito por qualquer causa ou censura 26. Em estudos populacionais apontou-se uma diminuição da sobrevivência em indivíduos com câncer de cólon e comorbidades diagnosticados entre 2000 e 2011 na Dinamarca 36 e entre indivíduos tabagistas entre 1995 e 1996 nos EUA 37. De uma maneira geral, houve melhora da sobrevivência por câncer de cólon no mundo 38. Esta melhoria tem sido atribuída a três fatores principais: aumento das taxas de ressecção cirúrgica, queda da mortalidade pós-operatória e aumento do uso de quimioterapia adjuvante 39,40. No entanto, esta avaliação ainda não pode ser realizada no país devido à escassez de dados e estudos referentes à sobrevivência após o diagnóstico da neoplasia. Ressalta-se que este estudo esteve sujeito a limitações devido, entre outras causas, o seu caráter retrospectivo. A não localização dos prontuários médicos de alguns pacientes, bem como a ausência de informações nas variáveis selecionadas, reduziu a amostra do estudo. Observou-se a perda de seguimento de alguns pacientes e, nestes casos, foi realizada busca ativa na base de dados do SIM dos sistemas informatizados do INCA. Os indivíduos não localizados na busca ativa foram considerados vivos até a data da última informação do seu prontuário. A utilização desta metodologia foi considerada adequada dada a cobertura satisfatória do registro de óbitos do estado do Rio de Janeiro. Conclusão Em síntese, este estudo identificou os principais fatores associados à sobrevivência em cinco anos após o diagnóstico de adenocarcinoma de cólon em um hospital de referência em Oncologia. Os níveis séricos de CEA pré-tratamento e o estadiamento tumoral foram fatores independentes ligados à probabilidade de morrer pela doença. Neste sentido, atenção especial deve ser dada aos fatores determinantes do diagnóstico da doença em estadios avançados uma vez que pacientes com câncer de cólon podem obter benefícios de estratégias de prevenção primária e de rastreamento. Referências 1. Stewart BW, Wild CP. World Cancer Report Lyon: International Agency for Research on Cancer/World Health Organization; Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C, et al. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013 [citado 10

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114 Artigo IV Câncer de reto: sobrevivência em cinco anos e fatores prognósticos em uma coorte hospitalar Brenda Gasparini 1, Cosme Marcelo Furtado Passos da Silva 2, Marcus Vinicius Motta Valadão da Silva 3 1 Enfermeira, Mestre em Ciências e Doutoranda em Epidemiologia pela Escola Nacional de Saúde Pública Sérgio Arouca (ENSP)/Fiocruz Rio de Janeiro, RJ. 2 Pesquisador do Departamento de Epidemiologia e Métodos Quantitativos em Saúde da ENSP/Fiocruz Rio de Janeiro, RJ. 3 Doutor em Oncologia pelo Instituto Nacional de Câncer Jose Alencar Gomes da Silva (INCA)/Ministério da Saúde, Coordenador do Grupo de Câncer Colorretal do INCA Rio de Janeiro, RJ. Resumo O estudo buscou estimar a sobrevivência específica em cinco anos e avaliar os principais fatores prognósticos associados ao risco de óbito por causa relacionada ao adenocarcinoma de reto utilizando métodos de análise de riscos competitivos. Trata-se de uma coorte retrospectiva de base hospitalar de pacientes atendidos no Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA) entre 2000 e 2006 e acompanhados até A sobrevivência específica em cinco anos foi estimada pelo método de Kaplan-Meier. Para avaliar a associação entre fatores prognósticos e o tempo até a ocorrência do óbito por causa relacionada à neoplasia foram utilizados modelos de riscos proporcionais de Cox (risco específico por causa e sub-distribuição dos riscos). Dos 908 pacientes incluídos no estudo, 48% foram perdidos ou permaneceram vivos ao final do seguimento, 46% morreram por câncer de reto e 5% morreram por outras causas. A sobrevivência específica em cinco anos foi 62%, sendo 73,1% e 50,4% nos estadios iniciais e avançados, respectivamente. O tempo médio de sobrevivência foi de 1325 dias. Os dois tipos de modelos de riscos competitivos identificaram os mesmos fatores de mau prognóstico influenciando o tempo de sobrevivência: idade, capacidade funcional comprometida, níveis sanguíneos elevados de antígeno carcinoembrionário pré-tratamento, estadiamento tumoral, tratamento neoadjuvante e início do tratamento fora do INCA. Descritores: neoplasias retais, análise de sobrevida, prognóstico.

115 113 Abstract We aimed to estimate 5-year specific survival and to evaluate the main prognostic factors associated with the death risk due to rectal adenocarcinoma using competitive risk analysis methods. This is a retrospective hospital-based cohort of patients seen at the Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva between 2000 and 2006 and followed up until Five-year specific survival was estimated using the Kaplan-Meier method. To assess the association between prognostic factors and time to occurrence of death due to the neoplasm, Cox proportional hazards models were used (risk-specific and hazard subdistribution). Of the 908 patients included in the study, 48% were lost or remained alive at the end of follow-up, 46% died from rectal cancer and 5% from other causes. The 5-year cancer-specific survival was 62%, which consisted of 73.1% and 50.4% in the early and advanced stages, respectively. The mean time survival was 1325 days. The two types of competitive risk models identified the same poor prognostic factors influencing survival time: age, impaired performance status, elevated blood levels of pre-treatment carcinoembryonic antigen, tumor staging, neoadjuvant treatment and initiation of treatment in another hospital. Descriptors: rectal neoplasms, survival analysis, prognosis. Introdução O câncer colorretal representa um conjunto de tumores malignos localizados no cólon e no reto e corresponde a terceira neoplasia mais frequente no mundo 1. Tais tumores têm origem epitelial com invasão inicial das camadas submucosa e muscular própria do epitélio do tubo digestivo 2. O tipo histológico adenocarcinoma abrange aproximadamente 95% dos casos 3,4, sendo caracterizado pela presença espalhada das células de Paneth que têm funções anti-bacteriana, anti-fúngica e anti-viral, de células neuroendócrinas ou de pequenos focos de diferenciação em células escamosas 2. Em alguns casos, os adenocarcinomas produzem um componente mucinoso 3. Frequentemente os tumores do cólon e do reto são agrupados em uma única entidade, contudo, suas posições anatômicas impõem diferentes procedimentos para o estadiamento dos tumores, tratamento neoadjuvante (particularmente para o câncer de reto) e abordagens cirúrgicas. Além disso, tais tumores diferem em relação à suas origens embrionárias e seus padrões de metástases 5,6. Provavelmente alguns fatores de risco associados ao câncer de reto diferem daqueles associados ao cólon 6.

116 114 O câncer de reto representa menos de um terço das neoplasias que acometem o intestino grosso 7,8. Todavia, menos da metade destes exibem doença localizada no órgão ao diagnóstico 7. A sobrevivência relativa em cinco anos de parte da população americana foi 66,7% e, considerando a extensão do tumor, foi 88,2% nos tumores localizados no reto, 70% naqueles com disseminação regional da doença e apenas 14% naqueles com disseminação à distância 7. Foi observada melhora da sobrevivência de paciente acometidos pela doença desde a década de 80, inclusive naqueles com estadio avançado ao diagnóstico 7,9 13. Tal fato foi atribuído às mudanças no tratamento, como a introdução da excisão total do mesorreto e a aplicação de radioterapia pré-operatória 9,10,14, bem como melhorias nas técnicas diagnósticas e no estadiamento do tumor 15. A sobrevivência após o diagnóstico de câncer de reto no Brasil ainda é pouco estudada apesar de contribuir para a vigilância epidemiológica do câncer, incluindo a mensuração da efetividade da assistência oncológica. Diante do exposto, o propósito deste estudo foi estimar a sobrevivência em cinco anos e avaliar os principais fatores prognósticos associados ao risco de óbito por causa relacionada ao câncer de reto de pacientes atendidos em uma unidade hospitalar de referência nacional utilizando modelos de riscos competitivos. Materiais e métodos População do estudo Foi realizado um estudo observacional do tipo coorte retrospectivo de base hospitalar no qual o objeto de interesse foi o tempo entre o diagnóstico de adenocarcinoma prima rio de reto (C20) ou de junc ão retossigmóide (C19) e o óbito por causa relacionada à doenc a. Os pacientes adultos com mais de 20 anos de idade diagnosticados entre 01 de janeiro de 2000 e 31 de dezembro de 2006 matriculados no Hospital do Câncer I (HC I) do Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA) com os diagnósticos de interesse compuseram a população-alvo do estudo. A listagem inicial dos casos potencialmente elegíveis foi fornecida pelo Registro Hospitalar de Câncer (RHC) do HC I que coleta informações de maneira periódica por meio de formulários padronizados. Neste trabalho, utilizamos apenas casos analíticos da fonte de dados do RHC. Os casos anali ticos referem-se aos casos de neoplasia maligna cujo planejamento e realizac ão do tratamento integral foram executados no próprio hospital do RHC ou foram diagnosticados neste mas tiveram tratamento iniciado em outro hospital, seguindo indicac ão do hospital do RHC. Também são analíticos os casos diagnosticados em outro hospital, no

117 115 qual o tratamento foi iniciado, mas que vieram ao hospital do RHC para dar continuidade e complementar o primeiro tratamento e permanecer em acompanhamento 16. Os casos elegíveis foram pacientes com tumor primário único que, para ter a confirmação do diagnóstico de adenocarcinoma, realizaram o exame de anatomia patológica da neoplasia no HC I ou a revisão de lâmina histopatológica de outras instituições. Foram excluídos do estudo os pacientes com outros tipos histológicos de câncer de reto (n = 18), com história pessoal anterior de câncer (n = 9), matriculados apenas para a realização de seguimento (n = 1) e cujos prontuários não foram localizados (n = 28). Coleta de dados Para a construc ão do banco de dados do estudo coletou-se informac ões do prontua rio me dico dos casos elegi veis e dos sistemas informatizados do INCA com o objetivo de complementar as informac ões ausentes no banco do RHC e de atualizar o seguimento dos casos inclui dos no estudo. Para isso, foi desenvolvido um instrumento complementar de coleta de dados. As informações referentes aos óbitos, como data e causa básica do óbito, foram coletadas nos sistemas informatizados do INCA que recebem atualizações do Sistema de Informação Sobre Mortalidade (SIM) da Secretaria de Estado de Saúde do Rio de Janeiro (SES/RJ). Variáveis do estudo As variáveis estudadas foram: características sociodemográficas (idade ao diagnóstico do câncer, escolaridade, cor, sexo, situação conjugal, município de procedência), história familiar de câncer, fatores comportamentais (etilismo, tabagismo), características clínicas anterior ao início do tratamento antineoplásico (capacidade funcional segundo a escala do Eastern Cooperative Oncology Group 0 = atividade normal, 1 = sintomas da doença mas deambula e leva seu dia-a-dia normal, 2 = fora do leito mais de 50% do tempo, 3 = no leito mais de 50% do tempo e carente de cuidados mais intensivos ou 4 = preso ao leito, presença de comorbidade, dosagem sérica do antígeno carcinoembrionário - CEA, Índice de Massa Corporal - IMC), características do tumor (estadiamento, tipo histológico, graduação histopatológica), tratamento neoadjuvante, início do tratamento fora do INCA. Em virtude do elevado percentual de perda de informação sobre o estadiamento clínico inicial do tumor ao diagnóstico (54,62%), optou-se por utilizar o estadiamento patológico e agrupá-lo de acordo com a 6ª Edição da Classificação de Tumores Malignos TNM 17. Quando não disponível, o estadiamento clínico foi utilizado.

118 116 Análise dos dados Na análise descritiva dos casos, as variáveis categóricas segundo os desfechos vivo, óbito por câncer de reto e óbito por outras causas foram comparadas pelo teste do quiquadrado ou teste exato de Fisher, considerando-se estatisticamente significativas aquelas com valor de p menor ou igual a 0,05. Foram detectados valores ausentes em algumas varia veis do banco de dados. Para realizar a modelagem de sobrevive ncia e viabilizar a comparac ão dos modelos aninhados foram exclui dos do banco de dados os casos com valores ausentes nessas varia veis. Tambe m foram exclui dos 162 pacientes cujo tratamento inicial foi paliativo. Dessa forma, a população total para o estudo de sobrevivência foi composta por 554 pacientes. Para estimar a probabilidade de sobrevive ncia em cinco anos foi calculado o estimador de produto não parame trico de Kaplan-Meier 18 baseado nos seguintes crite rios: 1) o evento inicial foi diagnóstico prima rio de câncer de reto; 2) o evento final (falha ou desfecho) foi óbito por causa relacionada ao câncer de reto; 3) o peri odo de seguimento ocorreu entre 01 de janeiro de 2000 a 31 de dezembro de 2013; 4) as censuras foram aqueles casos perdidos durante os primeiros 60 meses de seguimento, os óbitos por outras causas ou os casos que permaneceram vivos ao final de 60 meses de seguimento; 5) o tempo de sobrevive ncia foi o tempo decorrido em dias entre as datas de diagnóstico e de ocorre ncia do óbito relacionado à neoplasia de interesse, ou ate o óbito por outras causas ou ate a perda de seguimento, neste caso, considerou-se a última data de consulta ou de realização de exames disponível no prontuário. Para comparar as probabilidades estimadas foi utilizado o teste de hipóteses de log-rank. Para a análise de sobrevivência seguindo a lógica de riscos competitivos utilizou-se dois tipos de modelagem estatística 19 : risco específico por causa e sub-distribuição de riscos. Na abordagem de risco específico por causa, os eventos foram considerados independentes: óbito relacionado ao câncer de reto (status 1) e os demais casos foram censurados (status 0). Já na abordagem por sub-distribuição dos riscos, os eventos foram considerados dependentes: óbito relacionado ao câncer de reto (status 1), óbito por outras causas (status 2) e os demais casos foram censurados (status 0). Neste último caso, o modelo foi ajustado levando-se em conta a totalidade dos desfechos por meio de uma ponderação, ou seja, ao sofrer um desfecho, um indivíduo não foi censurado completamente e recebeu um peso que decaiu gradativamente. Para estimar os efeitos brutos das variáveis controlados pelo estadimento sobre o tempo de sobrevive ncia dos pacientes com câncer de reto, foram calculadas razões de riscos (Hazard Ratios - HR) seguindo-se o modelo semi-parame trico de riscos proporcionais de

119 117 Cox 18,19. As varia veis que, ao teste de Wald (teste de razão de verossimilhança) dos modelos simples, apresentassem o valor de p menor ou igual a 0,20 e a variável sexo foram inclui das nas etapas subsequentes do modelo múltiplo de sobrevivência. A partir de um modelo saturado contendo todas as variáveis significativas da etapa anterior, as variáveis não significaticas a um valor de p menor ou igual a 0,05 no teste de Wald foram excluídas sequencialmente de modo a se obter um modelo final onde todas as variáveis controladas por sexo fossem significativas. Avaliou-se a qualidade do modelo final comparando-os aos demais ajustados por meio da medida global de qualidade do ajuste (deviance), o teste de razão de verossimilhanc as e o coeficiente de determinação (R 2 ). O nível de significância utilizado nos testes estatísticos foi de 5%. A ana lise de resi duos do modelo final buscou identificar pontos aberrantes pelos resi duos deviance e pontos influentes pelo resi duo escore. O pressuposto da proporcionalidade dos riscos foi avaliado pelos resi duos de Schoenfeld. Para as ana lises estati sticas propostas foi utilizado o software livre R versão com o auxílio das bibliotecas survival 21 e mstate 22. Este estudo foi aprovado pelos Comitês de Ética em Pesquisa da Escola Nacional de Saúde Pública Sergio Arouca e do INCA (instituição co-participante) sob Certificado de Apresentação para Apreciação Ética (CAAE) números e , respectivamente. Resultados No período entre 01 de janeiro de 2000 e 31 de dezembro de 2006, foram estudados 908 dos pacientes com câncer primário único de reto matriculados pelo RHC do INCA. A Tabela 1 aponta as características sociodemográficas dos pacientes de acordo com o desfecho apresentado no período de seguimento de cinco anos. Aproximadamente 48% deles ou foram perdidos ou permaneceram vivos ao final do seguimento, 46% morreram em decorrência de causas relacionadas ao câncer de reto e 5% morreram de outras causas. As mulheres acometidas pela neoplasia predominaram na amostra (51,98%), contudo, ocorreram mais óbitos entre os homens em ambas as causas. O câncer de reto foi mais frequente acima dos 50 anos de idade (80,40%) e levou a óbito pela doença 46,25% dos casos. Mais da metade da população do estudo tinha escolaridade abaixo do 1 o grau completo, sendo o óbito também mais frequente neste grupo. Entre indivíduos brancos e com companheiros o número de óbitos foi elevado e aqueles procedentes do município do Rio de Janeiro tiveram um número

120 118 ligeiramente menor de óbitos pela neoplasia. Tabela 1 - Características sociodemográficas dos pacientes com câncer de reto, estratificadas pelo desfecho óbito por causas relacionadas ao câncer de reto e óbito por outras causas, Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva, Rio de Janeiro, Brasil, VARIÁVEIS Vivo Óbito por câncer de reto Óbito por outras causas p-valor # Total n (%) n (%) n (%) n (%) Total , , , ,00 Sexo Masculino , , , ,02 Feminino , , ,58 0, ,98 Total ,00 Faixa etária (em anos) 20 a , ,71 4 8, ,60 50 a , , , ,90 60 a , , ,67 < 0, ,15 > , , , ,35 Total ,00 Escolaridade 1º Grau incompleto , , , ,07 1º Grau completo 76 17, , , ,26 2º Grau completo 75 17, , ,89 0, ,59 Nível superior 29 6, ,52 3 6, ,08 Total ,00 Cor Branca , , , ,45 Não-branca , , ,83 0, ,55 Total ,00 Situação conjugal Com companheiro , , , ,22 Sem companheiro , , ,68 0, ,78 Total ,00 Procedência Município do RJ , , , ,86 Outros municípios , , ,67 0, ,14 Total ,00 # Corresponde ao valor de p do Teste Qui-quadrado ou do Teste Exato de Fisher. Em negrito são os valores significativos a 5%. RJ = Rio de Janeiro. Na Tabela 2 são descritas as características clínicas, patológicas e relacionadas ao tratamento dos pacientes de acordo com o desfecho apresentado. Observou-se maior proporção de pessoas com história familiar de câncer e com comorbidades ao diagnóstico, aproximadamente 55% em ambos os casos. Considerando os hábitos de vida dos pacientes, aproximadamente 48% das mortes pela neoplasia ocorreram entre aqueles que declaram consumir ou já ter consumido bebidas alcoólicas e o percentual foi semelhante para o tabaco. O sobrepeso e a obesidade afetaram mais de 43% dos pacientes e juntos representaram por

121 119 volta de 38% dos óbitos pela doença. A capacidade funcional pré-tratamento foi considerada boa (escores 0 e 1) em quase 90% dos casos da doença. Considerando os fatores ligados à biologia do tumor, observou-se um predomínio de tumores com moderado grau de diferenciação (91,90%) (Tabela 2). Aproximadamente metade dos pacientes possuía nível sérico do antígeno carcinoembrionário pré-tratamento dentro dos padrões de normalidade (menor que cinco ng/dl), porém, 62,29% dos óbitos por câncer de reto ocorreram entre os que tinham níveis alterados do antígeno. Os casos de adenocarcinoma mucinoso corresponderam a menos de 10% da população estudada com proporção inferior de óbitos pela neoplasia. Em torno de 55% tinha estadiamento entre III e IV, contudo nos óbitos por câncer de reto esse percentual foi de 74,57%. Mais de 97% dos casos iniciou o tratamento antineoplásico no INCA. Os tratamentos neoadjuvante e paliativo foram administrados em 44,16% e 17,84% dos pacientes da coorte hospitalar. Após a exclusão dos 162 pacientes com câncer de reto com tratamento inicial paliativo, a probabilidade de sobrevivência em cinco anos observada na coorte hospitalar foi 62% (IC a 95%: 58% 66,30%) e o tempo médio de sobrevivência foi 1325 dias. Considerando a extensão do tumor, nos estadios I e II a sobrevivência foi 73,10% (IC a 95%: 67,90% 78,60%) e nos estadios III e IV foi 50,40% (IC a 95%: 44,60% 57%). A Tabela 3 apresenta os tempos médios e as probabilidades de sobrevivência em cinco anos, segundo características dos pacientes com câncer de reto, e estratificadas pelo estadiamento do tumor. Não foi observada diferença significativa de sobrevivência entre homens e mulheres. Menores probabilidades foram observadas na doença avançada em todas as categorias, exceto nos indivíduos com mais de 75 anos de idade. Neste grupo etário, evidenciou-se sobrevivência aproximada de 37% na doença localizada e 40% na avançada. Pacientes desnutridos tiveram comprometidas as suas probabilidades de sobreviver com significância estatística nos estadios I e II. Em relação à capacidade funcional, significante redução da sobrevivência foi observada nos escores 2 e 3.

122 120 Tabela 2 - Características clínicas, patológicas e relacionadas ao tratamento dos pacientes com câncer de reto, estratificadas pelo desfecho óbito por causas relacionadas ao câncer de reto e óbito por outras causas, Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva, Rio de Janeiro, Brasil, (continua) Óbito por Óbito por Vivo VARIÁVEIS câncer de reto outras causas p-valor # Total n (%) n (%) n (%) n (%) Histórico familiar de câncer Sim , , , ,16 Não , , ,17 0, ,84 Total ,00 Tabagismo Sim 83 19, ,23 4 8, ,18 Não , , , ,10 0,259 Ex-tabagista , , , ,71 Total ,00 Etilismo Sim , , , ,41 Não , , , ,68 0,251 Ex-etilista 43 9, , , ,92 Total ,00 Comorbidade Sim , , , ,43 Não , , ,33 0, ,57 Total 100,00 IMC Desnutrição 16 3, , , ,45 Eutrofia , , , ,80 0,001 Sobrepeso/Obesidade , , , ,75 Total ,00 Capacidade funcional 0 e , , , ,49 2 e , , ,50 < 0, ,51 Total ,00 Nível de CEA* < , , , , , , ,92 < 0, ,04 Total ,00 Graduação histopatológica Grau I 17 3, ,43 3 6, ,83 Grau II , , , ,90 - Grau III 11 2, , ,27 Total ,00 Tipo histológico Mucinoso 47 10, ,81 3 6, ,58 Não-mucinoso , , ,75 0, ,42 Total ,00 Estadiamento I II , , , ,85 III IV , , ,72 < 0, ,15 Total ,00 Neoadjuvância Sim , , , ,16 Não , , ,42 0, ,84 Total ,00

123 121 Tabela 2 Características clínicas, patológicas e relacionadas ao tratamento dos pacientes com câncer de reto, estratificadas pelo desfecho óbito por causas relacionadas ao câncer de reto e óbitos por outras causas, Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva, Rio de Janeiro, Brasil, (conclusão) Óbito por Óbito por Vivo VARIÁVEIS câncer de reto outras causas p-valor # Total n (%) n (%) n (%) n (%) Paliativo Sim 11 2, ,00 4 8, ,84 Não , , ,67 < 0, ,16 Total ,00 Início do tratamento fora do INCA Sim 8 1, , ,31 Não , , ,00 0, ,69 Total ,00 # Corresponde ao valor de p do Teste Qui-quadrado ou do Teste Exato de Fisher. Em negrito são os valores significativos a 5%. * Corresponde ao antígeno carcinoembrionário (CEA). Os pacientes que apresentaram níveis alterados de CEA antes do início do tratamento contra o câncer apresentaram menor sobrevivência comparada àqueles com níveis normais (62,80% nos estadios I e II e 44,50% nos estadios III e IV) (Tabela 3). Os tumores do tipo mucinoso ou pouco diferenciados corresponderam à pior sobrevivência na coorte hospitalar. O mesmo ocorreu nos casos de câncer de reto que receberam tratamento neoadjuvante ou que tiveram início do tratamento fora do INCA. As Tabelas 4, 5 e 6 apresentam as estimativas de risco apenas do desfecho óbito relacionado ao câncer de reto, considerando o método de análise de eventos competitivos utilizado. A Tabela 4 apresenta as razões de risco estimadas na análise univariada. As variáveis que mostraram associações significativas ao risco de óbito em ambos os métodos de estimação foram: idade, situação conjugal, IMC, capacidade funcional, nível de CEA, graduação histopatológica do tumor, estadiamento, neoadjuvância e início do tratamento fora do INCA.

124 122 Tabela 3 - Tempo médio e probabilidade de sobrevivência em cinco anos dos pacientes com câncer de reto de acordo com o estadiamento. VARIÁVEIS Sexo Estadios I a II Estadios III a IV S(t) * IC (95%) p-valor # Tempo médio $ S(t) * IC (95%) p-valor # Tempo médio $ Masculino 0,731 0,656 0, ,512 0,430 0, Feminino 0,730 0,662 0,806 0, ,497 0,418 0,590 0, Faixa etária (em anos) 20 a 49 0,733 0,626 0, ,498 0,377 0, a 59 0,714 0,602 0, ,516 0,409 0, < 0,001 0, a 75 0,799 0,734 0, ,524 0,438 0, > 75 0,372 0,214 0, ,402 0,247 0, IMC Desnutrição 0,486 0,268 0, ,312 0,113 0,864 Eutrofia 0,668 0,590 0,757 0, ,528 0,446 0,624 0, Sobrepeso/Obesidade 0,811 0,747 0, ,497 0,415 0, Capacidade funcional 0 e 1 0,751 0,699 0, ,530 0,469 0, ,002 0,001 2 e 3 0,441 0,259 0, ,234 0,109 0, Nível de CEA < 5 0,786 0,727 0, ,557 0,479 0, ,628 0,537 0,734 0, ,445 0,364 0,545 0, Graduação histopatológica Grau I 0,778 0,549 1, ,375 0,153 0,917 Grau II 0,748 0,696 0,805 0, ,514 0,454 0,582 0, Grau III 0,333 0,150 0, ,333 0,116 0, Tipo histológico Não-mucinoso 0,750 0,695 0, ,514 0,453 0, Mucinoso 0,634 0,506 0,795 0, ,400 0,234 0,684 0, Neoadjuvância Não 0,873 0,822 0, ,541 0,472 0, Sim 0,525 0,439 0,628 < 0, ,420 0,323 0,548 0, Início do tratamento fora do INCA Não 0,737 0,685 0, ,506 0,447 0, Sim 0,400 0,137 1,00 0, ,400 0,137 1,00 0, * S(t) - Corresponde a probabilidade de sobrevivência em cinco anos. $ Corresponde ao tempo médio de sobrevivência em dias completos. # Corresponde ao valor de p do Teste log-rank. Em negrito são os valores significativos a 5%. As variáveis: escolaridade, estado conjugal, cor da pele, procedência, tabagismo, etilismo, comorbidade e história familiar de câncer não apresentaram significância estatística a 20%

125 123 Tabela 4 - Estimativas brutas do risco de óbito relacionado ao câncer de reto segundo o método de análise de eventos competitivos aplicado. VARIÁVEIS Risco específico Sub-distribuição dos riscos HR IC (95%) p-valor # HR IC (95%) p-valor # Idade 1,01 0,99 1,02 0,348 1,00 0,99 1,01 0,580 Sexo Masculino Ref. Ref. Feminino 0,99 0,75 1,31 0,934 1,00 0,76 1,32 0,994 Situação conjugal Com companheiro Ref. Ref. Sem companheiro 1,24 0,94 1,64 0,128 1,25 0,94 1,65 0,121 IMC Eutrofia Ref. Ref. Desnutrição 1,47 0,82 2,62 0,193 1,38 0,78 2,47 0,270 Sobrepeso/ Obesidade 0,77 0,58 1,03 0,075 0,78 0,59 1,05 0,098 Capacidade funcional 0 e 1 Ref. Ref. 2 e 3 2,49 1,65 3,74 < 0,001 2,52 1,68 3,79 < 0,001 Nível de CEA < 5 Ref. Ref. 5 1,79 1,35 2,36 < 0,001 1,72 1,30 2,27 < 0,001 Graduação histopatológica Grau I Ref. Ref. Grau II 0,81 0,38 1,73 0,592 0,86 0,40 1,83 0,693 Grau III 1,99 0,79 5,00 0,143 2,20 0,88 5,50 0,093 Tipo histológico Não-mucinoso Ref. Ref. Mucinoso 1,22 0,82 1,82 0,328 1,26 0,85 1,88 0,251 Estadiamento I II Ref. Ref. III IV 2,18 1,63 2,92 < 0,001 2,12 1,59 2,83 < 0,001 Neoadjuvância Não Ref. Ref. Sim 2,12 1,61 2,81 < 0,001 2,11 1,60 2,79 < 0,001 Início do tratamento fora do INCA Não Ref. Ref. Sim 1,98 0,88 4,47 0,100 2,07 0,92 4,68 0,079 Corresponde a Razão de Risco bruta (Hazard Ratio = HR). # Corresponde ao valor de p do Teste de Wald. Em negrito são os valores significativos a 20%. As demais variáveis estudadas não apresentaram significância estatística a 20%. A Tabela 5 apresenta as estimativas das razões de risco ajustadas pelo estadiamento do tumor. As variáveis que mantiveram associações significativas a um nível de 20% ao risco de óbito em ambos os métodos de estimação foram: idade, situação conjugal, IMC, capacidade funcional, nível de CEA, graduação histopatológica, neoadjuvância e início do tratamento fora do INCA. O tipo histológico tornou-se significativo em relação às estimativas brutas.

126 124 Tabela 5 - Estimativas do risco de óbito relacionado ao câncer de reto ajustadas por estadiamento do tumor e segundo o método de análise de eventos competitivos aplicado. VARIÁVEIS Risco específico Sub-distribuição dos riscos HR IC (95%) p-valor # HR IC (95%) p-valor # Idade 1,01 0,99 1,02 0,239 1,00 0,99 1,02 0,419 Sexo Masculino Ref. Ref. Feminino 1,01 0,76 1,33 0,963 1,02 0,77 1,35 0,895 Situação conjugal Com companheiro Ref. Ref. Sem companheiro 1,22 0,92 1,62 0,163 1,22 0,92 1,61 0,166 IMC Eutrofia Ref. Ref. Desnutrição 1,46 0,81 2,61 0,200 1,35 0,76 2,41 0,304 Sobrepeso/ Obesidade 0,78 0,58 1,03 0,085 0,79 0,59 1,06 0,118 Capacidade funcional 0 e 1 Ref. Ref. 2 e 3 2,42 1,61 3,64 < 0,001 2,45 1,63 3,69 < 0,001 Nível de CEA < 5 Ref. Ref. 5 1,64 1,23 2,17 < 0,001 1,57 1,17 2,08 0,002 Graduação histopatológica Grau I Ref. Ref. Grau II 0,73 0,34 1,57 0,426 0,77 0,36 1,63 0,491 Grau III 1,99 0,79 5,00 0,142 2,16 0,86 5,41 0,101 Tipo histológico Não-mucinoso Ref. Ref. Mucinoso 1,48 0,98 2,22 0,061 1,54 1,03 2,31 0,037 Neoadjuvância Não Ref. Ref. Sim 2,27 1,72 3,01 < 0,001 2,31 1,74 3,05 < 0,001 Início do tratamento fora do INCA Não Ref. Ref. Sim 1,90 0,84 4,28 0,123 1,99 0,88 4,48 0,098 Corresponde a Razão de Risco (Hazard Ratio = HR) ajustada por estadiamento. # Corresponde ao valor de p do Teste de Wald. Em negrito são os valores significativos a 20%. Na avaliação dos modelos múltiplos, após a exclusão das variáveis não significativas uma a uma, chegou-se aos modelos finais apresentados na Tabela 6 de acordo com a modelagem de eventos competitivos utilizada. Estes modelos finais foram comparados aos demais ajustados usando o teste de razão de verossimilhança e não foram observadas diferenças significativas, ou seja, tratou-se de modelos parcimoniosos em relação aos demais. Observou-se que ambos os modelos continham as mesmas variáveis, porém, com pequenas diferenças nas suas estimativas de efeito. O modelo final ajustado por risco específico explicou 15,4% da variabilidade dos dados enquanto aquele ajustado por sub-distribuição dos riscos explicou 7,8%.

127 125 Tabela 6 - Modelagem múltipla do desfecho óbito relacionado ao câncer de reto de acordo com o método de análise de eventos competitivos aplicado. VARIÁVEIS Risco específico Sub-distribuição de riscos HR ajustado IC (95%) p-valor # HR ajustado IC (95%) p-valor # Idade 1,01 1,00 1,02 0,045 1,01 1,00 1,02 0,070 Sexo Masculino Ref. Ref. Feminino 1,13 0,85 1,51 0,381 1,16 0,88 1,54 0,291 Capacidade funcional 0 e 1 Ref. Ref. 2 e 3 2,17 1,43 3,28 < 0,001 2,34 1,55 3,53 < 0,001 Nível de CEA < 5 Ref. Ref. 5 1,55 1,17 2,06 0,002 1,52 1,15 2,01 0,004 Estadiamento I II Ref. Ref. III IV 2,24 1,67 3,00 < 0,001 2,24 1,67 3,00 < 0,001 Neoadjuvância Não Ref. Ref. Sim 2,43 1,81 3,26 < 0,001 2,52 1,88 3,38 < 0,001 Início do tratamento fora do INCA Não Ref. Ref. Sim 3,31 1,43 7,62 0,005 3,57 1,55 8,22 0,003 Teste Wald global < 0,001 < 0,001 R 2 ajustado 15,4% 7,8% Corresponde ao HR = Hazard Ratio ajustado por todas as variáveis do modelo múltiplo. # Corresponde ao valor de p do Teste de Wald. Em negrito destacam-se valores significativos a 5%. Na Tabela 6 observa-se que o risco de óbito por câncer de reto aumentou com o envelhecimento dos pacientes de modo significativo na modelagem por risco específico. O nível elevado de CEA pré-tratamento aumentou cerca de 50% o risco de morrer pela neoplasia comparado ao nível normal do marcador tumoral. Considerando o estadiamento tumoral, as duas modelagens apresentaram a mesma estimativa, elevando-se mais que o dobro o risco de morrer no estadiamento avançado (III e IV) comparado ao inicial (I e II). As variáveis sexo, idade, capacidade funcional, nível de CEA, estadiamento, neoadjuvância e início do tratamento fora do INCA, incluídas nos modelos finais de sobrevivência dos pacientes com câncer de reto do INCA, não violaram o princípio de proporcionalidade de riscos do modelo de Cox. Isto foi verificado pelos resíduos de Schoenfeld (dados não mostrados). Discussão Neste estudo, a estimativa da sobrevivência específica em cinco anos dos casos de

128 126 câncer de reto atendidos no INCA entre 2000 e 2006 foi 62%. Não foi observada diferença significativa entre homens e mulheres. Contudo, considerando a extensão do tumor, a probabilidade de sobreviver pela neoplasia reduziu de 73,10% nos estadios I e II a 50,40% nos estadios III e IV. Um estudo de base hospitalar, que incluiu casos de adenocarcinoma de reto médio e distal submetidos à cirurgia eletiva no Hospital das Clínicas de Porto Alegre, encontrou uma sobrevivência em cinco anos de 51% que piorou na medida em que houve avanço da doença (estadios mais avançados) 23. Nessa coorte de Porto Alegre, os fatores prognósticos associados ao risco de óbito pela neoplasia foram: diferenciação tumoral, grau de penetração do tumor na parede e comprometimento linfonodal. No Serviço de Gastroenterologia Cirúrgica do Hospital do Servidor Público Estadual - Francisco Morato de Oliveira em São Paulo, a estimativa da sobrevivência em cinco anos de casos de câncer de reto tratados cirurgicamente havia sido semelhante (51,3%) 24. O estadiamento avançado foi fator independente de mau prognóstico para os pacientes com câncer de reto na coorte hospitalar estudada. O risco de morrer pela neoplasia dos casos agrupados nos estadios III e IV foi superior ao dobro do risco nos estadios I e II. Outra coorte hospitalar na China que avaliou a sobrevivência global, entre 1960 e 2011, encontrou resultados similares 25. Comparado ao estadio I, o risco de morrer por qualquer causa foi maior 1,87 vezes no estadio III e 2,19 vezes no IV 25. A probabilidade de sobreviver à doença no estadio IIIA foi mais favorável (80%) comparada ao estadio II (73%) em um estudo com casos de parte da população americana de 1988 a , sendo menores os tumores do estadio IIIA. A razão de riscos entre estes estadiamentos foi 1,11 (p<0,001). O critério que diferencia ambos os estadiamentos é a presença ou ausência de metástase em linfonodos, baseado no Sistema TNM de estadiamento tumoral 17. Contudo, tais resultados não podem ser comparados aos nossos devido, entre outros aspectos, ao fato deste estudo ser de nível populacional com utilização de dados de hospitais com diferentes padõres e também mais antigos. A identificação de fatores prognósticos associados à sobrevida de neoplasias contribui para o planejamento terapêutico e a predição de desfechos. No câncer de reto, os principais fatores estão ligados às características clínicas e patológicas do tumor: elevação de níveis séricos do antígeno-carcinoembrionário (CEA) e do antígeno carboidrato (CA) 19.9, extensão do tumor, envolvimento linfonodal e/ou peritoneal, presença de metástases à distância, invasão de vasos sanguíneos ou linfáticos, presença de tumor residual após cirurgia com intenção curativa (especialmente as margens cirúrgicas positivas) e tipo histológico

129 127 mucinoso Atualmente, com o avanço em pesquisas genéticas e moleculares, outros fatores foram identificados: mutações nos genes APC, DCC, EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico), KRAS e Serpin B5, nas proteínas p53 27,30, perda do gene supressor de tumor PTEN, a instabilidade dos microssatélites, entre outros 27. Tanto o nível do CA 19.9 quanto os fatores genéticos e moleculares citados acima não estavam disponíveis para a inclusão na análise da coorte avaliada neste estudo. Os pacientes com mais de 75 anos apresentaram pior sobrevivência no presente estudo, sendo aproximadamente 37% nos estadios I e II da doença e 40 % nos estadios III e IV. O envelhecimento mostrou ser um fator prognóstico importante para o câncer de reto. Outros estudos apontaram resultados semelhantes 9,10,13,26, Observou-se uma diminuição da sobrevivência neste grupo etário desde a década de 80 em um estudo de base populacional da Holanda 13. Pacientes em idade avançada tendem a apresentar um maior número de comorbidades que podem mascarar os sintomas do câncer e retardar o seu diagnóstico. Além disso, o planejamento do tratamento antineoplásico pode ser influenciado pelo padrão de comorbidade. Na Dinamarca, entre 2000 e 2011, identificou-se um pior prognóstico associado à prevalência de comorbidades nos casos da neoplasia 33. No INCA, 55,43% dos pacientes possuíam comorbidades ao diagnóstico do câncer de reto, contudo, não foi observada associação com o desfecho óbito pela doença. A capacidade funcional comprometida (escores 2 e 3) contribuiu para a diminuir a probabilidade de sobreviver à doença neste estudo. Resultado semelhante foi observado em uma coorte hospitalar tailandesa 31 entre 1995 e A sobrevivência em cinco anos dos pacientes nesta condição foi 12% 31. Os níveis séricos do antígeno carcinoembrionário (CEA) elevados antes do início do tratamento oncológico prejudicaram significativamente a probabilidade de sobreviver à doença neste estudo. Entre os pacientes nesta condição, o risco ajustado de morrer por câncer de reto foi aproximadamente 50% maior comparado àqueles com níveis normais do antígeno. O valor prognóstico do CEA no câncer de reto foi previamente identificado 27, Uma coorte hospitalar suíça contendo casos da neoplasia nos estadios I a III tratados cirurgicamente entre 1994 e 2008 mostrou um risco 98% maior de morrer por qualquer causa e 108% maior de ter recorrência da doença nos pacientes que apresentaram elevação do CEA antes da cirurgia 32. No entanto, a elevação do CEA antes do tratamento neoadjuvante naquela coorte não foi associada à sobrevivência global em cinco anos 37. O tratamento do câncer de reto é baseado em múltiplas modalidades conforme a extensão da neoplasia 38. As cirurgias locais, tais como polipectomia, excisão transanal e

130 128 microcirurgia endoscópica transanal, são direcionadas aos tumores T1/T2N0M0 (estadio I). Já as cirurgias mais complexas que envolvem a ressecção transabdominal são direcionadas aos demais estadiamentos. Adicionalmente, os tumores nos estadios II e III (localmente avançados com ou sem metástase em linfonodos regionais) são tratados com quimioterapia e radioterapia concomitantes pré-operatória seguido de cirurgia com intenção curativa 38. Nestes casos, o tratamento adjuvante com quimioterapia é indicado preferencialmente durante os seis meses seguintes a cirurgia 38. Têm sido observados benefícios da neoadjuvância nos casos de doença localmente avançada, que vão desde a redução do tamanho e do volume do tumor até o controle local da doença e a preservação esfincteriana, comparados à cirurgia exclusiva ou quimioterapia e radioterapia pós-operatória Os tumores em estadio IV com doença em fígado ou pulmão ressecável podem receber quimioterapia neoadjuvante seguida de cirurgia e quimioterapia adjuvante. Neste estudo, 44,16% dos pacientes com câncer de reto receberam tratamento neoadjuvante e tiveram menores probabilidades de sobreviver à doença independente do estadiamento do tumor. Esta modalidade de tratamento elevou em torno de 2,5 vezes o risco de morrer pela doença comparado risco dos pacientes que não receberam o tratamento. Outros estudos apontaram resultados divergentes ao nosso, nos quais não foram observadas associações entre a neoadjuvância e o risco de óbito nos pacientes com câncer de reto 32,43. A aplicação de radioterapia neoadjuvante trouxe benefício à sobrevivência de pacientes com câncer de reto nos estadios II e III na Holanda 9 entre 1989 e Alguns estudos apontam que a aplicação da quimioterapia e da radioterapia pré-operatória tem mostrado redução da recorrência da doença, mas não a melhoria da sobrevivência global 44,45. Os indivíduos que iniciaram o tratamento fora do INCA tiveram prejuízo significativo na sobrevivência específica em cinco anos. Supostamente, teria faltado expertise dos profissionais envolvidos no primeiro atendimento ou até mesmo recursos para o diagnóstico ou tratamento adequado. A explicação para tal achado é que esses casos encaminhados ao INCA tendem a apresentar doenças com uma complexidade maior e, de certa forma, com pior prognóstico. Além do mais, o tempo entre o início do tratamento contra a doença e a efetiva continuidade do mesmo no hospital de referência pode ter contribuído para o cenário observado. Os casos de tumores malignos localizados na junção retossigmóide representam uma mistura de pacientes com verdadeiros tumores de cólon (acima da reflexão peritoneal) e de reto (abaixo da reflexão) 46. Não existe padronização em relação aos seus estudos, se devem ser agrupados aos casos de câncer de cólon ou aos de reto. Neste estudo, optamos por agrupá-

131 129 los ao câncer de reto conforme metodologia dos estudos de sobrevivência de base populacional do Programa americano SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) 8,46,47 e do Grupo de trabalho europeu EUROCARE 12,48. No entanto, as comparações entre as estimativas de sobrevivência para o câncer de reto obtidas neste estudo e as estimativas fornecidas pelos demais estudos devem considerar o tipo de população estudada, as diferenças metodológicas (critérios de elegibilidade e análise dos dados), o período de inclusão dos casos e a mortalidade por outras causas a fim de explicar parte das diferenças observadas. Este estudo usou duas abordagens estatísticas para modelar os eventos competitivos ligados ao óbito por câncer de reto. Na presença de riscos competitivos, cada indivíduo está simultaneamente em risco de k eventos e a ocorrência de um evento elimina a chance de qualquer outro 19. A principal diferença entre as abordagens está no grupo de risco para cada evento 19. No risco específico por causa, todos os indivíduos permanecem no grupo de risco até que a censura administrativa ocorra. O objetivo é estimar o efeito de uma co-variável sobre um evento específico e os demais casos são tratados como censura não informativa 19 (isto é, os indivíduos censurados por perda de seguimento têm a mesma probabilidade de sofrer um evento posterior comparada aos indivíduos que permanecem no estudo). Além do mais, nesta abordagem, os tempos entre o evento de interesse e os competitivos devem ser independentes, o que geralmente não ocorre 19. Na sub-distribuição dos riscos, à medida que ocorre um evento competitivo, o indivíduo não sai do grupo de risco, mas recebe um peso que decresce a cada momento em que ocorre o evento de interesse (no caso, o óbito por câncer de reto). Esta abordagem não pressupõe tempos independentes 16. As duas abordagens aplicadas aos dados de câncer de reto chegaram aos mesmos fatores prognósticos, com algumas diferenças na magnitude das estimativas de risco. Algumas limitações, inerentes ao desenho de estudo retrospectivo e de base hospitalar, como o viés de aferição (em razão da falta de acurácia, perda de informação e prontuários não localizados) e o viés de seleção, podem não ter sido controladas. Sendo assim, os resultados apresentados devem ser interpretados ponderando essas limitações. Outro ponto importante é o cálculo da sobrevivência específica por causa, pois requer o conhecimento exato da causa de óbito 49. Os óbitos por outras causas podem ser sub-registrados em pacientes com câncer uma vez que muitos deles são registrados simplesmente como câncer na declaração de óbito 49.

132 130 Conclusão Os fatores prognósticos relevantes associados à piora da sobrevivência em cinco anos dos pacientes com câncer de reto neste estudo foram: idade superior a 75 anos, capacidade funcional comprometida, níveis sanguíneos elevados de CEA antes do início do tratamento contra o câncer, estadiamento tumoral, neoadjuvância e início do tratamento fora do INCA. Cabe destacar que a doença foi diagnosticada em estadio avançado em mais de 50% dos casos e que muitos destes poderiam ter sido beneficiados pela implantação de um sistema de rastreamento populacional que visa a identificação e o tratamento de lesões precursoras. Contudo, a simples antecipação diagnóstica sem a ampliação da intervenção terapêutica efetiva pode não trazer benefícios para os pacientes. Outra questão a ser considerada é o aumento da incidência da neoplasia com a idade. A proporção de idosos com câncer de reto pode vir a aumentar no futuro em virtude, entre outras causas, do envelhecimento populacional. Portanto, especial atenção deve ser dispensada a este grupo com a participação interdisciplinar na tomada de decisões considerando qualquer incapacidade, status nutricional, isolamento social ou familiar, depressão, uso de múltiplos fármacos, desordens cognitivas ou funcionais, assim por diante, para a deliberação do tratamento antineoplásico. Os resultados apresentados relacionados ao tratamento neoadjuvante merecem investigações minuciosas posteriores. Referências 1. Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C, et al. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013 [citado 10 de maio de 2014]; Disponível em: 2. Hamilton SR, Aaltonen LA, editors. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and genetics of tumours of the digestive system. Lyon: IARC Press; De Leon MP, Di Gregorio C. Pathology of colorectal cancer. Dig Liver Dis. 2001;33(4): Treanor D, Quirke P. Pathology of colorectal cancer. Clin Oncol. 2007;19(10): Tamas K, Walenkamp AME, de Vries EGE, van Vugt MATM, Beets-Tan RG, van Etten B, et al. Rectal and colon cancer: Not just a different anatomic site. Cancer Treat Rev sep;41(8):671 9.

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137 135 8 CONSIDERAÇÕES FINAIS Esta tese apontou a elevação das taxas de mortalidade por câncer colorretal na população de adultos com mais de 35 anos no estado do Rio de Janeiro em ambos os sexos entre 1980 e Esta observação foi consistente com os estudos publicados previamente, sendo comparável às taxas de mortalidade em diferentes cidades e regiões do Brasil. Este cenário pode estar ligado a muitos fatores incluindo características demográficas, estilo de vida e consumo alimentar, falta de conscientização dos profissionais de saúde a respeito da enfermidade, o que diminui a chance de oferecer um rastreamento oportunístico à população de risco, e dificuldade de acesso ao tratamento efetivo. A elevação do risco de óbito por CCR em sucessivas gerações e uma leve diminuição do risco nas gerações mais recentes caracterizou o efeito de coorte nesta população. A elevação ocorreu a partir da década de 20 em homens e de meados da década de 40 em mulheres, sugerindo mudanças no padrão de exposição desta população. O câncer colorretal está relacionado ao processo biológico de envelhecimento e isto foi evidenciado neste estudo com o significativo efeito idade em ambos os sexos. As taxas de mortalidade da neoplasia aumentaram com a idade entre 1980 e A sobrevivência específica em cinco anos foi 62% para câncer de reto e 76,7% para câncer de cólon nesta coorte hospitalar. O Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva é a referência nacional para tratamento oncológico, possui profissionais com alto nível de capacitação e tecnologia diagnóstica e terapêutica de ponta e isto pode refletir em estimativas de sobrevivência mais promissoras. Na análise de sobrevivência é comum se deparar com eventos que competem com o desfecho de interesse que, neste estudo, foi o óbito por câncer de cólon e de reto e o óbito por causa relacionada à doença. Por tratar-se de uma neoplasia com longo período de latência e com possibilidade de cura ou de remissão após o tratamento, os indivíduos acometidos pela neoplasia estão sujeitos a outras causas de óbito ao longo da vida. Neste sentido, modelos de sobrevivência que incorporam os eventos competitivos em sua análise são pouco utilizados na literatura. Os fatores prognósticos significativos associados à piora da sobrevivência por câncer de cólon no INCA foram: estadiamento tumoral avançado e nível sérico elevado do antígeno carcinoembrionário pré-tratamento. A aplicação dos métodos risco específico por causa e sub-distribuição dos riscos aos

138 136 dados de câncer de reto identificaram fatores prognósticos semelhantes. A sobrevivência específica por câncer de reto esteve associada negativamente ao estadiamento tumoral avançado, nível sérico elevado do CEA pré-tratamento, capacidade funcional comprometida, idade, tratamento neoadjuvante e início do tratamento fora do INCA. Diante do exposto, torna-se necessária a adoção de medidas que visem diminuir a carga do câncer colorretal em nosso meio. O monitoramento contínuo das taxas de incidência, mortalidade e sobrevivência pela doença pode trazer embasamento teórico para a elaboração de políticas públicas voltadas à população de risco. A adoção de estratégias de rastreamento pode proporcionar o tratamento imediato das lesões precursoras identificadas e o diagnóstico da doença em estágios iniciais, aumentando a chance de cura. Além disso, esforços devem estar voltados à garantia de tratamento de qualidade dos pacientes com a ampliação e o fortalecimento da rede de assistência oncológica. A identificação de fatores prognósticos associados à sobrevivência pela neoplasia contribui para o planejamento terapêutico multidisciplinar e para o seguimento dos pacientes ao longo dos anos. É fundamental a replicação deste estudo em outras coortes hospitalares a fim de compreender os determinates da doença.

139 137 REFERÊNCIAS 1. Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C, et al. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013 [citado 10 de maio de 2014]; Disponível em: 2. Siegel RL, Miller KD, Fedewa SA, Ahnen DJ, Meester RGS, Barzi A, et al. Colorectal cancer statistics, CA Cancer J Clin Mar. 3. Sandler RS. Epidemiology and risk factors for colorectal cancer. Gastroenterol Clin North Am. 1996;25(4): Boyle P, Leon ME. Epidemiology of colorectal cancer. Br Med Bull. 2002;64(1): Instituto Nacional de Câncer (Brasil). Estimativa 2016 [Internet]. [citado 20 de junho de 2015]. Disponível em: 6. Tamas K, Walenkamp AME, de Vries EGE, van Vugt M a. TM, Beets-Tan RG, van Etten B, et al. Rectal and colon cancer: not just a different anatomic site. Cancer Treat Rev Sept;41(8): Greystoke A, Mullamitha SA. How many diseases are colorectal cancer? Gastroenterol Res Pract Mar;2012: Wei EK, Giovannucci E, Wu K, Rosner B, Fuchs CS, Willett WC, et al. Comparison of risk factors for colon and rectal cancer. Int J Cancer. 2004;108(3): Spencer AP. Anatomia humana básica. 2 o ed. São Paulo: Manole; Stewart BW, Wild CP. World Cancer Report Lyon: International Agency for Research on Cancer/World Health Organization; Cruz-Bustillo Clarens D. Molecular genetics of colorectal cancer. Rev Esp Enfermedades Dig. 2004;96(1): Hamilton SR, Aaltonen LA, editors. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and genetics of tumours of the digestive system. Lyon: IARC Press; 2000.

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150 148 APÊNDICE A FICHA COMPLEMENTAR DE COLETA DE DADOS IDENTIFICAÇÃO DO PACIENTE Número na pesquisa: (continua) Número do prontuário: Iniciais do nome completo: Iniciais do nome da mãe completo: Bairro de residência: ETILISMO E TABAGISMO Refere etilismo? 1. ( ) Sim 2. ( ) Não 8. ( ) Ex-etilista 9. ( ) Sem informação Refere tabagismo? 1. ( ) Sim 2. ( ) Não 8. ( ) Ex-fumante 9. ( ) Sem informação HISTÓRICO CLÍNICO E PERFORMANCE STATUS Peso: Altura: IMC: Comorbidades registradas no prontuário? 1. ( ) Sim 2. ( ) Não 9. ( ) Sem informação Se sim, qual? Histórico familiar de câncer? 1. ( ) Sim 2. ( ) Não 9. ( ) Sem informação Nível de CEA pré-tratamaneto: Performance Status de Zubrog: DADOS DO TUMOR Data da revisão de lâmina / laudo histopatológico: Graduação histopatológica do tumor primário: 1. ( ) Grau não pode ser avaliado 2. ( ) Grau I 3. ( ) Grau II 4. ( ) Grau III 5. ( ) Grau IV 9. ( ) Sem informação Estadiamento clínico pré-tratamento: T N M 9. ( ) Sem informação Estadiamento patológico: pt pn pm 9. ( ) Sem informação

151 149 DADOS DO TRATAMENTO Primeiro tratamento para o tumor recebido no INCA: (conclusão) 1. ( ) Nenhum 2. ( ) Cirurgia Data da cirurgia: 3. ( ) Radioterapia neoadjuvante Data início: Data fim: 4. ( ) Quimioterapia neoadjuvante Data início: Data fim: 5. ( ) Radioterapia adjuvante Data início: Data fim: 6. ( ) Quimioterapia adjuvante Data início: Data fim: 7. ( ) Radioterapia paliativa Data início: Data fim: 8. ( ) Quimioterapia paliativa Data início: Data fim: 9. ( ) Sem informação SEGUIMENTO Recidiva da doença? 1. ( ) Sim 2. ( ) Não 9. ( ) Sem informação Tipo de recidiva: 1. ( ) Local 2. ( ) À distância 9. ( ) Sem informação Data da confirmação da recidiva: Tratamentos subsequentes recebidos no INCA para recidiva: 1. ( ) Nenhum 2. ( ) Cirurgia 3. ( ) Radioterapia 4. ( ) Quimioterapia 8. ( ) Outros 9. ( ) Sem informação Data do início do tratamento subsequente: Data do último contato registrado em prontuário: Estado vital no último contato: 1. ( ) Vivo, sem câncer 2. ( ) Vivo, com câncer 3. ( ) Vivo, não especificado 4. ( ) Óbito, sem câncer 4. ( ) Óbito, com câncer 6. ( ) Óbito, não especificado 9. ( ) Sem informação Data do óbito: Causa básica do óbito: Óbito pelo câncer? 1. ( ) Sim 2. ( ) Não 9. ( ) Sem informação Data de preenchimento da ficha complementar: CPF do responsável pelo preenchimento:

152 150 APÊNDICE B ANÁLISE DOS RESÍDUOS DEVIANCE DO MODELO DE SOBREVIVÊNCIA DE CÂNCER DE CÓLON

153 151 APÊNDICE C ANÁLISE DOS RESÍDUOS ESCORE DO MODELO DE SOBREVIVÊNCIA DE CÂNCER DE CÓLON

154 152 APÊNDICE D ANÁLISE DOS RESÍDUOS DE SCHOENFELD DO MODELO DE SOBREVIVÊNCIA DE CÂNCER DE CÓLON

155 153 APÊNDICE E ANÁLISE DOS RESÍDUOS DEVIANCE DO MODELO DE SOBREVIVÊNCIA DE CÂNCER DE RETO DO TIPO RISCO ESPECÍFICO POR CAUSA

156 154 APÊNDICE F ANÁLISE DOS RESÍDUOS DEVIANCE DO MODELO DE SOBREVIVÊNCIA DE CÂNCER DE RETO DO TIPO SUB-DISTRIBUIÇÃO DE RISCOS

157 155 APÊNDICE G ANÁLISE DOS RESÍDUOS ESCORE DO MODELO DE SOBREVIVÊNCIA DE CÂNCER DE RETO DO TIPO RISCO ESPECÍFICO POR CAUSA

158 156 APÊNDICE H ANÁLISE DOS RESÍDUOS ESCORE DO MODELO DE SOBREVIVÊNCIA DE CÂNCER DE RETO DO TIPO SUB-DISTRIBUIÇÃO DE RISCOS

159 157 APÊNDICE I ANÁLISE DOS RESÍDUOS DE SCHOENFELD DO MODELO DE SOBREVIVÊNCIA DE CÂNCER DE RETO DO TIPO RISCO ESPECÍFICO POR CAUSA

160 158 APÊNDICE J ANÁLISE DOS RESÍDUOS DE SCHOENFELD DO MODELO DE SOBREVIVÊNCIA DE CÂNCER DE RETO DO TIPO SUB-DISTRIBUIÇÃO DE RISCOS

161 ANEXO A FICHA DE COLETA DO REGISTRO HOSPITALAR DE CÂNCER 159

162 160

163 ANEXO B FICHA DE COLETA DE SEGUIMENTO DO REGISTRO HOSPITALAR DE CÂNCER 161